La résistance antimicrobienne est devenue un problème majeur de santé publique. L’usage parfois abusif d’antibiotiques conduit à la sélection et à la propagation mondiale de mécanismes de résistance. Grâce à leur efficacité clinique et faible toxicité, les β-lactamines sont les antibiotiques les plus prescrits actuellement, et le mécanisme de résistance le plus répandu est l’expression de β-lactamases. Dans ces conditions, le développement de nouveaux traitements antimicrobiens, pour des cibles connues ou nouvelles, est essentiel. Plus particulièrement, le développement de nouveaux inhibiteurs des β-lactamases est très prometteur, permettant de continuer l’utilisation des antibiotiques existants. Les études biochimiques et structurales des nouvelles β-lactamases et leurs mutants synthétiques, par cristallographie aux rayons X ou par différentes techniques de modélisation moléculaire (modélisation par homologie, « docking », dynamique moléculaire, analyse du réseau des molécules d’eau) permettent une meilleure compréhension de ces enzymes. Dans ce contexte, nous avons caractérisé plusieurs β-lactamases du point de vue phénotypique, biochimique et structural.La β-lactamase CMY-136 contient une mutation inhabituelle, Y221H, par rapport à CMY-2, dans une position qui est très conservée parmi les enzymes de classe C. Les études cristallographiques et de modélisation moléculaire ont révélé des interactions stériques défavorables autour de la position mutée 221 qui peuvent affecter la conformation et la dynamique de la boucle Ω, et qui pourraient expliquer l’hydrolyse plus efficace des substrats volumineux et l’affinité plus faible de la plupart des substrats par rapport à la CMY-2.La structure cristallographique de la β-lactamase OXA-427, une nouvelle carbapénèmase de classe D, montre une Lys73 très peu carbamoylée, ce qui est très inhabituel pour cette classe d’enzyme, ainsi qu’un pont hydrophobe à proximité du site actif. Les simulations de dynamique moléculaire ont montré que la boucle β5-β6 est plus flexible et dans une conformation étendue. Ces résultats peuvent expliquer le profil d’hydrolyse unique observé expérimentalement pour cette enzyme.Les modifications dans la boucle β5-β6 de la β-lactamase OXA-48 (mutations d’alanines, délétions systematiques, remplacement par la boucle β5-β6 de la β-lactamase OXA-18) provoquent des modifications importantes dans le profil d’hydrolyse, avec une acquisition graduelle d’une activité cephalosporinase et une diminution de l’activité carbapénémase dans certains cas. Des études de cristallographie aux rayons X et modélisation moléculaire suggèrent que les différences de conformation et de flexibilité dans cette boucle et les régions adjacentes permettent une meilleure fixation des céphalosporines plus volumineuses, par rapport à l’OXA-48. L’analyse de la dynamique des molécules d’eau dans le site actif montre des changements qui sont potentiellement responsables de la diminution de l’activité par rapport aux carbapénèmes. En complément des études sur les mutants naturels, ces résultats confirment l’importance de la boucle β5-β6 pour la spécificité de substrat des enzymes de type OXA-48. La structure cristallographique du mutant 217ΔP de l’OXA-48 présente une conformation auto-inhibée inattendue, induite par la présence d’un ion nitrate, un inhibiteur auparavant inconnu des β-lactamases de classe D.La Beta-Lactamase DataBase(BLDB, http://bldb.eu) développée dans notre équipe est une ressource publique exhaustive contenant des données relatives aux β-lactamases, vérifiées et mises à jour régulièrement. Cette base de données contient tous les mutants naturels et synthétiques de β-lactamases, ainsi que toutes les structures 3D disponibles dans la PDB et la caractérisation phénotypique.Globalement, ces résultats représentent le prérequis pour une meilleure compréhension des relations structure-fonction des β-lactamases et pour le futur développement rationnel d’inhibiteurs pour ces enzymes. / Antimicrobial resistance (AMR) has become a major threat to public health nowadays. The use and abuse of antibiotics is increasingly leading to selection and spread of resistance mechanisms worldwide, greatly compromising our capacity to treat infectious diseases. AMR might ultimately result in a future without effective antimicrobial therapy. Due to their safety and clinical efficacy, β-lactams are the most utilized antimicrobial therapy, and the most common resistance mechanism is the expression of β-lactamases. Therefore, the development of new antimicrobial drugs, for novel or already known targets, is of utmost importance. In particular, the development of novel inhibitors towards β-lactamases is also quite promising, as it would allow us to continue using the effective and safe antimicrobial drugs already available today. The biochemical and structural study of novel β-lactamases or synthetic mutants, through X-ray crystallography and various molecular modelling techniques (homology modelling, docking, molecular dynamics, water network analysis), can provide valuable information. In this context, we have characterized phenotypically, biochemically and structurally several β-lactamases.The CMY-136 β-lactamase possesses an unusual mutation, Y221H, as compared to CMY-2, in a position highly conserved among class C ß-lactamases. Crystallographic and molecular modelling experiments reveal a steric impediment around the mutated position 221 that may affect the conformation and dynamics of the Ω-loop, and therefore account for an increased turnover rate for bulky substrates and a decreased affinity for most substrates as compared to CMY-2.The crystal structure of the OXA-427, a novel class D carbapenemase, shows the Lys73 only partially carbamoylated, a very unusual characteristic for this class of β-lactamases, and an unexpected hydrophobic bridge in the vicinity of the active site. Moreover, molecular dynamics simulations revealed an extended and highly flexible β5-β6 loop. Altogether, these features may explain the unique hydrolytic profile determined experimentally for this enzyme.Modifications in the β5-β6 loop of the OXA-48 β-lactamase (alanine scanning, systematic deletions, replacement with the β5-β6 loop from OXA-18) result in profound changes in the hydrolytic profile, with gradual acquisition of cephalosporinase activity and decrease of carbapenemase activity in some cases. X-ray crystallography and molecular modelling studies suggest that the altered conformation and flexibility of this loop and of adjacent regions in these mutants may allow for the better accommodation of the bulkier cephalosporins, compared to OXA-48. Additionally, water dynamics analysis highlighted changes in the water network around and inside the active site cavity that may be responsible for the lower activity towards carbapenems. Together with studies on other naturally occurring mutants, results corroborate the relevance of the β5-β6 loop on the substrate profile of OXA-type enzymes. Crystal structure of the OXA-48 217ΔP mutant reveals an unexpected self-inhibited conformation induced by the presence of a nitrate ion, a previously unknown inhibitor of class D β-lactamases.Finally, the Beta-Lactamase DataBase (BLDB, http://bldb.eu) developed in our laboratory is a comprehensive, manually curated public resource providing up-to-date structural and functional information on β-lactamases. It contains all reported naturally-occurring β-lactamases and synthetic mutants, together with all available 3D structures from the PDB and the phenotypical characterization.Overall, these results constitute an essential foundation for a better understanding of the structure-function relationship of β-lactamases, which may prove crucial for the future rational development of β-lactamase inhibitors.

La Sarcolipine (SLN) est un hélice transmembranaire de 31 résidus dont la function est de reguler l’ATPase-Ca2+ SERCA1a. Ce régulateur peut subir une modification post-traductionnelle chez certaines espèces. Par exemple, chez le lapin, il est palmitoyle ou oleoylé sur le résidu Cys9. Pour comprendre au niveau moléculaire l’effet de cette modification post-traductionnelle sur la SLN, nous avons réalisé des simulations de dynamique moléculaire de la SLN de lapin insérée dans une bicouche de 1-palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (POPC), non acylée et palmitoylée. L’analyse de ces simulations démontre que la palmitoylation n’affecte pas la structure secondaire, l’orientation (tilt et azimut), ainsi que l’enfouissemnt de la SLN dans la membrane. De plus, l’analyse de simulations tout atome de la SLN humaine insérée dans une bicouche de POPC montre que la SLN humaine a la même structure secondaire et orientation que la SLN de lapin mais est plus enfouie dans la membraneque celle de lapin, du fait de sa sequence en acides amines N-terminale plus hydrophobe.L’ATPase-Ca2+ SERCA1a, une ATPase de type P, est localisée dans la membrane du reticulum sarcoplasmique des cellules du muscle squelettique. Elle est impliquée dans les processus de contraction/relaxation musculaire en transportant rapidement le Ca2+ cytosolique dans le lumen du reticulum sarcoplasmique grâce à l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP. D’importants changements conformationnels de SERCA1a ont lieu durant son cycle catalytique comme le montrent les nombreuses structures cristallines de SERCA1a. En particulier, à l’état E1, la cavité contenant les sites de fixation du Ca2+ est ouverte vers le cytoplasme, tandis qu’à l’état E2, cette cavité est ouverte vers le lumen. La transition de l’état E1 à E2 nécessite la phosphorylation du résidu Asp351. Des structures 3D du complexe SERCA1a-SLN ont été déterminées par diffraction aux rayons X avec SERCA1a dans un état E1-Mg2+. Pour comprendre le mécanisme détaillé de la regulation de SERCA1a par la SLN, des simulations de dynamique moléculaire et des analyses des modes normaux (NMA) ont été réalisées en utilisant la structure 3D du complexe SERCA1a-SLN inséré dans une bicouche de POPC. Les résultats principaux de ces analyses sont les suivants : 1) la SLN régule les transitions E1.Mg2+ → E1.2Ca2+ et E1.Mg2+ → E2 ; 2) l’interaction de la SLN influe sur la structure et la dynamique de SERCA1a et modifie la position de l’hélice transmembranaire TM1 de sorte à ce que la cavité contenant les sites de fixation du Ca2+soit plus ouverte et que les sites soient plus accessibles ; 3) l’interaction de la SLN avec TM6 affecte deux regions de SERCA1a indispensables à sa fonction : en modifiant la structure et la dynamique de TM6, la SLN perturbe la position et la fluctuation des résidus des sites de fixation du Ca2+, leur conférant une conformation inapte à fixer le Ca2+. De même, l’interaction avec TM6 induit la courbure de TM5, ce qui affecte de façon indirecte le site de phosphorylation (éloigné de plus de 35 Å de la SLN) et conduit à l’inhibition de la phosphorylation du résidu Asp351.Nos résultats de cette étude in silico fournissent de nouveaux éléments concernant le mécanisme par lequel la SLN régule SERCA1a et qui pourrait être complétés par des travaux expérimentaux. / Sarcolipin (SLN), a transmembrane helix of 31 residues, binds to and regulates the Ca2+-ATPase SERCA1a. This regulator is post-translationnally modified in some species. For example, in rabbit, it is palmitoylated or oleoylated on its Cys9 residue. To understand at a molecular level, the effect of this post-translationnal modification on SLN, all-atom molecular dynamics simulations of unacylated and palmitoylated rabbit SLN embedded in a POPC bilayer were performed. Analysis of the simulations demonstrates that palmitoylation does not affect the secondary structure, the orientation (tilt and azimuth) as well as the burying of SLN within the membrane. In addition, the analyses of all-atom simulations of human SLN embedded in a POPC bilayer show that human SLN has the same secondary structure and orientation as rabbit SLN but is more buried within the membrane than rabbit SLN as a result of its more hydrophobic N-terminal amino acids sequence.The Ca2+ pump SERCA1a, a P-type ATPase, is localized in the sarcoplasmic reticulum membrane of striated muscle cells. It is involved in the contraction/relaxation process by fast pumping the cytoplasmic Ca2+ from the cytosol to the lumen of the sarcoplasmic reticulum using the energy of ATP hydrolysis. Large conformational changes of SERCA1a occur during its catalytic cycle as evidenced by the various crystal structures of SERCA1a. In particular, in the E1 state, the cavity that contains the Ca2+ binding sites is open toward the cytoplasm while in the E2 state, this cavity is open toward the lumen. The transition from the E1 to the E2 state involves the phosphorylation of Asp351 residue. 3D structures of SERCA1a-SLN complex have been determined by X-Ray diffraction, with SERCA1a in a E1-Mg2+ state. To understand the detailed mechanisms of SERCA1a regulation by SLN, molecular dynamics (MD) simulations and normal mode analysis (NMA) were performed using the 3D structures of SERCA1a-SLN complex embedded in a POPC bilayer. Main results from these analyses are the followings: 1) SLN regulates the E1-Mg2+ → E1-2Ca2+ and E1-Mg2+ → E2 state transitions; 2) interaction of SLN with SERCA1a impact the structure and dynamic of SERCA1a and modifies the position of the transmembrane helix TM1 such that the cavity that contains the Ca2+ binding sites is more widely opened and the Ca2+ binding sites more accessible; 3) SLN interaction with affects two regions essential to its function. By changing the structure and dynamic of TM6, SLN alters the position and fluctuations of residues involved in the Ca2+ binding sites, such that those sites are unable to bind Ca2+. This interaction with TM6 also induces TM5 bending and thus, indirectly modifies the phosphorylation site conformation, leading to the inhibition of Asp351 phosphorylation.Our results from these in silico studies provide new insights into the mechanism by which SLN regulates SERCA1a activity and could be completed by experimental work.

Le but de cette thèse est d'étudier des moodèles simples d'agents "auto-propulsés": capables de générer du mouvement en consommant de l'énergie provenant de leur environnement, sans forçage externe. Deux modèles de ce type ont été étudiés lors de cette thèse:-Dans un premier temps un modèle de type "Vicsek" a été étudié, c'est à dire que les particules représentées par un couple (position,vitesse) ont une évolution régie par des règles simples d'alignement et d'auto-propulsion à vitesse constante. Ici, l'alignement est nématique: les particlules s'alignent selon leur grand axe, au contraire d'un alignement polaire il se fait indiféremment tête à queue ou tête à tête. Par rapport aux précédents modèles de ce type la première nouveauté est l'introduction d'une pseudo répulsion (dans l'esprit Vicsek, modélisée par un terme de type couple) donnant une extension spatiale à ces particules. La seconde nouveauté est la présence d'un "taux de retournement" qui rend compte du temps de persistence de la direction de l'auto-propulsion. Dans cette partie nous décrivons divers diagrammes de phases de ce nouveau modèle qui montrent de nouvelles phases non répertoriées précédemment: les arches mais aussi des bandes "smectiques", quelques propriétés de ces structures ont été mesurées. Des équations hydrodynamiques obtenues via la méthode "Boltzmann-Ginzburg-Landau" ayant par ailleurs été dérivées nous effectuons une comparaison: la plupart des phases ainsi que certaines de leurs propriétés sont retrouvés dans le modèle hydrodynamique.-Dans un second temps, nous étudions la bactérie Neisseria Meningitidis qui présente la particularité de générer des "pili", filaments de plusieurs micromètres de long. En dépolymérisant ces structures, à vitesse constantes (~1 µm/s), elle est capable de en générer des forces gigantesques pour le vivant (~100 pN). Cette bactérie a tendance à former des aggrégats sphériques, présentant toutes les propriétés d'un liquide, pour coloniser l'organisme de l'hôte.Des mesures de viscosité et de tension de surface de ces aggrégats ont montré le rôle crucial du nombre de pili. Fort de ces constats nous avons bati un modèle microscopique dont la particularité est l'introduction de potentiels stochastiquement attractifs, c'est à dire que les particles transitent entre un état attractif et un état diffusif. Cette partie retranscrit l'évolution du modèle au cours du temps. Nous avons pu reproduire certaines propriétés des aggrégats, nous avons notamment mis en évidence une variation de la diffusion entre le centre et le bord des aggrégats qui recoupe les données expérimentales. / This thesis purpose is to study simple "self-propelled" agents models: they are able to generate motion by consumming energy comming from their environment, without external forcing. Two models of that kind have been studied:-In the first part a Vicsek-style model has been studied, that is we particles are modeled by a couple (position,velocity) which evolution is dictated by simple rules of alignment and self-propulsion at constant speed. Here the alignment is nematic particles align along their long axis and alignment is not polar, contrarily to a polar alignment particles don't discriminate between head and tail . Compared to previous models of this type, the first novelty is the introduction of a pseudo-repulsion (in the Vicsek-spirit, modelized by a torque-like term) providing spatial extension to these particles. The second addition is a flipping rate which renders the persistence time of the direction of self-propulsion. In this part we describe several phase diagrams of this new model which show new phases not previously classified: arches but also "smectic" bands, some propreties of these structures have been measured. Hydrodynamic equations from the "Boltzmann-Ginzburg-Landau" method have been also developped, comparisons are performed: the hydrodynamic model recovers most phases and some of their propreties.-In the second part we study Neisseria Meningitidis, a bacteria which particularity is to generate pili: filamentous structures several micrometers long. By depolymerizing these structures at constant speed (~1µm/s), it is able to generate gigantic forces for the living word (~ 100pN). This bacteria has a tendancy to form spherical aggregates, showing all propreties of a liquid, in order to colonize the host organism. Viscosity and surface tension measure of these aggregates have shown the crucial role of the pili number. Using these data we've built a microscopic model which particularity is the presence of a stochastically attractive potential, that is to say that particles are transiting between an attractive state and a diffusive one. This part relates the model evolution in time. We've ben able to reproduce some aggregate propreties, in particular we've highlighted a variation of the diffusion between aggregate center and edges which fits experimental data.

L’appréhension des mécanismes d’action biologiques des protéines membranaires nécessite de comprendre les interactions des xénobiotiques avec ces protéines et avec les membranes lipidiques. Les méthodes expérimentales sont parfois coûteuses et ne permettent d’obtenir que des informations partielles sur les interactions xénobiotiques-membrane-protéine. La modélisation moléculaire est une sérieuse alternative. Les simulations de dynamique moléculaire et de dynamique biaisées ont ouvert de nombreuses perspectives en permettant de décrire ces interactions moléculaires à l’échelle atomique. Grâce à des simulations de dynamique moléculaire, nous avons été capables de construire un modèle de transporteur humain ABC : ABCC4/MRP4. Cette protéine a été choisie pour sa présence dans le rein, notamment, et son importance clinique. Nous avons évalué l’influence du cholestérol sur cette protéine. L’étude de domaines spécifiques et l’impact d’un polymorphisme a été reliée à l’activité de transport de cette protéine. Nous avons également étudié l’interaction de xénobiotiques avec ce transporteur humain. Le cycle de transport des transporteurs ABC a été examiné afin de comprendre leur fonctionnement. L’incorporation de cholestérol a montré un impact significatif sur la protéine humaine ABCC4/MRP4 et sur les xénobiotiques étudiés. L’importance de domaines constituant la protéine ABCC4/MRP4 ainsi que l’importance de résidus individuels a clairement été prouvée. Nous avons également pu observer des intermédiaires du cycle de transport d’un transporteur ABC conjointement avec des changements structuraux. / Understanding the biological mechanisms of action of membrane proteins requires the comprehension of the interactions of xenobiotics with these proteins and with lipid membranes. Experimental methods are often demanding and only partially respond to xenobiotic-membrane-protein interactions. In silico molecular modeling is a serious alternative to tackle these issues. Molecular dynamics (MD) and biased dynamics simulations have opened many perspectives by providing an atomistic description of these intermolecular interactions. Using MD simulations, we built a model of the human ABC ABCC4/MRP4 transporter. We explored the influence of cholesterol on this protein as well as the impact of a polymorphism known to shut down the transport activity of this protein. We also studied the interaction of xenobiotics with this human transporter. The transport cycle of the ABC transporters was investigated in an attempt to better understand how it works.Interactions between lipid membranes and xenobiotics were explored by examining their ability to incorporate lipid membranes. Lipid mixtures with cholesterol showed a significant impact on the human protein ABCC4/MRP4 and on the xenobiotics studied. The importance of regions, domains constituting the ABCC4/MRP4 protein as well as the importance of specific residues has been clearly demonstrated. We also observed intermediates in the transport cycle of an ABC transporter in conjunction with structural changes occurring during this cycle.

La Structuration des molécules d’eau à l’interface eau/vapeur d’eau fait l’objet de l’intérêt scientifique depuis des années. La plupart des études sont focalisées sur le bulk d’eau mais des études plus détaillées sur l’eau de surface sont nécessaires. De plus, les interfaces avec les alcanes sont intéressantes d’un point de vue biologique et industriel. Puisque pour des applications biologiques et industrielles les interfaces eau/air et eau/huile possèdent des médiateurs amphiphiles, l’influence d’une monocouche de tensioactif sur la structuration de la surface de l’eau mérite aussi une attention particulière.Dans cette thèse, plusieurs modèles atomistiques d’eau ont été sélectionnés. Des simulations de dynamique moléculaire classique ont été réalisées à 298K pour le bulk d’eau, des systèmes eau/vapeur d’eau et eau/alcane (C5-C9), ainsi que des systèmes eau/DLPC/vapeur d’eau et eau/DLPC/octane (DLPC : dilauroyl phosphatidylcholine). Plusieurs propriétés structurelles, ainsi que les moments dipolaires, la tension de surface et les liaisons hydrogène, du bulk d’eau et des couches de surface d’eau ont été examinées grâce à la fonction de distribution radiale et les diagrammes de Voronoi. L’objectif a été d’estimer l’impact de l’incorporation de la polarisabilité sur les propriétés de l’eau et de sélectionner un modèle optimal (qualité/temps de calcul) pour leur description, ainsi que d’enrichir les données existantes sur la structuration de l’eau à l’interface.Cette étude aborde la structuration de l’eau du bulk et de la surface à l’interface avec la vapeur d’eau ou des alcanes. Un des objectifs de ce travail a été d’évaluer la reproductibilité des données expérimentales en utilisant différents modèles et de s’assurer pour quelles propriétés l’utilisation d’un modèle polarisable est critique. De simples modèles polarisables basés sur les oscillateurs de Drude ont été testés afin de limiter le temps de calcul. Pour le bulk d’eau et les systèmes eau/vapeur d’eau, les modèles TIP4P, SWM4-NDP et COS/G2 ont été les plus performants. Dans la mesure où le modèle TIP4P produit des résultats commensurables avec les modèles polarisables, il a été utilisé pour la simulation des interfaces eau/alcanes (C5-C9). Les molécules à la surface sont organisées de manière plus compacte et moins ordonnée. Cette diminution de l’ordre est principalement due aux liaisons hydrogène qui sont deux fois plus nombreuses dans le bulk qu’en surface. Les analyses de Voronoi ont montré que la coordination tétraédrique n’est pas si claire et que des polyèdres plus complexes sont formés. Les couches de surfaces trouvées s’avèrent être formées de 2 sous-couches, interne et externe, avec des polarités inégales orientées de manières opposées, définissant des zones de charges résiduelles à l’interface.En plus des systèmes avec un contact direct entre l’eau et le fluide apolaire, des interfaces comportant des monocouches de lipides ont été modélisées. La compacité de l’eau de surface, déjà renforcée par la présence d’alcanes, a été augmentée davantage par l’introduction de lipide. Néanmoins, l’orientation de l’eau a été changée et la polarité de la surface inversée, équilibrée par les têtes lipidiques au lieu des sous-couches externes diffuses.Les résultats principaux de cette thèse de doctorat sont les suivants:1. Il a été montré que l’utilisation de modèles d’eau polarisable n’est pas nécessaire pour une évaluation correcte d’un certain nombre de propriétés, mais elle est critique pour les moments dipolaires et la tension de surface.2. Pour la première fois une analyse structurelle a été réalisée en utilisant les diagrammes de Voronoi et un ensemble de modèles d’eau démontrant la différence entre propriétés de l’eau liquide en bulk et en surface.3. Considérant le nombre limité de données existantes, l’étude d’une monocouche de DLPC solide condensée à l’interface eau/vapeur et eau/octane en utilisant différents modèles d’eau a été une contribution originale. / The structuring of water molecules at the water/vapour interface is an object of scientific interest for decades. Most of the existing theoretical studies are focused on bulk water but there is still need of a more detailed research on surface water. In addition, interfaces with alkanes are interesting as being instructive from both biological and industrial perspectives. Since in both bio- and industrial applications water/air and water/oil interfaces are mediated by amphiphiles, the role of a surfactant monolayer on surface water structuring deserves more attention as well.In the present Ph. D. thesis several atomistic water models were chosen and classical molecular dynamics simulations were carried out on bulk water, water/vapour and water/alkane (from pentane to nonane) systems, as well as on water/DLPC/vapour and water/DLPC/octane models, DLPC being dilauroyl phosphatidylcholine. In all cases the temperature was kept at 298 K. Several structural properties of bulk and surface water layers were examined by means of radial distribution functions and Voronoi diagrams. Dipole moments, surface tension and hydrogen bonding were tackled too. The objective was to estimate the impact of accounting for polarisability on the water properties of interest and to select a cost-efficient water model for describing them, as well as to add new data to the existing knowledge about interfacial water structuring.The study addresses the water structuring in bulk and surfacial water at the interface with vapour or alkanes of different chain length. One of the aims of the work was to assess the reproducibility of experimental data using an assortment of polarisable and non-polarisable water models and to check for which properties the utilisation of polarisable models is critical. Simple polarisable models based on Drude oscillators were tested in order to keep the computational costs low. For bulk water and water/vapour systems the models TIP4P, SWM4-NDP and COS/G2 performed the best. Since the TIP4P model produced results commeasurable with the polarisable ones, it was used predominantly further on to simulate water/alkane (C5-C9) interface and to quantify the structural parameters of water obtained from RDFs and Voronoi analyses. The molecules in this layer are organised in a more compact and less ordered manner. The ordering is owed mainly to hydrogen bonds which are twice as many in the bulk compared to the surface. The analysis of the Voronoi diagrams showed that the tetrahedral coordination was blurred and more complex polyhedra were formed. The surface layer was found to consist of two sublayers, inner and outer, with oppositely oriented unequal polarity, defining areas of residual charges at the interface.In addition to the systems with direct contact between water and non-polar fluids, interfaces mediated by lipid monolayers were modelled. The monolayer was meant to seam together the two phases. The compactness of the surfacial water, which was enhanced by the presence of alkanes, was tightened further by the lipid introduction. However, the water orientation was changed and the surfacial polarity was inverted, balanced by the lipid heads instead of the diffuse outer sublayer.The main contributions of the Ph.D. thesis are as follows:1. It is shown that the usage of a polarisable water model is not necessary for correct evaluation of a number of properties, but is critical for characteristics such as dipole moments and surface tension.2. For the first time a structural analysis has been made using Voronoi diagrams and an assortment of water models which demonstrates the difference between bulk and surfacial characteristics of liquid water.3. An original contribution is the study of a solid-condensed DLPC monolayer at the water/vapour interface utilising different water models and at the interface of water/octane, considering the limited experimental data available.

Nous avons présenté COMMA, une méthode pour décrire et comparer les architectures dynamiques de différentes protéines. Il extrait propriétés dynamiques de ensembles conformationnels pour identifier les voies de communication, des chaînes de résidus liés par des interactions stables qui se déplacent ensemble, et cliques indépendants, des groupes de résidus qui fluctuent de manière concertée. Il fournit une description de l'infostery d'un complexe de protéines qui va au-delà des mesures au-delà de classiques de la façon dont une protéine se déplace ou change de forme. Nous avons montré l'efficacité de notre approche pour fournir des idées mécanistiques sur les effets des mutations délétères en identifiant les résidus qui jouent un rôle clé dans la propagation de ces effets. En outre COMMA révèle un lien entre les clusters de coévoluant résidus et les réseaux de corrélations dynamiques. Il permet de comparer les différents types de communication se produisant entre les résidus et de hiérarchiser les différentes régions d'une protéine en fonction de l'efficacité de leur communication. En outre, nous avons présenté une approche pour exploiter les séquences et les dynamiques structurelles pour prédire un paysage mutationnel. La discussion des exemples, a révélé l'interprétation physique sur la façon dont l'étude de la conservation apporte des idées importantes sur la sensibilité des positions conservées à des mutations. Notre méthode proposée, peut détecter des régions de protéines qui sont sujettes à des troubles ou des réarrangements conformationnels substantiels. De plus, il nous a permis de proposer des mutations qui régulent la stabilité des bobines enroulées désordonnées. / We presented COMMA, a method to describe and compare the dynamical architectures of different proteins or different variants of the same protein. COMMA extracts dynamical properties from conformational ensembles to identify communication pathways, chains of residues linked by stable interactions that move together, and independent cliques, clusters of residues that fluctuate in a concerted way. It provides a description of the infostery of a protein or protein complex that goes beyond the notions of chain, domain and secondary structure element/motif, and beyond classical measures of how a protein moves and/or changes its shape. We showed the efficiency of our approach in providing mechanistic insights on the effects of deleterious mutations by pinpointing residues playing key roles in the propagation of these effects. In addition COMMA reveals a link between clusters of coevolving residues and networks of dynamical correlations. It enables to contrast the different types of communication occurring between residues and to hierarchise the different regions of a protein depending on their communication efficiency. Furthermore, we presented an approach to exploit both the sequences and structural dynamics to predict a mutational landscape. The discussion of examples, revealed physical interpretation on how the study of conservation brings significant insights on the sensitivity of conserved positions to mutations. Our proposed method, can detect protein regions that are prone to disorder or substantial conformational rearrangements. Moreover, it enabled us to suggest mutations that regulate the stability of the disordered coiled-coils.

Les générateurs thermoélectriques convertissent directement l'énergie thermique en énergie électrique. Ils pourraient devenir de plus en plus utiles à des fins de récupération d'énergie et font l'objet de recherches actives. Cependant, les meilleurs matériaux thermoélectriques sont rares et polluants.Le Silicium et le Germanium seraient des matériaux intéressants si leur efficacité thermoélectrique était améliorée. Pour ce faire, la nanostructuration est une voie possible, par exemple en introduisant des faces rugueuses ou de nouvelles interfaces semi-transparentes.Récemment, des nanofils polyphasés (composés d'une alternance de phases cubiques et hexagonales de Si et Ge) ont été fabriqués, mais la caractérisation expérimentale de nanostructures aussi complexes comprenant des matériaux exotiques peut être difficile. Dans cette thèse, nous étudions en détail le transport thermique dans des nanostructures avec des simulations numériques. Une méthode Monte Carlo originale a été développée, avec une description "full band" des matériaux. Elle inclut des modèles pour les faces rugueuses et les interfaces entre matériaux. Des simulations de Dynamique Moléculaire sont également effectuées pour caractériser les propriétés des interfaces.Nous confirmons que les phases hexagonales de Si et Ge ont une conductivité thermique inférieure à celle des phases cubiques correspondantes. Le modèle "full band" montre que le flux thermique est fortement anisotrope. Des modèles semi-analytiques habituels n'ont pas pu reproduire la conductivité thermique des nanostructures simulées avec des faces rugueuses.De plus, ces faces ont tendance à concentrer le flux de chaleur dans la direction principale de la nanostructure. Enfin, certaines interfaces polyphasées peuvent avoir une conductance thermique presque aussi faible que les interfaces Si/Ge, et pourrait ainsi améliorer significativement l'efficacité thermoélectrique des nanofils polyphasés. La méthode Monte Carlo présentée peut facilement être utilisée pour étudier une large gamme de matériaux, et elle est capable de modéliser des nanostructures arbitrairement complexes. A l'avenir, les simulations en Dynamique Moléculaire seront utilisées pour paramétrer un modèle plus réaliste d'interfaces. / Thermoelectric generators are able to directly convert heat into electrical energy. They could have a great potential in terms of energy harvesting, but unfortunately, the best thermoelectric materials are rare and pollutant.Silicon and Germanium would be attractive materials if their thermoelectric efficiency were improved. For this purpose, nanostructuring is a possible route, for instance via the introduction of rough boundaries or interfaces between materials.Recently, polytype nanowires (composed of a sequence of cubic and hexagonal phases of Si and Ge) have been fabricated, but the experimental characterization of such complex nanostructures with exotic materials is challenging.In this thesis, we study the details of thermal transport in nanostructures with numerical simulations. An original Monte Carlo method is developed, with a full band emph{ab initio} description of materials. It includes models for the rough boundaries and the solid-solid interfaces. Molecular Dynamics simulations are also performed to characterize the properties of interfaces.We confirm that the hexagonal phases of Si and Ge have lower thermal conductivity than their cubic counterparts. The full band model shows a strong anisotropy in the heat flux.Usual semi-analytical models failed to reproduce the thermal conductivity of simulated nanostructures with rough boundaries. Besides, those boundaries tend to focus the heat flux in the main direction of the nanostructure. Finally, some polytype interfaces can have an interfacial conductance almost as low as Si/Ge interfaces, and thus could improve significantly the thermoelectric efficiency of polytype nanowires. The presented Monte Carlo method could easily be used with a wide range of materials,and it can model arbitrarily complex nanostructures. In the future, the results from Molecular Dynamics simulation will be used to parametrize a more realistic model of solid-solid interfaces.

Cette thèse porte sur l'étude des effets quantiques en dynamique moléculaire (DM). La DM est une méthode numérique qui permet l'étude des propriétés de la matière condensée. Cependant, la méthode étant basée sur la mécanique classique, les effets quantiques associés à la dynamique des noyaux, tels que l'énergie de point zéro ou l'effet tunnel, ne sont pas pris en compte. Ces effets quantiques nucléaires peuvent cependant jouer un rôle majeur, en particulier aux basses températures et/ou dans les systèmes contenant des atomes légers comme l'hydrogène. La dynamique moléculaire par intégrales de chemins (PIMD) est souvent utilisée, dans ce cas, pour tenir compte de la nature quantique des noyaux. Cette approche fournit des résultats quantiques exacts, mais son coût en temps de calcul élevé limite son domaine d'application. La méthode du bain thermique quantique (QTB) a été proposée comme une alternative à la PIMD. L'approche QTB est particulièrement intéressante car son coût en temps de calcul est équivalent à celui de la DM standard permettant ainsi l'étude de systèmes complexes et de plus grande taille.La première partie de cette thèse est consacrée à l'étude de la méthode QTB. Nous avons étudié le comportement de la méthode sur différents systèmes modèles afin d'étudier ses limites. En particulier, le problème du "zero point energy leakage" est étudié en détail et nous montrons que l'augmentation du coefficient de friction du QTB permet de limiter ce problème. Nous avons également développé une combinaison de la méthode QTB avec la méthode PIMD. Cette méthode combinée QTB-PIMD permet de réduire le coût en temps de calcul des simulations PIMD standards.Dans une deuxième partie, nous avons utilisé ces méthodes pour étudier la conduction de l'hydrogène dans des matériaux pérovskites. Nous nous intéressons d'abord à l'impact des effets quantiques sur la diffusion de l'hydrogène dans BaZrO3, un matériau d'électrolyte potentiel pour piles à hydrogène. L'hydrogène étant l'élément le plus léger, un impact important des effets quantiques est attendu. Nous trouvons que les effets quantiques sont effectivement importants à basse température, mais leur impact sur la diffusion reste faible aux températures de fonctionnement typiques des piles à hydrogène. Enfin, nous avons étudié les mécanismes de diffusion de l'hydrogène dans GdBaCo2O5.5. Nous mettons en évidence une diffusion anisotrope dans ce matériau et deux mécanismes principaux de diffusion. / This thesis deals with the study of quantum effects in molecular dynamics (MD). MD is a powerful numerical method to investigate the properties of condensed matter systems. However, since the method is based on classical mechanics, quantum effects associated with the dynamics of the nuclei, such as zero-point energy or tunnelling, are not taken into account. These nuclear quantum effects can, however, play a major role in particular at low temperatures and/or in systems containing light atoms such as hydrogen. In these cases, a standard way to account for the quantum nature of the nuclei is to use path integral molecular dynamics (PIMD). This method provides exact quantum results however its high computational cost limits its range of applicability. The quantum thermal bath (QTB) method has been proposed as an alternative to PIMD. The QTB method is particularly appealing because of its computational cost that is equivalent to standard MD thus allowing to study large and complex systems.The first part of this thesis is devoted to the study of the QTB method. We have studied the behavior of the method in selected model systems in order to investigate its limitations. We have focused, in particular, on the zero-point energy leakage problem and found that increasing the friction coefficient of the QTB can significantly limit this problem. We also have developed another way to use the QTB method by combining it with PIMD. This combined QTB-PIMD method allows, in particular, to decrease the computational cost of standard PIMD simulations.In a second part, we have used these methods to study hydrogen conduction in perovskite materials. We have first investigated the impact of quantum effects on the diffusion of hydrogen in BaZrO3, a potential electrolyte material for hydrogen fuel cells. Since hydrogen is the lightest element, we expect quantum effects to have a significant impact on its dynamics. We find that quantum effects are indeed significant at low temperatures although their impact on the diffusion remains low at the typical working temperatures of hydrogen fuel cells. Finally, we have investigated the diffusion mechanisms of hydrogen in GdBaCo2O5.5. We evidence that the diffusion is anisotropic in this material and two main diffusion mechanisms.

L'étude de la dynamique intrinsèque de l'ADN-B permet de caractériser l'espace conformationnel exploré par cette macromolécule. Cette dynamique, qui dépend de la séquence, est un facteur clé dans les mécanismes d'interaction avec les protéines, l'ADN étant plus ou moins prédisposé à s'adapter à son partenaire. Lors de cette thèse, nous avons sondé la dynamique de l'ADN à deux échelles de temps, en nous basant sur l'étude de quatre dodécamères par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN). Nous nous sommes d'abord intéressés à la dynamique des groupements phosphates, qui correspondent à des mouvements rapides (picoseconde-nanoseconde). Nous avons ainsi confirmé l'effet de la séquence dinucléotidique sur cette dynamique, qui peut être prédit et quantifié. Nous avons également mis en lumière pour la première fois l'étroite inter-dépendance qui existe entre déplacements chimiques du phosphore, distances internucléotides et constantes de couplage dipolaire résiduel. L'interprétation de ces observables RMN en termes de conformations des phosphates, de paramètres hélicoïdaux et de taille des sillons, montre qu'en fait ces couplages reflètent la mécanique intrinsèque de l'ADN en solution. En interfaçant ces résultats avec l'effet de séquence observé sur la dynamique des phosphates, il est aussi possible de saisir de quelle façon la conformation moyenne de la double hélice et l'espace conformationnel associé sont modulés par la séquence au niveau dinucléotidique. Enfin, des dynamiques moléculaires réalisées avec les très récents champs de force CHARMM36 et Parmbsc0ezOLI, confrontées aux données expérimentales, ont permis d'apprécier le réalisme croissant des ADN simulés et ont aidé à préciser des éléments de la dynamique qui échappent à l'expérience. Le deuxième volet de cette thèse a porté sur les mouvements de l'ADN se produisant à l'échelle de la milliseconde, encore très peu étudiés. Nous avons mis au point des expériences de dispersion-relaxation qui ont apporté la preuve de l’existence d’un échange conformationnel d'un type totalement nouveau. Cet échange ne semble apparaitre que sur un type particulier de séquence, riche en A:T. Certaines régions de l’ADN, probablement spécifiques, peuvent ainsi localement évoluer vers une forme très faiblement peuplée, dont la structure détaillée reste à caractériser. L'ensemble de ces résultats offre un panorama des capacités dynamiques de l'ADN, dépendantes de la séquence, et ouvre ainsi de nombreuses perspectives vers une meilleure compréhension des mécanismes qui guident la formation des complexes ADN-protéines. / The study of B-DNA intrinsic dynamics enables to characterize the conformational landscape explored by this macromolecule. Indeed, binding of DNA to proteins is modulated by subtle sequence-dependent variations inherent to the dynamics of free DNA, which facilitate or disfavor the structural fit with cognate partners.In this thesis, the DNA dynamics was investigated at two time-scales, on the basis of the Nuclear Magnetic Resonance (NMR) study of four dodecamers. First, we examined the fast dynamics (pico-nanosecond) of phosphate linkages. We confirmed that the dinucleotide sequence modulates the backbone dynamics, an effect that can be quantified and predicted. Then, our experimental data enabled to establish that phosphorus chemical shifts, internucleotide distances and residual dipolar couplings constants are closely correlated. The translation of the NMR observables in terms of phosphate conformations, helicoidal parameters and minor groove dimension, allowed the structural interpretation of the couplings and led to the first coherent description of the intrinsic DNA mechanics in solution. Owing our knowledge of the effect of the sequence on the backbone behavior, it is now possible to understand how the DNA shape and the associated conformational landscape are modulated at the dinucleotide level. Finally, the performance of molecular dynamics (MD) simulations with the recent force-fields Parmbsc0εζOLI and CHARMM36 was tested extensively against our NMR data. We found impressive progress towards a realistic representation of DNA, despite residual shortcomings. This advance allowed to reveal new aspects of the DNA dynamics, which cannot be assessed from experiments.The second part of this thesis focused on slow motions in B-DNA, which are still largely under-investigated. Using and developing sophisticated relaxation-dispersion NMR experiments, we demonstrated the existence of a new conformational exchange at the millisecond time-scale, which seems to only occur in a particular type of sequence, A:T rich. Thus, in addition to the familiar structural patterns that are the signature of the B double helix, some short DNA regions, likely specific, are able to explore another conformational state, weakly populated, whose detailed structure still needs to be characterized.Overall, these results provide original insights on the DNA dynamic repertoire, sequence-dependent, and open the way towards a better understanding of the mechanisms underlying the formation of DNA-protein complexes.