Thesis (Ph.D.) - University of Queensland, 2006. / Includes bibliography.

Thesis (Ph.D.) - University of Queensland, 2005. / Includes bibliography.

Thesis (M.S.) University of Missouri-Columbia, 2006. / The entire dissertation/thesis text is included in the research.pdf file; the official abstract appears in the short.pdf file (which also appears in the research.pdf); a non-technical general description, or public abstract, appears in the public.pdf file. Title from title screen of research.pdf file (viewed on August 29, 2007) Vita. Includes bibliographical references.

Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2007. / Title from first page of PDF file. Includes bibliographical references (p. 148-166).

Proefschrift--Universiteit Leiden, 2007. / Description based on print version record. Includes bibliographical references.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:04:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000423613-Texto+Completo-0.pdf: 493712 bytes, checksum: f0aaf16c071b57eefd3ee2352c888ec8 (MD5) Previous issue date: 2009 / Cutaneous malignant melanoma(CMM) currently ranks among the neoplasms with the highest increasing annual incidence rates in the world. Several factors are under scrutiny to serve as prognostic markers of cmm such as Breslow thickness, Clark levels, presence of ulceration and cell proliferation rate. The former has received especial relevance in the last studies published as an useful factor to determine positivity of the sentinel lymph node. Nevertheless, its potencial as an isolated variable has not been thoroughly appreciated. The aim of this study was to explore possible relations between Cellular Proliferation Rate (CPR) and Sentinel Lymph Node (SLN) positivity. It was performed, for instance, a transversal study involving consecutive biopsies of 109 patients enrolled in the Melanoma Program of HSL- PUCRS between October 2006 and November 2008 .Chi- square test and Binary Logistic Regression (BLR) were used to assess potential predictive variables for patient outcome, that is positivity or negativity of SLN biopsy. Breslow thickness ( p= 0,004) and Clark levels (p= 0,047) showed independent value for outcome in patients under the age of 40 years with Breslow thickness between 1-2 mm. The Cellular Proliferation Rate showed a close relation with the expected outcome when BLR was performed with an association of 0,7%. CPR may eventually prove itself as an independent variable in a group of seleted patients with intermediate Breslow thickness and young age ( under 40 years). / O melanoma maligno cutâneo se encontra entre as neoplasias que mais aumentam em incidência anual no mundo. Vários fatores vêm sendo estudados na determinação de prognóstico, entre eles, a espessura de Breslow, os níveis de Clark, a presença de ulceração e a taxa de proliferação celular. Esta última vem ganhando importância nas últimas publicações, como um fator capaz de determinar a positividade de linfonodo sentinela, além do prognóstico. Pouco tem sido estudado, no entanto, seu papel enquanto variável isolada. Este trabalho tem por objetivo estudar a existência de relação preditora entre a Taxa de Proliferação Celular (TPC) e a Positividade do Linfonodo Sentinela ( PLS). Foi realizado, para tanto, estudo transversal envolvendo a avaliação dos exames anatomopatológicos de 109 pacientes atendidos pelo Programa Melanoma do HSL-PUCRS no período de Outubro de 2006 até Outubro de 2008.Foi realizado teste de Chi-Quadrado e Regressão Logística Binária visando identificação de variável com capacidade preditora de desfecho, ou seja, Positividade ou Negatividade de Linfonodo Sentinela. As variáveis que demonstraram valor independente em relação ao desfecho foram a Espessura de Breslow ( p = 0,001) e Níveis de Clark ( p = 0,047). A Taxa de proliferação celular apresentou relação inferior a 5%, com o valor de “ p ” mais próximo do desejado ( p = 0,07) em pacientes com Breslow 1-2 mm e idade inferior a 40 anos. Em conclusão, o taxa de proliferação celular dos melanomas malignos cutâneos não mostrou relação com o desfecho pretendido enquanto variável independente. Este fenômeno estatístico nos leva a crer que a TPC é o que chamamos de variável de grupo, ou seja, contribui junto com um grupo de variáveis para um determinado desfecho. É possível que, em um grupo selecionado de pacientes com espessura intermediária ( 1-2mm ) e idade jovem ( abaixo de 40 anos), se possa predizer a positividade ou não de um gânglio previamente a realização de pesquisa de linfonodo sentinela.

Resumo não disponível.

Perineural invasion (PNI) in cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) and desmoplastic melanoma (DM) may be a negative prognostic finding, and likely contributes to increased rates of local recurrence. The biological mechanisms underlying PNI remain unclear, although several lines of evidence implicate neurotrophins and their receptors. Expression of the high affinity nerve growth factor (NGF) receptor TrkA has been shown to be associated with PNI in numerous malignancies, although literature in cutaneous neoplasms is sparse. Given this, we sought to ascertain the incidence of PNI in a cohort cSCCs using double immunostaining (DIS), and to investigate PNI's relationship with TrkA expression and established histopathologic prognosticators. In DMs we investigated the relationship between TrkA and PNI. In DM we additionally analyzed expression of the low affinity NGF receptor (p75NGFR) and the presence of a functional polymorphism in the glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) receptor RET (RETp) as they relate to PNI. In this IRB approved study, cSCCs from the head and neck (H&N) and 53 from non-H&N areas were immunohistochemically analyzed for PNI (DIS with S100 and p63) and TrkA expression. For DM, 43 cases were immunohistochemically evaluated for TrkA and p75NGFR expression while RETp was detected by direct DNA sequencing. The presence of each was correlated with histologically observed PNI. In cSCCs, comparing H&N versus non-H&N areas; using hemotoxylin and eosin (H&E) PNI was detected in 11% versus 6% of cases respectively and using DIS, in 23% versus 15% respectively, with significant disagreement between both methods (𝜅=0.47, p=0.002). There was a 2.33 fold increase in PNI detection with DIS compared to H&E (95%CI: 1.12-4.87; p=0.02). TrkA expression was 2.9 times more frequently observed in cSCCs from the H&N compared to those from non-H&N areas (p=0.01). Regardless of site, TrkA expression was associated with decreased degree of differentiation (OR=6.46, p=0.0006) and high-risk morphologic variants (OR = 6.53, p=0.002). TrkA expression was not significantly associated with PNI (p=0.33). In DM, PNI was present in 67% of cases. On univariate analysis; p75NGFR was associated with PNI (expression detected in 79% of PNI-positive cases compared to 36% of PNI-negative cases, p=0.005), increased Breslow's depth and greater Clark's Level (p= 0.007 and p= 0.01 respectively). RETp was noted in 28% of cases but was not significantly associated with PNI (p=0.27) or other histopathologic variables. TrkA expression was absent in all cases. PNI was associated with increased Breslow's depth and Clark's Level (p=0.01 and p=0.009 respectively). Controlling for the association between p75NGFR and depth, p75NGFR remained associated with an increased propensity for PNI (OR=4.68, p=0.04). In conclusion, increased PNI detection with DIS in cSCCs underscores the adjunctive utility of immunohistochemistry in microstaging. Although unlikely to play a role in the development of PNI, TrkA's association with cSCCs from H&N and select histopathologic parameters suggests a role for the NGF-TrKA axis in tumorogenesis while its absent expression in DM suggests that expression is lineage-related. Lastly, In DM, p75NGFR expression is significantly associated with PNI and a more locally aggressive phenotype.

Adoptive cell transfer techniques identify and isolate patient anti-tumor lymphocytes in vitro followed by ex vivo expansion of these tumor specific T cells. Identification and isolation of lymphocytes from patient tumors allows for the selection of anti-tumor lymphocytes that are highly specific for individual tumor antigens. Furthermore, recombinant technology allows for engineering of chimeric antigen receptors (CARs) which allow these T cells to target multiple tumor antigens. Techniques involving ex vivo growth lead to a 1,000- to 5,000-fold increase in numbers of lymphocytes. Cultured lymphocytes can then be infused via IV and growth maintained with administration of exogenous IL-2. Cancer patients are then monitored for both immunological activity as well as any adverse cytokine reactions. We looked at several trial studies for the application of adoptive cell transfer in metastatic melanoma compare the efficacy of the regimen to other established melanoma treatments. Adoptive transfer has proven to be effective for patients with late stage melanoma, however, the aim of this study was to examine some of the challenges in creating an effective standard protocol for adaptation in clinical settings, including difficulty in obtaining significant cell populations from tumors, challenges in the proliferation of these tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) and determination of antigen-specificity, i.e. facilitation of a simplified and quicker approach to the therapy.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-25T17:53:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 289049.pdf: 2194956 bytes, checksum: b452b6f1481004b823297a22e0146d91 (MD5) / Derivados maleimídicos, sintetizados a partir da filantimida, apresentam diversas atividades biológicas, sendo as mais relatadas: antifúngicas, antibacterianas e antitumorais. A inflamação é caracterizada por eventos celulares e bioquímicos. A mieloperoxidase (MPO) é uma importante enzima pró-oxidante e microbicida, liberada e ativada durante o processo de fagocitose dos neutrófilos, cuja atividade é essencial para uma efetiva resposta imune inata. O câncer é uma das doenças mais temidas pela sociedade, por causa do estigma de dor e morte. Dentre os diversos tipos de tumores, o melanoma é uma neoplasia maligna originada a partir dos melanócitos, e é a principal causa de morte por doença de pele, pois tem alta capacidade metastática. A leucemia é uma doença mesenquimal caracterizada pela proliferação ou maturação descontrolada de células mieloides e linfoides da medula óssea. A leucemia apresenta alta taxa de cura em crianças, porém, em adultos a taxa de remissão e cura é baixa, devido à resistência das células tumorais aos tratamentos. Este trabalho avaliou a ação de derivados maleimídicos sobre a atividade da enzima mieloperoxidase, além da atividade antitumoral destas substâncias em células de melanoma murino B16F10 e em células de leucemia murino L1210. A atividade da MPO foi monitorada através de métodos espectrofotométricos, através da oxidação da orto-dianisidina. A atividade citotóxica in vitro foi avaliada pela viabilidade celular e os mecanismos de morte avaliados por métodos colorimétricos e fluorimétricos. A atividade antimelanoma in vivo foi avaliada macroscopicamente e microscopicamente. Dos nove derivados maleimídicos avaliados, apenas dois, alteraram a atividade da MPO. As substâncias N-fenil-maleimida (M2) e 4-metil-N-fenil-maleimida (M5) induziram a atividade da MPO e a migração celular, indicando possível atividade pró-inflamatória. Quanto à atividade citotóxica in vitro, tanto para células melanoma B16F10 quanto para células leucêmicas L1210, os derivados maleimídicos cujo anel imídico apresentava-se ciclizado e sem substituintes, a atividade antitumoral foi significativa em concentrações de 10 µM. O provável mecanismo relacionado a ação antileucêmica é o estresse oxidativo, e o dano mitocondrial induzido pelas maleimidas. In vivo, observou-se que M2, M5 e 4-metoxi-N-fenil-maleimida (M7), reduziram o tamanho do tumor (57%, 67% e 42% respectivamente), e o número de animais com tumor (22%, 63% e 58% respectivamente). Os tratamentos inibiram a metástase pulmonar, e também apresentarem baixa toxicidade, conforme parâmetros histológicos, hematológicos e bioquímicos avaliados. N-fenil-etil-maleimida (M9) não apresentou atividade antitumoral no modelo avaliado, mas alterou parâmetros bioquímicos, indicando possível ação hepatotóxica. Conclui-se que os derivados maleimídicos apresentam atividade antitumoral, e este efeito está relacionado com a estrutura química, sendo os aspectos mais relevantes a proximidade entre o anel imídico e o anel aromático; a integridade do anel imídico e a ausência de substituintes nestes. O significativo efeito antitumoral in vivo observado para M2 e M5, pode também estar relacionado com a ação pró-inflamatória destas substâncias, visto que, vários estudos apontam a ativação da resposta imune inata como mecanismo para aumentar a resposta antimelanoma de quimioterápicos.