Le nucléosome est l’unité élémentaire de la compaction de l’ADN dans les cellules eucaryotes. C’est un complexe composé par un long segment d’ADN enroulé 1.7 fois en super-hélice autour d’un cœur de huit protéines histones. Les nucléosomes contrôlent l’accessibilité de l'ADN en s'associant et se dissociant le long des génomes et, ce faisant, sont directement impliqués dans la plupart des processus nucléaires. Le but principal de ce travail a été de décrire l'interface ADN-histones en solution pour mieux comprendre la stabilité du nucléosome. Nous avons voulu savoir en particulier comment l'ADN est maintenu enroulé autour du cœur d'histone et comment la séquence de l'ADN pourrait éventuellement affecter l'interface ADN-histones. Plusieurs nucléosomes ont été étudiés par dynamique moléculaire en solvant explicite ; ils diffèrent par la taille des queues d'histone et par les séquences d'ADN qui les forment. Pour garantir une analyse objective de la topologie de l’interface ADN-histones, une méthode basée sur les pavages de Delaunay-Laguerre originellement dédiée aux protéines a été adaptée aux acides nucléiques. Nous montrons ainsi que l'interface ADN-histones est constituée d'un réseau d'interaction très dense, caractérisé par des aires de contact électrostatique et hydrophobe équivalentes. Les queues d'histone renforcent significativement l'interface. Le comportement dynamique des arginines des cœurs structurés et des queues d'histone qui interagissent avec les petits sillons de l'ADN a été examiné en détail. Les cations écrantent les répulsions entre les hélices d'ADN juxtaposées l'une au dessus de l'autre du fait de l'enroulement en super-hélice. Enfin, l’interface ADN-histones est globalement retrouvée dans les nucléosomes formés avec des séquences d’ADN défavorables au nucléosome. Ceci suggère qu'une fois le nucléosome formé, il n'y a pas d'effet décisif de la séquence de l'ADN sur l'interface. / The nucleosome is the fundamental unit of DNA compaction in eukaryotic cells. It consists in a long DNA segment (145-147 bp) wrapped in 1.7 left-handed superhelix turns around a histone octamer. Nucleosomes control the DNA accessibility by assembling and disassembling along the genomes and are therefore involved in most nuclear processes.The main aim of the thesis was to describe the DNA-histone interface in solution to better understand the nucleosome stability. We examined in particular how the DNA is maintained wrapped around the histone and how its sequence affects the DNA-histone interface. Several nucleosomes were studied using molecular dynamics in explicit solvent ; they differed by the tail length and the DNA sequences. To ensure an objective analysis of the topology of the DNA-histone interface, a method based on Delaunay-Laguerre tessellations, originally developed for proteins, was adapted to nucleic acids.Our results show that the DNA-histone interface is composed by a dense network of interactions, characterized by equivalent electrostatic and hydrophobic contact area. The histone tails significantly reinforce the interface. The behavior of arginines belonging to the histone structured cores or tails and that interact with the DNA minor groove was scrutinized in detail. Cations shield the repulsive interactions between the two DNA gyres, closely juxtaposed one above the other because of the superhelix wrapping. Finally, the DNA-histone interface is globally not affected in nucleosomes containing DNA sequences known to disfavor nucleosomes. This suggests that, once the nucleosome established, there is no significant effect of the DNA sequence on the interface.

Afin de mettre en évidence le phénomène de localisation d'énergie dans les protéines, un modèle utilisant les concepts de la Physique non-linéaire a été développé. Il permet, via l'utilisation d'un potentiel de type FPU et d'une dissipation placée sur la surface, de faire apparaître des breathers chaotiques dans certaines enzymes. Ces breathers ont une durée de vie importante par rapport aux échelles de temps caractéristiques du système. Ils sont localisés sur un seul résidu, toujours situé dans une région rigide de la protéine. Cela nous a conduit à l'hypothèse d'un lien possible entre la fonction catalytique, les propriétés locales de structure des enzymes et les localisations d'énergie. Plus précisément, l'activation d'un breather chaotique lors d'une réaction enzymatique au niveau des sites catalytiques pourrait permettre à la protéine de stocker de l'énergie pendant de longues durées.

Les protéines existent sous différents états fonctionnels régulés de façon précise par leur environnement afin de maintenir l‘homéostasie de la cellule et de l‘organisme vivant. La prévalence de ces états protéiques est dictée par leur énergie libre de Gibbs alors que la vitesse de transition entre ces états biologiquement pertinents est déterminée par le paysage d‘énergie libre. Ces paramètres sont particulièrement intéressants dans un contexte thérapeutique et biotechnologique, où leur perturbation par la modulation de la séquence protéique par des mutations affecte leur fonction. Bien que des nouvelles approches expérimentales permettent d‘étudier l‘effet de mutations en haut débit pour une protéine, ces méthodes sont laborieuses et ne couvrent qu‘une fraction de l‘ensemble des structures primaires d‘intérêt. L‘utilisation de modèles bio-informatiques permet de tester et générer in silico différentes hypothèses afin d‘orienter les approches expérimentales. Cependant, ces méthodes basées sur la structure se concentrent principalement sur la prédiction de l‘enthalpie d‘un état, alors que plusieurs évidences expérimentales ont démontré l‘importance de la contribution de l‘entropie. De plus, ces approches ignorent l‘importance de l‘espace conformationnel protéique dicté par le paysage énergétique cruciale à son fonctionnement. Une analyse des modes normaux peut être effectuée afin d‘explorer cet espace par l‘approximation que la protéine est dans une conformation d‘équilibre où chaque acide aminé est représenté par une masse régie par un potentiel harmonique. Les approches actuelles ignorent l‘identité des résidus et ne peuvent prédire l‘effet de mutations sur les propriétés dynamiques. Nous avons développé un nouveau modèle appelé ENCoM qui pallie à cette lacune en intégrant de l‘information physique et spécifique sur les contacts entre les atomes des chaînes latérales. Cet ajout permet une meilleure description de changements conformationnels d‘enzymes, la prédiction de l‘effet d‘une mutation allostérique dans la protéine DHFR et également la prédiction de l‘effet de mutations sur la stabilité protéique par une valeur entropique. Comparativement à des approches spécifiquement développées pour cette application, ENCoM est plus constant et prédit mieux l‘effet de mutations stabilisantes. Notre approche a également été en mesure de capturer la pression évolutive qui confère aux protéines d‘organismes thermophiles une thermorésistance accrue.

La perturbation d’un système peut donner lieu à de la propagation d’onde. Une façon classique d’appréhender ce phénomène est de rechercher les modes propres de vibration du milieu. Mathématiquement, trouver ces modes consiste à rechercher les valeurs et fonctions propres de l’opérateur de propagation. Cependant, d’un point de vue numérique, l’opération peut s’avérer coûteuse car les matrices peuvent avoir de très grandes tailles. En outre, dans la plupart des applications, des incertitudes sont inévitablement associées à notre modèle. La question se pose alors de savoir s’il faut attribuer d’importantes ressources de calcul pour une simulation dont la précision du résultat n’est pas assurée. Nous proposons dans cette thèse une démarche qui permet à la fois de mieux comprendre l’influence des incertitudes sur la propagation et de réduire considérablement les coûts de calcul pour la propagation des infrasons dans l’atmosphère. L’idée principale est que tous les modes n’ont pas la même importance et souvent, seule une poignée d’entre eux suffit à décrire le phénomène sans perte notable de précision. Ces modes s’avèrent être ceux qui sont les plus sensibles aux perturbations atmosphériques. Plus précisément, l’analyse de sensibilité permet d’identifier les structures de l’atmosphère les plus influentes, les groupes de modes qui leur sont associés et les parties du signal infrasonore qui leur correspondent. Ces groupes de modes peuvent être spécifiquement ciblés dans un calcul de spectre au moyen de techniques de projection sur des sous-espace de Krylov, ce qui implique un gain important en coût de calcul. Cette méthode de réduction de modèle peut être appliquée dans un cadre statistique et l’estimation de l’espérance et de la variance du résultat s’effectue là aussi sans perte notable de précision et avec un coût réduit. / The perturbation of a system can give rise to wave propagation. A classical approach to understand this phenomenon is to look for natural modes of vibration of the medium. Mathematically, finding these modes requires to seek the eigenvalues and eigenfunctions of the propagation operator. However, from a numerical point of view, the operation can be costly because the matrices can be of very large size. Furthermore, in most applications, uncertainties are inevitably associated with our model. The question then arises as to whether we should allocate significant computational resources for simulation while the accuracy of the result is not guaranteed. We propose in this thesis an approach that allows both a better understanding of the influence of uncertainties on the propagation and a significant decrease of computational costs for infrasound propagation in the atmosphere. The main idea is that all modes do not have the same importance and only a few of them is often sufficient to account for the phenomenon without a significant loss of accuracy. These modes appear to be those which are most sensitive to atmospheric disturbances. Specifically, a sensitivity analysis is used to identify the most influential structures of the atmosphere, the associated groups of modes and their associated parts of the infrasound signal. These groups of modes can be specifically targeted in a spectrum calculation with the projection of the operator onto Krylov subspaces, that allows a significant decrease of the computational cost. This method of model reduction can be applied in a statistical framework as well and estimations of the expectation and the variance of the results are carried out without a significant loss of accuracy and still with a low cost.

Theoretical and experimental modal analysis, i.e., the computation of vibration modes from a mathematical model and from experimental data, respectively, is quite sophisticated and advanced in linear structural dynamics. However, nonlinearity is a frequent occurrence in real-world engineering structures, and the existing linear methodologies fail dramatically in the presence of nonlinear dynamical phenomena. Therefore, the present thesis focuses on the development of a practical nonlinear analog of modal analysis for properly accounting for nonlinearity in mechanical systems. The concept of nonlinear normal mode (NNM) provides solid mathematical and theoretical foundations for a rigorous, yet understandable by the practicing engineer, analysis of nonlinear dynamical behaviors. In this context, a useful framework for nonlinear modal analysis of vibrating structures, which includes the computation of NNMs from finite element models and their identification from experimental data, is proposed in this dissertation. In view of the still limited use of NNMs in structural dynamics, special attention is devoted to progress toward a practical tool that has the potential to deal with large-scale, real-world structures. Targeting an effective and exact computation of NNMs, even in strongly nonlinear regimes of motion, one original contribution of this work is to resort to numerical methods. An algorithm combining a shooting procedure and the so-called pseudo-arclength continuation method is developed. On the other hand, a nonlinear extension of phase resonance testing (also known as force appropriation) is introduced for the experimental identification of NNMs, which is another innovative aspect of the doctoral thesis. In particular, the phase lag quadrature criterion, which is used for linear experimental modal analysis, is generalized in the presence of nonlinear dynamical behavior. Academic examples are first considered to illustrate, in a simple manner, that the proposed methods form an effective and adequate framework for nonlinear modal analysis. Furthermore, more realistic structures, including a full-scale aircraft, are studied to demonstrate the potential applicability of the approach to large-scale, real-life applications.

La Sarcolipine (SLN) est un hélice transmembranaire de 31 résidus dont la function est de reguler l’ATPase-Ca2+ SERCA1a. Ce régulateur peut subir une modification post-traductionnelle chez certaines espèces. Par exemple, chez le lapin, il est palmitoyle ou oleoylé sur le résidu Cys9. Pour comprendre au niveau moléculaire l’effet de cette modification post-traductionnelle sur la SLN, nous avons réalisé des simulations de dynamique moléculaire de la SLN de lapin insérée dans une bicouche de 1-palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (POPC), non acylée et palmitoylée. L’analyse de ces simulations démontre que la palmitoylation n’affecte pas la structure secondaire, l’orientation (tilt et azimut), ainsi que l’enfouissemnt de la SLN dans la membrane. De plus, l’analyse de simulations tout atome de la SLN humaine insérée dans une bicouche de POPC montre que la SLN humaine a la même structure secondaire et orientation que la SLN de lapin mais est plus enfouie dans la membraneque celle de lapin, du fait de sa sequence en acides amines N-terminale plus hydrophobe.L’ATPase-Ca2+ SERCA1a, une ATPase de type P, est localisée dans la membrane du reticulum sarcoplasmique des cellules du muscle squelettique. Elle est impliquée dans les processus de contraction/relaxation musculaire en transportant rapidement le Ca2+ cytosolique dans le lumen du reticulum sarcoplasmique grâce à l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP. D’importants changements conformationnels de SERCA1a ont lieu durant son cycle catalytique comme le montrent les nombreuses structures cristallines de SERCA1a. En particulier, à l’état E1, la cavité contenant les sites de fixation du Ca2+ est ouverte vers le cytoplasme, tandis qu’à l’état E2, cette cavité est ouverte vers le lumen. La transition de l’état E1 à E2 nécessite la phosphorylation du résidu Asp351. Des structures 3D du complexe SERCA1a-SLN ont été déterminées par diffraction aux rayons X avec SERCA1a dans un état E1-Mg2+. Pour comprendre le mécanisme détaillé de la regulation de SERCA1a par la SLN, des simulations de dynamique moléculaire et des analyses des modes normaux (NMA) ont été réalisées en utilisant la structure 3D du complexe SERCA1a-SLN inséré dans une bicouche de POPC. Les résultats principaux de ces analyses sont les suivants : 1) la SLN régule les transitions E1.Mg2+ → E1.2Ca2+ et E1.Mg2+ → E2 ; 2) l’interaction de la SLN influe sur la structure et la dynamique de SERCA1a et modifie la position de l’hélice transmembranaire TM1 de sorte à ce que la cavité contenant les sites de fixation du Ca2+soit plus ouverte et que les sites soient plus accessibles ; 3) l’interaction de la SLN avec TM6 affecte deux regions de SERCA1a indispensables à sa fonction : en modifiant la structure et la dynamique de TM6, la SLN perturbe la position et la fluctuation des résidus des sites de fixation du Ca2+, leur conférant une conformation inapte à fixer le Ca2+. De même, l’interaction avec TM6 induit la courbure de TM5, ce qui affecte de façon indirecte le site de phosphorylation (éloigné de plus de 35 Å de la SLN) et conduit à l’inhibition de la phosphorylation du résidu Asp351.Nos résultats de cette étude in silico fournissent de nouveaux éléments concernant le mécanisme par lequel la SLN régule SERCA1a et qui pourrait être complétés par des travaux expérimentaux. / Sarcolipin (SLN), a transmembrane helix of 31 residues, binds to and regulates the Ca2+-ATPase SERCA1a. This regulator is post-translationnally modified in some species. For example, in rabbit, it is palmitoylated or oleoylated on its Cys9 residue. To understand at a molecular level, the effect of this post-translationnal modification on SLN, all-atom molecular dynamics simulations of unacylated and palmitoylated rabbit SLN embedded in a POPC bilayer were performed. Analysis of the simulations demonstrates that palmitoylation does not affect the secondary structure, the orientation (tilt and azimuth) as well as the burying of SLN within the membrane. In addition, the analyses of all-atom simulations of human SLN embedded in a POPC bilayer show that human SLN has the same secondary structure and orientation as rabbit SLN but is more buried within the membrane than rabbit SLN as a result of its more hydrophobic N-terminal amino acids sequence.The Ca2+ pump SERCA1a, a P-type ATPase, is localized in the sarcoplasmic reticulum membrane of striated muscle cells. It is involved in the contraction/relaxation process by fast pumping the cytoplasmic Ca2+ from the cytosol to the lumen of the sarcoplasmic reticulum using the energy of ATP hydrolysis. Large conformational changes of SERCA1a occur during its catalytic cycle as evidenced by the various crystal structures of SERCA1a. In particular, in the E1 state, the cavity that contains the Ca2+ binding sites is open toward the cytoplasm while in the E2 state, this cavity is open toward the lumen. The transition from the E1 to the E2 state involves the phosphorylation of Asp351 residue. 3D structures of SERCA1a-SLN complex have been determined by X-Ray diffraction, with SERCA1a in a E1-Mg2+ state. To understand the detailed mechanisms of SERCA1a regulation by SLN, molecular dynamics (MD) simulations and normal mode analysis (NMA) were performed using the 3D structures of SERCA1a-SLN complex embedded in a POPC bilayer. Main results from these analyses are the followings: 1) SLN regulates the E1-Mg2+ → E1-2Ca2+ and E1-Mg2+ → E2 state transitions; 2) interaction of SLN with SERCA1a impact the structure and dynamic of SERCA1a and modifies the position of the transmembrane helix TM1 such that the cavity that contains the Ca2+ binding sites is more widely opened and the Ca2+ binding sites more accessible; 3) SLN interaction with affects two regions essential to its function. By changing the structure and dynamic of TM6, SLN alters the position and fluctuations of residues involved in the Ca2+ binding sites, such that those sites are unable to bind Ca2+. This interaction with TM6 also induces TM5 bending and thus, indirectly modifies the phosphorylation site conformation, leading to the inhibition of Asp351 phosphorylation.Our results from these in silico studies provide new insights into the mechanism by which SLN regulates SERCA1a activity and could be completed by experimental work.

Nous considérons un système mécanique en vibration non linéaire, pour lequel nous fournissons une solution approchée par l'utilisation des développements multiples échelles; nous proposons d'abord une étude avec double échelles puis avec triple échelles où nous comparons les deux approches. Une preuve rigoureuse de ces développements a été faite. L'étude de la stabilité de la solution est nécessaire pour montrer la convergence au voisinage de la résonance. Un lien entre l'amplitude de la réponse vibratoire et la fréquence du système en vibration libre a été mis en évidence. / We consider small solutions of a vibrating mechanical system with smooth non-linearities for which we provide an approximate solution by using multiple scale analysis; we first use a double scale analysis; in order to improve the approximation, then we perform a triple scale analysis; a rigorous proof of convergence of the triple scale method is included; for the forced response, a stability result is needed in order to prove convergence in a neighborhood of a primary resonance. The amplitude of the response with respect to the frequency forcing is described and it is related to the frequency of a free periodic vibration.

La thèse est composée de deux parties présentées en quatre chapitres. La première partie traite de la modélisation, des simulations et des validations expérimentales d'un modèle de poutre en contact avec un ressort linéaire unilatéral sous une excitation périodique. C'est un modèle mécanique simplifié d'un panneau solaire d'une satellite et d'une cale élastique en phase de lancement. Le système est soumis à une excitation harmonique du support sous forme d'une accélération imposée ou d'une force ponctuelle. Le modèle est validé expérimentalement par des séquences d'essais sur une poutre en aluminium en contact avec une cale en Solithane. Les résultats montrent une cohérence avec les solutions numériques obtenues. La deuxième partie est centrée sur les modes normaux non-linéaires des systèmes mécaniques. Une nouvelle formulation est présentée pour trouver ces modes comme zéros d'une application non-linéaire. Un algorithme utilisant des algorithmes existants, basé sur la continuité des solutions périodiques, est développé pour le calcul des modes normaux. La technique de développement asymptotique par échelles multiples pour le calcul des solutions analytiques approchées d'une équation différentielle avec un terme unilatéral est introduit. On utilise ensuite cette technique pour le calcul des modes normaux non-linéaires d'un système autonome à un nombre n de degrés de liberté avec un contact unilatéral. On traite aussi le cas d'un système forcé, on conjecture ainsi que l'on obtient une procedure simple pour le calcul des modes non linéaires. L'ensemble fournit donc des outils mathématiques validés pour le calcul des modes non-linéaires du système traité dans la première partie de la thèse.

Le travail présenté dans ce mémoire est une contribution au domaine de l'analyse et de l'identification du comportement dynamique des structures non linéaires. Le premier objectif est la mise au point et la comparaison de quatre techniques de calcul des Modes Normaux Non linéaires (MNNs) : l'approche de Shaw et Pierre, l'approche de Bellizzi et Bouc, l'équilibrage harmonique et la méthode de tir. La combinaison des trois dernières méthodes avec la méthode de continuation permet de détecter les points de bifurcation et de trouver les nouvelles branches de solutions. Le deuxième objectif est l'identification des paramètres caractérisant le comportement dynamique des systèmes linéaires et non linéaires à partir des réponses libres ou des réponses au bruit ambiant. Les outils présentés sur le traitement du signal réel modulé en amplitude et en fréquence par la transformation en ondelettes continue permettent d'atteindre cet objectif. Le dernier objectif est l'extension de la méthode de sous-structuration linéaire de Craig-Bampton au cas non linéaire. Lorsque l'hypothèse de couplage faible entre les sous-structures est faite, le modèle réduit de la structure globale est obtenu par assemblage de modèles réduits de sous-structures avec interfaces de couplage fixe. Ces modèles réduits sont calculés en utilisant l'approche des MNNs de Shaw et Pierre. La robustesse et l'efficacité des méthodes présentées sont étudiées au travers d'exemples numériques ainsi que de tests réels.

Nous considérons un système mécanique en vibration non linéaire, pour lequel nous fournissons une solution approchée par l'utilisation des développements multiples échelles; nous proposons d'abord une étude avec double échelles puis avec triple échelles où nous comparons les deux approches. Une preuve rigoureuse de ces développements a été faite. L'étude de la stabilité de la solution est nécessaire pour montrer la convergence au voisinage de la résonance. Un lien entre l'amplitude de la réponse vibratoire et la fréquence du système en vibration libre a été mis en évidence.