INTRODUÇÃO: A administração de aciclovir por via sistêmica é o tratamento de escolha para a necrose aguda de retina. Entretanto, por ser uma doença rapidamente progressiva, a injeção intravítrea de aciclovir ao diagnóstico pode ser utilizada como terapia adjuvante, enquanto o aciclovir sistêmico ainda não alcançou níveis terapêuticos na retina. Os objetivos deste estudo experimental foram determinar a meia-vida do aciclovir no vítreo após injeção intravítrea e determinar os efeitos funcionais e morfológicos do aciclovir na retina de coelhos saudáveis após injeção intravítrea do medicamento em diferentes doses. MÉTODOS: Foram utilizados 32 coelhos albinos da raça New Zealand (estudo farmacológico) e 86 coelhos pigmentados da raça Dutch Belted (30 no estudo eletrofisiológico, 36 no estudo morfológico com microscopia de luz e 20 no estudo morfológico com imuno-histoquímica). Para a determinação da meia-vida do aciclovir no vítreo, os 32 coelhos albinos receberam injeção intravítrea de aciclovir 1 mg e foram sacrificados nos dias 2, 9, 14 e 28. Para a avaliação funcional e microscopia de luz, os 66 coelhos pigmentados receberam três doses intravítreas de aciclovir (0,1; 1 ou 10 mg) no olho direito e soro fisiológico no olho esquerdo. Destes, 30 animais foram submetidos ao eletrorretinograma (ERG) antes da injeção e nos dias 2, 7 e 15 após a injeção. Para a análise histológica (microscopia de luz), 36 animais foram sacrificados 2, 7 e 15 dias após a injeção. Para imuno-histoquímica (apoptose, GFAP, DAPI e vimentina), os 20 coelhos pigmentados receberam injeção intravítrea de 1 e 10 mg de aciclovir e foram sacrificados após cinco dias. RESULTADOS: No estudo da meia-vida do aciclovir no vítreo, as concentrações médias de aciclovir no vítreo foram 0,25, 0,09, 0,06 e 0,08 ?g/ml, respectivamente 2, 9, 14 e 28 dias depois da injeção. Nos estudos eletrofisiológico e de microscopia de luz, os olhos que receberam injeção intravítrea de 0,1 mg de aciclovir não apresentaram alterações funcionais ou histológicas. Os olhos injetados com 1 mg de aciclovir apresentaram redução significativa da amplitude das ondas a e b no ERG e desalinhamento dos fotorreceptores na microscopia de luz. Estes achados regrediram no 15º dia. Os olhos que receberam injeção intravítrea de 10 mg de aciclovir apresentaram as mesmas alterações funcionais, mas que não regrediram após o 15º dia. À microscopia de luz, esses olhos apresentaram destruição da camada de fotorreceptores e desorganização de toda a retina. Na camada de células ganglionares houve áreas com ausência de células da retina interna. A imuno-histoquímica mostrou lesão das células de Müller e apoptose de fotorreceptores apenas nos animais injetados com 10 mg. CONCLUSÕES: A meia-vida do aciclovir no vítreo após injeção intravítrea é muito curta para a sua detecção em dias. Os resultados funcionais e morfológicos sugerem que a injeção intravítrea de aciclovir em coelhos causa alterações tóxicas dose e tempo dependentes nos fotorreceptores e nos neurônios pós-receptorais da retina. A dose de 0,1 mg de aciclovir parece ser segura para injeção intravítrea em coelhos e pode ser utilizada em modelos experimentais de uveíte ou retinite viral / OBJECTIVE: The gold standard for the treatment of acute retinal necrosis is the use of systemic intravenous acyclovir. Nevertheless, as a rapidly progressive disease, use of intravitreal acyclovir injection at the time of diagnosis may be a second therapy until the systemic acyclovir reaches therapeutic levels in the retina. The aim of this experimental study was to determine pharmacological levels of the drug in the vitreous within days and to determine the functional and morphologic effects of acyclovir in the retina of healthy rabbits, after intravitreal injections in different dosages. METHODS: We have used 32 albino New Zealand rabbits for the pharmacologic experiments and 86 pigmented Dutch Belted animals for electrophysiology, immunochemistry and morphology. Thirty rabbits were used for the electrophysiological study, 36 were used for the light microscopy morphology and 20 animals were used for immunochemistry morphology. For the half-life study, the 32 albino rabbits received a 1mg acyclovir intravitreal injection and they were euthanized at 2, 9, 14 and 28 days. For functional and morphologic evaluations, the 66 pigmented animals received one of 3 intravitreal dosages of acyclovir (0,1; 1 or 10 mg) in the right eye and saline in the left eye. For the functional evaluation, 30 pigmented animals underwent electroretinography before the injection and on days 2, 7 and 15 after the procedure. For the histology with light microscopy, 36 animals were euthanized on days 2, 7 and 15 after the injection. Twenty rabbits that received 1 and 10mg of acyclovir were euthanized on day 5 were used for the immunohistochemistry to evaluate apoptosis, with GFAP, DAPI and vimentin. RESULTS: For the pharmacology study, the mean acyclovir concentrations when 1?g/ml was injected into the vitreous were respectively 0,25; 0,09; 0,06 e 0,08?g/ml on days 2, 9, 14 and 28 after injected. The eyes that received 0,1 mg acyclovir showed no functional or histological alterations. The eyes injected with 1 mg acyclovir had significant reduction on a and b waves amplitude and photoreceptor misalignment, which regressed on day 15. The 10mg injected eyes, showed the same electrophysiology changes. The retinas of those animals had photoreceptor layer destruction and total retina disorganization. In the ganglion cell layer, there were areas of absence of internal retinal cells. The immunohistochemistry showed Müller cells lesion and photoreceptor apoptosis in the 10mg animals. CONCLUSIONS: Acyclovir half-life is too short for its detection within days. The functional and morphological results suggest that the intravitreal acyclovir injection in rabbits cause toxic changes that are dose and time dependent on photoreceptors and post-receptor neurons in the retina. The 0,1 mg acyclovir dosage seems to be safe for intravitreal use in rabbits and may be studied in experimental models of viral uveitis or retinitis

OBJETIVO: Avaliar a capacidade do eletrorretinograma de padrão reverso (PERG) de campo total de detectar alterações funcionais da retina em olhos com papiledema resolvido de pacientes com a síndrome do pseudotumor cerebral (PTC). Utilizar a tomografia de coerência óptica de domínio Fourier (FD-OCT) para avaliar a espessura total e das camadas internas da retina (após segmentação dos dados) na área macular e a camada de fibras nervosas retinianas (CFNR) peripapilar em pacientes com PTC, e compará-las com aquelas de olhos normais. Estudar a correlação entre as amplitudes do PERG, as medidas da tomografia de coerência óptica (OCT) e a perda de campo visual (CV) avaliada pela perimetria computadorizada. MÉTODOS: Cinquenta e dois olhos com papiledema clinicamente resolvidos de 29 pacientes portadores de PTC foram submetidos a exame oftalmológico completo, CV, PERG e OCT. As seguintes medidas obtidas pelo OCT foram analisadas: a espessura da CFNR peripapilar, a espessura macular total (EMT), avaliada em oito setores, de acordo com o mapa do Early Treatment Diabetes Retinopathy Study, e medidas segmentadas na região da mácula da CFNR, da camada de células ganglionares (CCG) e da camada nuclear interna (CNI). Os resultados do CV foram avaliados, levando em consideração o mean deviation (MD) e os valores de diferentes regiões do CV divididos, de acordo com sua correspondência no nervo óptico, seguindo o mapa de Garway-Heath. Foram, também, calculados os desvios médios de 12 ou de 16 pontos centrais do CV, que estimulam áreas semelhantes àquelas avaliada pelo OCT macular e pelo PERG. Os achados foram comparados utilizando-se as equações de estimativas generalizadas para compensação da interdependência dos dois olhos de um mesmo indivíduo. Foram, também, calculadas e comparadas as áreas sob as curvas ROC (receiver operating characteristics). As correlações entre os achados do PERG, do OCT e do CV foram avaliadas pela correlação de Pearson ou Spearman. RESULTADOS: Comparadas aos controles, as espessuras do OCT, da CFNR peripapilar, CFNR macular, CCG macular e EMT foram significativamente menores em pacientes com PTC. Com relação ao PERG, houve redução da amplitude de N95 e P50+N95, e aumento do tempo de pico de N95, ambos para o estímulo de 48\', em olhos doentes, quando comparados ao grupo controle. Correlações estatisticamente significantes foram encontradas entre os valores de amplitude do PERG e da espessura retiniana do OCT. As reduções de espessura das camadas retinianas do OCT também foram significativamente associadas à perda de sensibilidade do CV. CONCLUSÕES: O PERG e o OCT foram capazes de demonstrar a perda anatômica e funcional dos doentes com papiledema decorrente de PTC, apresentando significativa correlação entre os métodos analisados. Tanto o OCT avaliando as medidas maculares como o PERG podem ser úteis na monitorização da perda neural retiniana de pacientes com papiledema decorrente da síndrome do PTC / PURPOSE: To evaluate the ability of the full field pattern electroretinogram (PERG) to detect functional changes of retina in eyes with resolved papiledema from patients with pseudotumor cerebri (PTC). To analyze full thickness macular measurements, peripapillary retinal nerve fiber layer (RNFL) thickness as well as segmented inner retinal layers in patients with PTC using of Fourier domain optical coherence tomography (FD-OCT) and compare them with normal eyes. To study the correlation between the PERG parameters, the optical coherence tomography (OCT) measurements and the visual field (VF) sensitivity loss, using standard automated perimetry. METHODS: Fifty-two eyes with resolved papilledema of 29 patients with PTC syndrome were submitted to a complete ophthalmic examination including VF, PERG and OCT. The following OCT measurements were analyzed: the peripapillary RNFL thickness, the total macular thickness (TMT), which was sub-divided in 8 sectors according to the Early Treatment Diabetes Retinopathy Study map, and the segmented inner macula layers, RNFL, the ganglion cell layer (GCL) and inner nuclear layer (INL). The VF results were analyzed through the mean deviation (MD) and the different sectors of the VF according to their correspondence to Garway-Heath optic nerve map. Central mean deviation, an average from VF sensitivity for the 12 and 16 central points, an area roughly equivalent to the area tested by macular cube scan protocol and PERG, was evaluated in patients and controls. Generalized estimating equation models accounting for inter-eye correlations were used to compare the results among different groups. Areas under ROC (receiver operating characteristics) curves were also calculated and compared. The correlations between the findings of the PERG, OCT and VF were assessed by Pearson correlation coefficients or Spearman\'s rank correlation coefficients. RESULTS: Compared to controls, the OCT thickness of the peripapillary RNFL, macular RNFL, macular GCL and TMT were significantly thinner in eyes with PTC. When PERG was studied, the amplitude of P50 and N95 + N95 were significantly reduced and N95 peak time increased, both based on 48 min check size, in patients when compared with normal controls. Significant correlations were found between the PERG amplitude and OCT retinal thickness. The decreased thickness of the OCT retinal layers was also significantly associated with VF sensitivity loss. CONCLUSIONS: PERG and OCT were able to demonstrate anatomical and functional loss in patients with resolved papiledema from PTC, showing significant correlation between the methods analyzed. It is known that the main morbidity of this disease is visual impairment. It is therefore of great importance to monitor the visual function during treatment. Whereas papilledema may be reversible at early stages, permanent visual loss may occur. These findings suggest that both measurements can be complementary in assessing axonal loss in patients with PTC

INTRODUÇÃO: A administração de aciclovir por via sistêmica é o tratamento de escolha para a necrose aguda de retina. Entretanto, por ser uma doença rapidamente progressiva, a injeção intravítrea de aciclovir ao diagnóstico pode ser utilizada como terapia adjuvante, enquanto o aciclovir sistêmico ainda não alcançou níveis terapêuticos na retina. Os objetivos deste estudo experimental foram determinar a meia-vida do aciclovir no vítreo após injeção intravítrea e determinar os efeitos funcionais e morfológicos do aciclovir na retina de coelhos saudáveis após injeção intravítrea do medicamento em diferentes doses. MÉTODOS: Foram utilizados 32 coelhos albinos da raça New Zealand (estudo farmacológico) e 86 coelhos pigmentados da raça Dutch Belted (30 no estudo eletrofisiológico, 36 no estudo morfológico com microscopia de luz e 20 no estudo morfológico com imuno-histoquímica). Para a determinação da meia-vida do aciclovir no vítreo, os 32 coelhos albinos receberam injeção intravítrea de aciclovir 1 mg e foram sacrificados nos dias 2, 9, 14 e 28. Para a avaliação funcional e microscopia de luz, os 66 coelhos pigmentados receberam três doses intravítreas de aciclovir (0,1; 1 ou 10 mg) no olho direito e soro fisiológico no olho esquerdo. Destes, 30 animais foram submetidos ao eletrorretinograma (ERG) antes da injeção e nos dias 2, 7 e 15 após a injeção. Para a análise histológica (microscopia de luz), 36 animais foram sacrificados 2, 7 e 15 dias após a injeção. Para imuno-histoquímica (apoptose, GFAP, DAPI e vimentina), os 20 coelhos pigmentados receberam injeção intravítrea de 1 e 10 mg de aciclovir e foram sacrificados após cinco dias. RESULTADOS: No estudo da meia-vida do aciclovir no vítreo, as concentrações médias de aciclovir no vítreo foram 0,25, 0,09, 0,06 e 0,08 ?g/ml, respectivamente 2, 9, 14 e 28 dias depois da injeção. Nos estudos eletrofisiológico e de microscopia de luz, os olhos que receberam injeção intravítrea de 0,1 mg de aciclovir não apresentaram alterações funcionais ou histológicas. Os olhos injetados com 1 mg de aciclovir apresentaram redução significativa da amplitude das ondas a e b no ERG e desalinhamento dos fotorreceptores na microscopia de luz. Estes achados regrediram no 15º dia. Os olhos que receberam injeção intravítrea de 10 mg de aciclovir apresentaram as mesmas alterações funcionais, mas que não regrediram após o 15º dia. À microscopia de luz, esses olhos apresentaram destruição da camada de fotorreceptores e desorganização de toda a retina. Na camada de células ganglionares houve áreas com ausência de células da retina interna. A imuno-histoquímica mostrou lesão das células de Müller e apoptose de fotorreceptores apenas nos animais injetados com 10 mg. CONCLUSÕES: A meia-vida do aciclovir no vítreo após injeção intravítrea é muito curta para a sua detecção em dias. Os resultados funcionais e morfológicos sugerem que a injeção intravítrea de aciclovir em coelhos causa alterações tóxicas dose e tempo dependentes nos fotorreceptores e nos neurônios pós-receptorais da retina. A dose de 0,1 mg de aciclovir parece ser segura para injeção intravítrea em coelhos e pode ser utilizada em modelos experimentais de uveíte ou retinite viral / OBJECTIVE: The gold standard for the treatment of acute retinal necrosis is the use of systemic intravenous acyclovir. Nevertheless, as a rapidly progressive disease, use of intravitreal acyclovir injection at the time of diagnosis may be a second therapy until the systemic acyclovir reaches therapeutic levels in the retina. The aim of this experimental study was to determine pharmacological levels of the drug in the vitreous within days and to determine the functional and morphologic effects of acyclovir in the retina of healthy rabbits, after intravitreal injections in different dosages. METHODS: We have used 32 albino New Zealand rabbits for the pharmacologic experiments and 86 pigmented Dutch Belted animals for electrophysiology, immunochemistry and morphology. Thirty rabbits were used for the electrophysiological study, 36 were used for the light microscopy morphology and 20 animals were used for immunochemistry morphology. For the half-life study, the 32 albino rabbits received a 1mg acyclovir intravitreal injection and they were euthanized at 2, 9, 14 and 28 days. For functional and morphologic evaluations, the 66 pigmented animals received one of 3 intravitreal dosages of acyclovir (0,1; 1 or 10 mg) in the right eye and saline in the left eye. For the functional evaluation, 30 pigmented animals underwent electroretinography before the injection and on days 2, 7 and 15 after the procedure. For the histology with light microscopy, 36 animals were euthanized on days 2, 7 and 15 after the injection. Twenty rabbits that received 1 and 10mg of acyclovir were euthanized on day 5 were used for the immunohistochemistry to evaluate apoptosis, with GFAP, DAPI and vimentin. RESULTS: For the pharmacology study, the mean acyclovir concentrations when 1?g/ml was injected into the vitreous were respectively 0,25; 0,09; 0,06 e 0,08?g/ml on days 2, 9, 14 and 28 after injected. The eyes that received 0,1 mg acyclovir showed no functional or histological alterations. The eyes injected with 1 mg acyclovir had significant reduction on a and b waves amplitude and photoreceptor misalignment, which regressed on day 15. The 10mg injected eyes, showed the same electrophysiology changes. The retinas of those animals had photoreceptor layer destruction and total retina disorganization. In the ganglion cell layer, there were areas of absence of internal retinal cells. The immunohistochemistry showed Müller cells lesion and photoreceptor apoptosis in the 10mg animals. CONCLUSIONS: Acyclovir half-life is too short for its detection within days. The functional and morphological results suggest that the intravitreal acyclovir injection in rabbits cause toxic changes that are dose and time dependent on photoreceptors and post-receptor neurons in the retina. The 0,1 mg acyclovir dosage seems to be safe for intravitreal use in rabbits and may be studied in experimental models of viral uveitis or retinitis

O tratamento de pacientes com doenças inflamatórias oculares crônicas frequentemente implica no uso prolongado de drogas anti-inflamatórias sistêmicas como, corticosteroides e outros imunossupressores, podendo acarretar efeitos colaterais importantes. O uso local destas drogas pode contribuir para aumentar seus efeitos desejáveis e reduzir os efeitos colaterais. Implantes intraoculares biodegradáveis são capazes de disponibilizar o fármaco diretamente na cavidade vítrea em doses terapêuticas por período prolongado. O copolímero do ácido lático e glicólico (PLGA) é um clássico exemplo entre os polímeros sintéticos biodegradáveis aplicados em sistemas de liberação de fármacos devido à sua biocompatibilidade e ausência de toxicidade em testes in vivo. A ciclosporina A (CsA) é um imunossupressor largamente usado na clínica médica, e também tem sido empregada no tratamento de várias doenças inflamatórias intraoculares. O objetivo deste estudo foi avaliar a farmacocinética vítrea da CsA, quando aplicada por meio de implante biodegradável de PLGA intravítreo na concentração de 350 µg em olhos de coelhos, assim como avaliar a ocorrência de toxicidade retiniana causada pela presença intraocular do sistema de liberação de fármacos por meio de eletrorretinografia (ERG) e histopatologia. Dos sessenta coelhos que foram utilizados neste estudo, 38 receberam o implante intravítreo de PLGA contendo CsA e 22 somente os veículos. Somente o olho direito dos coelhos foi analisado na pesquisa. O estudo teve duração de oito semanas. Quatro coelhos do grupo CsA e dois do grupo controle foram sacrificados semanalmente para a coleta do vítreo e posterior estudo farmacocinético. Quatro animais de cada grupo foram escolhidos para terem a pressão intraocular aferida semanalmente. Seis coelhos foram submetidos a ERG no início e ao final do estudo, sendo então sacrificados, e os olhos processados para estudos histológicos da retina. O período inferido de permanência da CsA na cavidade vítrea foi de 17 semanas. Nos dois grupos, com e sem CsA, não foram observadas alterações histológicas na retina, entretanto houve importante redução da onda b nas fases escotópicas da ERG no grupo CsA, indicando toxicidade na via dos bastonetes após as oito semanas de seguimento. Em resumo, estes resultados mostraram que a CsA aplicada por meio de implantes oculares de PLGA na dose de 350 µg não causa alterações histológicas da retina, mas provoca um padrão exclusivo de diminuição da onda b. Em estudos futuros, seria interessante avaliar os efeitos de implantes contendo concentrações inferiores a 350 µg de CsA, e também, veículos que permitam que sua liberação seja mais lenta, evitando-se, assim, a toxicidade observada nos ERGs e confirmar sua aplicabilidade clínica como alternativa interessante para o tratamento de doenças oculares inflamatórias crônicas. / Treatment of patients with chronic inflammatory ocular diseases often involves the use of systemic anti-inflammatory drugs such as corticosteroids and other immunosuppressive agents for a long period of time, which may cause significant systemic side effects. Intraocular use of these drugs may help to improve their local beneficial effects and reduce systemic adverse effects. Biodegradable intraocular implants are able to deliver drugs directly into the vitreous cavity in therapeutic doses for an extended period of time. Poly-lactic-co-glycolic acid (PLGA) is a good example of synthetic biodegradable polymers used in ocular drug delivery systems due to its biocompatibility and absence of toxicity. Cyclosporine A (CsA) is a largely used immunossupressor, and it has also been employed for treatment of various intraocular inflammatory diseases. The objective of this work was to evaluate the pharmacokinetics of CsA, when applied in biodegradable PLGA intravitreal implants in rabbit eye and its retina toxicity by electroretinography and histopathology. Right eyes of sixty rabbits were used on this study, 38 received the PLGA implant containing 350 µg of CsA, and 22 the implant without the drug and were followed during 8 weeks. Four animals of CsA group and 2 of control group were sacrificed weekly to have their vitreous samples collected for subsequent pharmacokinetic study. Four animals from each group were chosen to have intraocular pressure measured weekly. Six animals of each group underwent electroretinography tests at baseline and at the end of the study. Then they were sacrificed and had their eyes processed for histological studies of the retina. It was hypothetically calculated that CsA would take 17 weeks to be completely delivery by this system. Histologically the retina did not show alterations in both groups, but there was a significant reduction in the b wave of the scotopic ERG phases in the CsA group indicating toxicity of the rods pathway after 8 weeks of follow-up. In summary, PLGA implants with 350 µg of CsA does not cause retinal histological changes, but decreases b wave amplitude. In future studies it would be interesting to test lower concentrations of CsA using this delivery system to decrease possible toxicity and to guarantee its clinical applicability.

Objetivo: Avaliar os efeitos da panfotocoagulação a laser (PRP) comparando com a PRP associada com injeção de 0,5 mg de ranibizumabe intravítreo (IVR) em pacientes com retinopatia diabética proliferativa (RDP) com características de alto risco. Métodos: Estudo prospectivo incluindo pacientes portadores de RDP de alto risco sem tratamento prévio, distribuídos aleatoriamente em dois grupos: grupo PRP e grupo PRPplus. Avaliações oftalmológicas padronizadas, incluindo melhor acuidade visual corrigida (MAVC), de acordo com o Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), medidas da área de vazamento de fluoresceína na angiofluoresceinografia (FLA), medida da espessura do subcampo macular (ESM) na Tomografia de Coerência Óptica (OCT) foram realizadas na visita inicial e nas semanas 16 (±2), 32 (±2) e 48 (±2), além de eletrorretinograma (ERG) de campo total, realizado na visita inicial e na semana 48 (±2). Resultados: Vinte e nove de 40 pacientes (n=29) completaram as 48 semanas do estudo. Na visita inicial, a média ± erro-padrão da média (EPM) de FLA (mm2) foi de 9,0 ± 1,3 e 11,7 ± 1,3 (p=0,1502); MAVC (logMAR), 0,31 ± 0,05 e 0,27 ± 0,06 (p=0,6645) e ESM (µm), 216,3 ± 10,7 e 249,4 ± 36,1 (p=0,3925), nos grupos PRP e PRPplus, respectivamente. Foi notada significativa (p<0,05) redução na FLA em todas as visitas do estudo em ambos os grupos; porém significativamente maior no grupo PRPplus, em relação ao grupo PRP, no final da visita 48 (PRP = 2.9 ± 1.3 mm2; PRPplus = 5.8 ± 1.3 mm2; p = 0.0291). Observou-se piora na MAVC em todas as visitas após o tratamento no grupo PRP (p<0,05), enquanto que no grupo PRPplus não foram encontradas mudanças na MAVC. Aumento significativo na ESM foi observado em todas as avaliações do estudo no grupo PRP e significativa diminuição na ESM foi detectada na semana 16 do grupo PRPplus, e não foi encontrada diferença significativa, em relação à visita inicial, nas semanas 32 e 48. Quanto ao ERG, foi notada significativa diminuição na amplitude da onda-b dos bastonetes para 46 ± 5% (p<0,05) do valor da visita inicial no grupo PRP e para 64 ± 6% no grupo PRPplus. Essa regressão foi significativamente maior no grupo PRP do que no grupo PRPplus (p=0,024). Resultados similares foram observados para resposta máxima combinada (MC) da amplitude da onda-b, com redução na semana 48, comparada com a visita inicial, de 45 ± 4% no grupo PRP e 62 ± 5% no grupo PRPplus. A diminuição deste parâmetro foi significativamente maior no grupo PRP do que no grupo PRPplus (p=0,0094). A MC da amplitude da onda-a, os potenciais oscilatórios (PO) e a resposta ao flicker de 30 Hz mostraram redução estatisticamente significativa na análise intragrupos, mas sem diferenças na análise entre os grupos. Conclusão: Após a PRP foi associado IVR com maior redução na FLA na semana 48, comparado com PRP isoladamente, em olhos com RDP de alto risco, sendo que o uso adicional de IVR à PRP parece proteger contra discreta perda de acuidade visual e espessamento macular observado em olhos tratados com PRP isoladamente. Na análise do ERG, resultados sugerem que o tratamento de RDP de alto risco com PRP associado com IVR é efetivo para o controle da RDP e permite menor uso do laser, que, consequentemente, leva à perda funcional menor da retina do que o tratamento com PRP isoladamente. / Objective: To evaluate the effects of panretinal photocoagulation (PRP) compared with PRP plus intravitreal injection of 0.5 mg of ranibizumab (IVR) in patients with high-risk proliferative diabetic retinopathy (PDR). Methods: Prospective study included patients with high-risk PDR and no prior laser treatment randomly assigned to receive PRP (PRP group) or PRP plus IVR (PRPplus group). Standardized ophthalmic evaluations including best-corrected visual acuity (BCVA) measured according to the methods used in the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), fluorescein angiography to measure area of fluorescein leakage (FLA) and optical coherence tomography (OCT) for the assessment of central subfield macular thickness (CSMT), were performed at baseline and at weeks 16 (±2), 32 (±2) and 48 (±2). Eletroretinographic (ERG) was measured according to ISCEV standards at baseline and at week 48 (±2). Results: Twenty-nine of 40 patients (n = 29 eyes) completed the 48-week study follow-up period. At baseline, mean ± SE FLA (mm2) was 9.0 ± 1.3 and 11.7 ± 1.3 (p = 0.1502); BCVA (logMAR) was 0.31 ± 0.05 and 0.27 ± 0.06 (p = 0.6645); and CSMT (µm) was 216.3 ± 10.7 and 249.4 ± 36.1 (p = 0.3925), in the PRP and PRPplus groups, respectively. There was a significant (p < 0.05) FLA reduction at all study visits in both groups, with the reduction observed in the PRPplus group significantly larger than that in the PRP group at week 48 (PRP = 2.9 ± 1.3 mm2; PRPplus = 5.8 ± 1.3 mm2; p = 0.0291). Best-corrected visual acuity worsening was observed at 16, 32 and 48 weeks after treatment in the PRP group (p < 0.05), while no significant BCVA changes were observed in the PRPplus group. A significant CSMT increase was observed in the PRP group at all study visits, while a significant decrease in CSMT was observed in the PRPplus group at week 16, and no significant difference in CSMT from base- line was observed at weeks 32 and 48. ROD b-wave amplitude was significantly reduced to 46 ± 5 % (p<0.05) of baseline in the PRP group and 64±6% (p<0.05) in the PRPplus group. This reduction was significantly larger in the PRP group than in the PRPplus group (p=0.024). Similar results were observed for the dark-adapted Combined Response (CR) b-wave amplitude, with a reduction at 48 weeks compared to baseline of 45 ± 4 % in the PRP group and 62 ± 5 % in the PRPplus group; the reduction in CR b-wave amplitude was significantly larger in the PRP group than in the PRPplus group (p=0.0094). CR a-wave, oscillatory potentials, cone single flash, and 30 Hz flicker responses showed statistically significant within-group reductions, but no differences in between-group analyses. Conclusions: Intravitreal ranibizumab after PRP was associated with a larger reduction in FLA at week 48 compared with PRP alone in eyes with high-risk PDR, and the adjunctive use of IVR appears to protect against the modest visual acuity loss and macular swelling observed in eyes treated with PRP alone. In ERG analyses, the results suggest that treating high-risk PDR with PRP plus IVR is effective for PDR control, and permits the use of less extensive PRP which, in turn, induces less retinal functional loss, than treatment with PRP alone.

L’objectif de ce projet de recherche était de vérifier la présence de changements de sensibilité de la rétine et du système circadien suite à deux semaines d'exposition à un milieu faiblement ou fortement éclairé, dans des conditions contrôlées en laboratoire. De plus, comme un changement de sensibilité peut modifier l'ajustement du système circadien au cycle jour-nuit extérieur, nous voulions également vérifier si la phase circadienne serait modifiée par le traitement et si la vigilance et l’humeur seraient affectées. Dix sujets ont été exposés à de la lumière tamisée (70 lux [LT]) et 10 ont été exposés à de la lumière vive (3000 lux [LV]) pendant 12 jours consécutifs en laboratoire de 8h45 à 19h00 tous les jours. L’exposition à la lumière a été mesurée 5 jours avant l’entrée au laboratoire dans l’habitat naturel du sujet et pendant la période en laboratoire à l’aide de l’Actiwatch-L®. La sensibilité rétinienne a été mesurée avant et après le traitement lumineux, par un électrorétinogramme (ERG) et la sensibilité circadienne, par le test de suppression de mélatonine salivaire. Tout au long du protocole, la vigilance, la somnolence et l'humeur ont été évaluées à plusieurs moments de la journée à intervalles prédéterminés. Après 12 jours d’exposition en lumière contrôlée, l’amplitude de l’onde-a au Vmax à l’ERG photopique a diminué en LV alors qu’elle a augmenté en LT. À l’ERG scotopique, une différence de sensibilité rétinienne (log K) entre les groupes avant le traitement expérimental s’est amenuisée à la fin du traitement (p=.053). La suppression de mélatonine après 90 minutes d’exposition au test de suppression a diminué en LV alors qu’il n’y a pas eu de modification en LT, cependant cette interaction n’était pas significative (p=.16). La phase circadienne des sujets exposés à LV a été devancée de 58 minutes (p=.04) alors qu’elle a été retardée de 26 minutes en LT (p=.32). Les mesures de vigilance subjective (EVA) ont indiqué que les sujets LV se considéraient plus éveillés que les sujets LT après le traitement (p=.02). Par contre, aucune différence n’est apparue quant aux mesures de performance psychomotrice ni de l’humeur. L’histoire lumineuse n’a pas modifié la sensibilité rétinienne dans le sens prévu par les hypothèses alors qu’il y a eu une tendance vers une augmentation de la sensibilité circadienne en condition de lumière tamisée. L’amélioration de la vigilance subjective après l’exposition en LV n’a pas été soutenue par les résultats de la performance psychomotrice. L’histoire lumineuse n’a eu aucun effet sur l’humeur des sujets. Cette étude souligne l’importance d’utiliser des mesures permettant de départager les effets immédiats d’un traitement lumineux des effets à long terme autant sur le plan rétinien que circadien. Il reste également complexe d’étudier en laboratoire des changements adaptatifs qui se produisent dans le milieu naturel en raison du confinement et des modifications physiologiques et psychologiques pouvant y être associées. / The purpose of this study was to evaluate the impact of two weeks exposure in a dim or bright light environment on retinal and circadian sensitivity to light in a controlled laboratory setting. Given that a change in sensitivity to light could modify the circadian adjustment to the external light-dark cycle, it was expected that the circadian phase would be modified with the light treatment and have an effect on alertness and mood. Ten participants were exposed to a dim light (DL) environment (70 lux) and 10 participants to a bright light (BL) environment (3000 lux) 10 hours per day for 12 consecutive days. Light exposure was measured 5 days prior to the onset of the experiment in the subject’s natural environment and during the entire laboratory experiment with an Actiwatch-L®. Retinal function was assessed with the electroretinogram (ERG). Circadian light sensitivity was evaluated with a salivary melatonin suppression test. Retinal and circadian sensitivity measures were taken before and after the experimental condition. Alertness, sleepiness and mood were measured several times per day at fixed intervals. After 12 days of controlled light exposure, the amplitude of amax of the photopic ERG was decreased in BL whereas it was increased in DL. In scotopic ERG, there was a difference in the retinal sensitivity (log K) between the two groups before light treatment that disappeared at the end of light exposure (p=.053). The percentage of melatonin suppression after 90 minutes exposure to the melatonin suppression test was decreased in BL while it did not changed in DL condition. This interaction, however, did not reach significance (p=.16). We measured a 58 minutes phase advance in the BL condition (p=.04) and a 26 minutes phase delay in DL (p=.32). Measures of subjective vigilance (EVA) suggested that BL subjects were more alert after the light treatment than DL subject (p=.02). However, there was no difference in the psychomotor vigilance task or mood. Light history did not modify the retinal sensitivity as predicted by the hypotheses. However, there was a trend toward an increased circadian sensitivity in the dim light condition. The improvement of subjective vigilance in the BL condition was not supported by the results at the psychomotor vigilance task. Light history had no effect on the mood of the subjects. Long-term effects of a light treatment are difficult to isolate from shorter direct effects of light. Moreover, the study of adaptative environmental changes that spontaneously appeared in the field are possibly masked in a laboratory setting where confinement could induce physiological and psychological changes.

INTRODUÇÃO: O micofenolato de mofetila é uma droga imunomoduladora utilizada no tratamento de uveítes crônicas não infecciosas. No entanto, até 20% dos pacientes interrompem o tratamento devido aos efeitos colaterais sistêmicos. O ácido micofenólico é a droga ativa do micofenolato de mofetila e sua aplicação na cavidade vítrea pode ser uma alternativa complementar ao tratamento sistêmico. Entretanto, deve-se considerar o risco de efeitos tóxicos da droga na retina e em outras estruturas oculares. OBJETIVOS: Determinar a meia-vida do ácido micofenólico no vítreo de coelhos e avaliar os efeitos retinianos causados pela injeção intravítrea de diferentes doses de MPA através de avaliações clínica, funcional e morfológica. MÉTODOS: Para o estudo farmacológico, a suspensão de ácido micofenólico (1 mg em 0,1 mL de veículo) foi injetada no vítreo de 16 coelhos albinos New Zealand. Como controle, o olho contralateral de cada coelho foi injetado com 0,1 mL do veículo usado na preparação da suspensão. Os animais foram sacrificados após 1, 7, 15 e 30 dias e as concentrações de ácido micofenólico no vítreo e no sangue foram determinadas por cromatografia líquida de alta eficiência. Para a determinação dos efeitos retinianos do ácido micofenólico foram utilizados 20 coelhos albinos New Zealand, que foram divididos em 5 grupos com quatro animais em cada grupo. Cada animal recebeu injeção de 0,005, 0,05, 0,2, 1 e 10 mg de ácido micofenólico em 0,1 mL de veículo no olho direito e 0,1 mL do veículo no olho esquerdo. Exames de biomicroscopia com lâmpada de fenda e oftalmoscopia binocular indireta foram realizados antes da injeção e 30 dias após. A avaliação funcional da retina foi feita por eletrorretinografia, que foi realizada antes e 7, 15 e 30 dias após a injeção. Os animais foram sacrificados 30 dias após as injeções intravítreas e a avaliação histológica foi feita por microscopia de luz (hematoxilina-eosina). RESULTADOS: A meia-vida do ácido micofenólico no vítreo do coelho foi de 5,0±0,3 dias e o ácido micofenólico foi detectável no vítreo por 29 dias. O ácido micofenólico não foi detectado no vítreo do olho contralateral e no sangue em nenhum tempo estudado. Sinais inflamatórios de pouca intensidade foram observados em pelo menos um olho de cada grupo e não tiveram relação com a dose de ácido micofenólico injetada. A análise da eletrorretinografia não mostrou diferenças significativas da amplitude e tempo implícito da onda-a e da onda-b nas condições escotópica e fotópica após a injeção intravítrea nos cinco grupos avaliados. A análise da relação entre a amplitude da onda-b versus intensidade do estímulo luminoso mostrou diminuição da sensibilidade retiniana após a injeção intravítrea do ácido micofenólico nas doses de 0,05, 0,2, 1 e 10 mg. O estudo histológico não mostrou alterações estruturais da retina após a injeção intravítrea de ácido micofenólico nas cinco doses avaliadas. CONCLUSÕES: O ácido micofenólico tem meia-vida de 5 dias e foi detectável no vítreo de coelhos até 29 dias após a injeção intravítrea. A avaliação funcional mostrou que a injeção intravítrea de 0,05 a 10 mg de ácido micofenólico causou diminuição da sensibilidade retiniana. As doses entre 0,005 e 10 mg de ácido micofenólico não provocaram alterações histológicas na área analisada da retina de coelhos. / INTRODUCTION: Mycophenolate mofetil is a potent immunomodulatory agent used in the treatment of patients with chronic non-infectious uveitis. However, systemic side effects are the main reason for discontinuation, occurring in up to 20% of patients. Mycophenolic acid is the active form of mycophenolate mofetil and its intraocular delivery may avoid the side effects observed with systemic therapy. However, local side effects in the retina and other ocular structures must be considered. PURPOSE: The aims of this study were to determine the half-life of mycophenolic acid in the rabbit vitreous after intravitreal injection, and to determine the clinical, functional, and morphological retinal effects of the intravitreal injection of five different doses of mycophenolic acid. METHODS: For the pharmacological study, mycophenolic acid 1 mg was injected in the vitreous of 16 New Zealand albino rabbits. Animals were sacrificed at different time points after injections (1, 7, 15, and 30 days) and vitreous and blood samples underwent high performance liquid chromatography. For functional and histological studies, 20 New Zealand albino rabbits were divided in 5 groups of 4 animals each, according to the dose of MPA injected in the vitreous (0.005, 0.05, 0.2, 1, and 10 mg in 0.1 mL of vehicle). As control, contralateral eyes were injected with 0.1 mL of the aqueous vehicle. Electroretinograms were recorded before injection and on days 7, 15, and 30. Slit-lamp examination and indirect fundus ophthalmoscopy were performed before injection and after 30 days. Animals were sacrificed and retinas were analyzed by light microscopy (hematoxylin and eosin). RESULTS: Mycophenolic acid half-life in the rabbit vitreous was 5.0±0.3 days and the drug was detectable in the vitreous for 29 days. Mycophenolic acid was not detected either in the serum or in contralateral eyes. Signs of intraocular inflammation were detected in at least one eye of each group and had no correlation with the dose injected. Electroretinogram analysis did not show signifficant differences on a and b-wave amplitude and implicit time on scotopic and photopic conditions after intravitreal injection. The analysis of the b-wave amplitude versus light intensity curves in the dark-adapted state showed decrease in retinal sensitivity in eyes injected with mycophenolic acid 0.05, 0.2, 1 and 10 mg of the drug. No morphological change was found in any dose tested. CONCLUSION: Mycophenolic acid half-life in the rabbit vitreous is 5 days. Electroretinography shows that intravitreal injection of doses from 0.05 to 10 mg of mycophenolic acid decrease retina sensitivity. Intravitreal injection of doses from 0.005 to 10 mg of mycophenolic acid does not cause histological changes in the analysed area in the rabbit retina.

OBJETIVO: Caracterizar morfologicamente e funcionalmente as alterações observadas no fundo de olho de pacientes com a doença de Vogt-Koyanagi- Harada (VKH) no estágio tardio. MÉTODOS: Estudo prospectivo, transversal, com inclusão de 36 pacientes com diagnóstico de doença de VKH no estágio tardio (definido como 6 meses ou mais após o início da doença) após obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido. Fundo de olho (retinografia, RG) foi estratificado baseado em alterações difusas e focais assim como a função global da retina (eletroretinograma campo total, ERGct) segundo o método matemático de aglomeração (cluster). A concordância entre os dois métodos de estratificação foi estimada pelo teste kappa. Atividade clínica foi correlacionada com alterações indicativas de atividade de coróide pela angiografia com indocianina verde (AICV) (teste exato de Fisher). Alterações na integridade dos segmentos interno e externo de fotorreceptores (IS/OS) avaliada pela tomografia de coerência óptica espectral (OCT espectral) foram correlacionadas com a função macular (eletroretinograma multifocal, ERGmf) e acuidade visual (AV) (teste de Mann-Whitney). RESULTADOS: Houve concordância substancial entre os observadores em relação ao sistema analítico para estratificação fundoscópica proposto (kappa=0,78; intervalo de confiança 95%(IC95%)=0,63-0,93). Este sistema analítico também se correlacionou de maneira substancial com os achados do ERGct (kappa=0,68; IC 95% 0,52-1,07). Na avaliação com AICV, a proporção dos olhos com resultados compatíveis com atividade subclínica de coróide foi maior em pacientes com doença fundoscópica leve (12/13 olhos) se comparados exclusivamente com aqueles portadores de doença fundoscópica grave (11/19 olhos) (p=0,049). Os pacientes estratificados de acordo com as características fundoscópicas não diferiram de maneira substancial quanto aos aspectos clínicos. Atividade subclínica de coróide detectada pela AICV foi observada em 36 dos 51 olhos (72%). Atividade clínica (células na câmara anterior) foi observada em 21 dos 51 olhos (41%). Destes 76% (16/21) demonstravam sinais de atividade de coróide, ao passo que 5 de 21 olhos (24%) não os apresentavam. Dos pacientes com atividade clínica de doença e com AICV negativa, a maioria tinha doença grave (4/5 olhos) e nenhum tinha doença leve pela classificação fundoscópica. Quanto à função macular, as amplitudes e latências das ondas N1 e P1 diferiram dos controles (p<0,01). A junção IS/OS macular estava alterada em 17 de 42 olhos (40%) dos olhos. A AV foi diferente entre grupos estratificados de acordo com os resultados do ERGmf ( leve= 0,0 [20/20] e grave = 0,2 [20/32]; p<0,05) assim como entre os grupos estratificados pelo OCT espectral (IS/OS+ = 0,0 [20/20] e IS/OS-= 0,7 [20/100]; p<0,05). O grau de concordância entre estas estratégias foi baixo (K=0,17). CONCLUSÕES: O sistema analítico para achados fundoscópicos proposto teve alta reprodutibilidade e correlacionou-se com medidas objetivas de função retiniana (ERGct). A gravidade de doença estimada segundo a estratégia fundoscópica influencia a interpretação da AICV, sendo que pacientes com achados leves tendem a ter maior prevalência de atividade subclínica detectada pela AICV assim como pacientes graves apresentaram exame angiográfico negativo mesmo na vigência de atividade de segmento anterior. Os grupos estabelecidos com as estratégias funcional (ERGmf) e morfológica (OCT espectral) de análise macular diferiram significativamente em termos de acuidade visual, sendo que o ERGmf discerniu grupos com acuidades semelhantes. A concordância entre as duas técnicas de análise macular foi baixa devido à maior sensibilidade do ERGmf em detectar alterações. Estes dados sugerem que o dano funcional pode preceder e/ou ocorrer na ausência de alterações maculares detectáveis com o OCT espectral em pacientes no estágio tardio da doença de VKH / OBJECTIVES: To characterize the structural and functional derangements observed in eyes of patients with late-stage Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) disease. METHODS: Cross sectional, prospective study including 36 patients diagnosed with late-stage VKH disease (defined as more than 6 months from disease`s onset) after obtainment of informed consent. Fundoscopy (retinography, RG) was stratified based on diffuse and focal findings as well as according to global retinal function (full-field electroretinogram, ffERG) applying cluster method of aggregation. The concordance between the two methods of stratification was estimated with the kappa test. Clinical disease activity was correlated with findings suggestive of subclinical choroidal activity on indocyanine green angiography (ICGA) (Fisher`s exact test). Disruption of photoreceptors inner and outer segments\' junction (IS/OS) evaluated using spectral optical coherence tomography (spectral OCT) was correlated with macular function (multifocal electroretinogram, mfERG) and best corrected visual acuity (BCVA)(Mann- Whitney test). RESULTS: Substantial interobserver concordance was detected with regard to the analytic system for fundus findings proposed (kappa=0.78; confidence interval 95%(CI95%); 0.63-0.93). This system also showed substantial correlation with ffERG findings (kappa=0.68; CI 95%; 0.52-1.07). Upon ICGA investigation, the proportion of eyes presenting signs of disease activity on ICGA was significantly greater among mild fundus cases (12/13) when compared exclusively with those presenting severe fundus disease (11/19) (p=0.049). The different severity categories based on fundoscopic evaluation did not differ in terms of clinical characteristics. Subclinical choroidal activity was observed in 36 of 51 eyes analyzed (72%). Clinical disease activity (cells in the anterior chamber) was observed in 21 of 51 eyes (41%). Most patients with clinical activity and negative ICGA examination (4/5) had severe disease and none had mild disease according to fundoscopic stratification. On macular evaluation, patients\' amplitudes and latencies of N1 and P1 waves differed from controls (p<0.01). Macular IS/OS junction was altered in 17 out of 42 eyes (40%). BCVA differed significantly between groups stratified according to both, mfERG (mild = 0.0 [20/20] and severe = 0.2 [20/32]; p<0.05) as well as spectral OCT (IS/OS+ = 0.0 [20/20] and IS/OS-= 0.7 [20/100]; p<0.05) assessment techniques. Concordance between these strategies of macular assessment was weak (K=0.17). CONCLUSIONS: The analytic system for fundus findings proposed herein demonstrated high reproducibility and substantial interobserver concordance with objective measures of retinal compromise (ffERG). The severity grading proposed influenced the interpretation of ICGA, as patients with mild disease had a greater proportion of positive findings while patients with severe disease presented negative ICGA in spite of anterior segment activity. Groups established according to both functional (mfERG) and morphological (spectral OCT) macular analysis strategies differed in terms of BCVA, although the mfERG distinguished groups with similar BCVA. The low concordance between the two strategies detected is attributable to the greater sensibility of the mfERG to detect alterations. These findings suggest that functional derangements may precede and/or occur in absence of alterations detectable with the spectral OCT in patients with late-stage VKH disease.

OBJETIVO: Descrever prospectivamente o curso da doença de Vogt-Koyanagi-Harada (DVKH) com integração de parâmetros de atividades clínicos, estruturais e funcionais. MÉTODOS: Foram incluídos pacientes com diagnóstico da DVKH na fase aguda (parte I) e não aguda (tempo de doença maior que 12 meses; parte II). Os pacientes na fase aguda receberam tratamento inicial padronizado com pulsoterapia de metilprednisolona seguido de corticoterapia oral em doses lentamente regressivas, pelo período de 15 meses. As avaliações consistiram em exame clínico, retinografia, angiografias com fluoresceína (AGF) e indocianina verde (AIV) e tomografia de coerência óptica (TCO). Foram realizadas nos seguintes momentos: parte I, no diagnóstico e meses 1, 2, 4, 6, 9 e 12; parte II, na inclusão e a cada três meses. Eletrorretinograma campo total (ERGct) e eletrorretinograma multifocal (ERGmf) foram realizados na parte I, no 1.o mês e a cada seis meses e, na parte II, na inclusão e com 12 meses. A leitura dos exames, na parte I, foi efetuada por duas leitoras, não mascaradas; na parte II, foi realizada por três leitores mascarados e treinados, sendo considerada a leitura concordante entre, pelo menos, dois examinadores. As angiografias e TCO foram realizadas no aparelho Spectralis® (HRA+OCT, Heidelberg Engineering). Tratamento adicional com corticoterapia em doses imunossupressoras ou intensificação da imunossupressão sistêmica foi indicado nos casos com recidivas clínicas, na presença de sinais de atividade à AGF ou duas pioras consecutivas >= 30% no ERGct. Os sinais de atividade detectados na AGF, AIV e TCO foram denominados sinais subclínicos. RESULTADOS: Na parte I, foram incluídos nove pacientes (7F/2M) com idade mediana de 33 anos e intervalo mediano entre início dos sintomas e tratamento de 13 dias. Na apresentação inicial, sinais clínicos característicos da doença (coroidite difusa com hiperemia do disco óptico, descolamento seroso de retina e uveíte anterior acompanhados de sinais extraoculares) melhoraram dentro dos primeiros 30 dias em todos os casos. Os principais sinais subclínicos variaram no tempo de melhora ou desaparecimento: espessura de coroide (EC) subfoveal diminuiu para o valor mediano de 347u m aos 30 dias; dark dots diminuíram ao longo do seguimento, porém ainda estavam presentes aos 12 meses. Piora da inflamação foi observada em 17 de 18 olhos no tempo mediano de sete meses quando a redução do corticoide oral atingiu a dose média de 0,3mg/kg/d. Os sinais subclínicos mais frequentemente observados foram dark dots, fuzzy vessels e aumento da EC. Em 10 destes 17 olhos a piora foi acompanhada de queda da função pelo ERG. Três padrões de evolução puderam ser caracterizados: sem recidivas clínicas ou subclínicas (padrão A, 1 olho), com recidivas subclínicas somente (padrão B, 11 olhos) e com recidivas clínicas (padrão C, 6 olhos). Identificou-se que a EC aos 30 dias após início do tratamento >= 506u m teve sensibilidade e especificidade > 80% na detecção dos casos com recidivas clínicas (padrão C). A função pelo ERGct e ERGmf permaneceu alterada em relação ao grupo controle com 24 meses, apesar da melhora progressiva observada desde o início do tratamento. Na análise longitudinal dos pacientes, a função entre 12 e 24 meses permaneceu estável no grupo de doentes que recebeu tratamento adicional (8 olhos), enquanto no grupo que não o recebeu (4 olhos) houve deterioração da função ( < 0,001). Na análise dos grupos segundo padrão de recidiva, observou-se que os olhos com padrão B sem tratamento adicional tinham piora funcional maior em relação àqueles com padrão C ou B tratados (p < 0,001). Na parte II, foram incluídos 20 pacientes (17F/3M), com idade mediana ao diagnóstico de 31 anos, intervalo mediano entre início de sintomas e tratamento de 19 dias e tempo mediano de doença à inclusão de 55 meses. Na avaliação da concordância interobservador na leitura dos sinais subclínicos, EC teve concordância substancial (kappa=0,8), enquanto sinais angiográficos tiveram concordância sutil (kappa < 0,2). O curso da doença em 85% dos pacientes foi com recidiva clínica (padrão C, 11 casos) ou recidiva subclínica (padrão B, 6 casos). Nas 11 avaliações com detecção de células na câmara anterior (CA), sinais subclínicos de inflamação de segmento posterior foram concomitantemente observados em 64% dos olhos. Esta mesma concomitância de sinais subclínicos de inflamação de segmento posterior na presença de células na CA foi observada na parte I do estudo. Nos pacientes com padrão B, a variação da EC foi o principal sinal subclínico observado. A função pelo ERG foi realizada sequencialmente em 13 casos. Olhos com padrão C (7 pacientes), com grande comprometimento funcional desde a inclusão, evoluíram com piora mais acentuada do que aqueles com padrão B (5 pacientes). Ao se individualizar os olhos com padrão B, observou-se que esse diferencial (padrão B melhor que C) devia-se ao grupo padrão B com tratamento (p < 0,001). CONCLUSÕES: Neste estudo prospectivo de pacientes com DVKH em seguimento mínimo de 12 meses, desde as fases aguda e não aguda, três padrões de evolução foram observados, sendo que 94% (parte I) e 85% (parte II) dos pacientes apresentaram recidiva/piora clínica (padrão C) e/ou subclínica (padrão B). Na parte I do estudo, a piora da inflamação foi detectada aos sete meses de evolução durante dose regressiva do corticoide equivalente a 0,3mg/kg/d, apesar do tratamento inicial com corticoides em altas doses lentamente regressivo. A EC aferida 30 dias após o início do tratamento acima de 506 ?m mostrou-se um fator com sensibilidade e especificidade acima de 80% na identificação dos casos que evoluíram com recidivas clínicas. Dentre os sinais para detecção de inflamação subclínica, as alterações na EC são confiáveis, enquanto que sinais angiográficos devem ser interpretados com cautela. Exames sequenciais tornam a leitura mais confiável. A presença de células na CA comportou-se como a \"ponta do iceberg\" de uma inflamação mais difusa. O estudo eletrorretinográfico demonstrou resultado subnormal mesmo após 24 meses de seguimento na parte I; tratamento adicional pode evitar piora funcional nos pacientes com sinais subclínicos de inflamação. A pior função da retina em pacientes com inflamação clínica (padrão C) da parte II e dos pacientes com inflamação subclínica (padrão B) de ambas as partes do estudo sugerem que o tratamento ideal das recidivas inflamatórias ainda deve ser alvo de futuros estudos / OBJECTIVES: To describe the course of Vogt-Koyanagi-Harada disease (VKHD) prospectively, integrating clinical, structural and functional parameters. METHODS: Patients with VKHD in the acute (part I) and non-acute (more than 12 months from diagnosis) phases (part II) were included. Patients in the acute phase received a standard treatment with methylprednisolone pulsetherapy followed by high-dose oral corticosteroids with slow tapering during 15 months. Evaluations included clinical exams, fluorescein (FA) and indocyanine green (ICGA) angiographies and optical coherence tomography (OCT). In part I, they were performed at inclusion, then after 1,2,4,6,9,and 12 months; in part II, they were performed at inclusion then every 3 months for up to 12 months. Functional evaluation using electroretinography (ERG) was performed at inclusion and every 6 months in part I and at inclusion and at 12 months in part II. Two non-blinded readers analyzed the imaging exams in part I. In part II, three trained and blinded-readers performed the imaging exams analysis. For study`s purpose, at least two concordant readings were considered. Imaging exams utilized the Spectralis® (HRA+OCT, Heidelberg engineering). Inflammatory signs detected on FA, ICGA and OCT were denominated as subclinical signs. Additional treatment with high doses of corticosteroids or more intensive systemic immunosuppression was indicated in cases with clinical signs of inflammation, with subclinical signs on FA or with two consecutive worsening > 30% on ERG. RESULTS: Nine patients (7F/2M) were included in part I; median age was 33 years old and median time elapsed from onset of symptoms to treatment was 13 days. At disease presentation, classic signs (choroiditis, anterior uveitis, serous retinal detachment, optic disc hyperemia and extraocular manifestations) were observed; they improved in 30 days after treatment. Subclinical signs improved in variable periods of time: subfoveal choroidal thickness (CT) decreased to a median value of 347 ?m, 30 days after the beginning of treatment, dark dots diminished during the follow-up but they were still observed at 12 months. Relapse (worsening of inflammation) was noticed in 17 of 18 eyes at a median follow up time of seven months, when tapering schedule corticosteroid dosage reached the mean dose of 0.3mg/kg/d of prednisone. Dark dots, fuzzy vessels and choroid thickening were the most frequent subclinical signs. Relapses in 10 of 17 eyes were concomitant with worsening on ERG. Three patterns of evolution could be delineated: no signs of inflammation (pattern A, 1 eye), only subclinical signs of inflammation (pattern B, 11 eyes) and clinical signs of inflammation (pattern C, 6 eyes). CT>=506 ?m 30 days after the beginning of treatment was more than 80% sensitive and specific to detect more severe cases (pattern C). ERG parameters at 24 months were subnormal as compared to the control group, despite improvement during follow-up. Further long-term results after 24 month demonstrated stabilization of ERG parameters in patients that had received additional treatment, whereas there was worsening in those patients who had not received additional treatment (p<0.001). Moreover, pattern B patients without additional treatment had a further decrease on ERG values compared to results observed in pattern C or B patients with additional treatment (p<0.001). In Part II, 20 patients (17F/3M) were included; median age at diagnosis was 31 years old, median lag time from onset of symptoms and treatment was 19 days and median time after diagnosis was 55 months. The interobserver agreement for CT reading was substantial (kappa 0.8), whereas for angiographic signs was slight (kappa < 0.2). Recurrences, clinically (pattern C, 11 cases) or subclinically (pattern B, 6 cases) detected, were observed in 85% of cases. Concomitant inflammation of posterior segment detected by subclinical signs was present in 64% of cases with cells in anterior chamber. Simultaneous signs of subclinical inflammation of posterior segment and anterior uveitis were also observed in part I. CT change was the main subclinical sign observed in pattern B patients. ERG evaluation was performed in 13 cases. Pattern C cases (7 patients) presented worse results than pattern B cases (5 patients). Further analysis depicted that pattern B patients who had an additional treatment had better results than pattern B non-treated and pattern C (p<0.001). CONCLUSION: Three patterns of evolution were observed in VKHD patients during this prospective study, 94% (part I) and 85% (part II) presented recurrence/worsening with clinical (pattern C) or subclinical (Pattern B) signs of inflammation. In part I, worsening was observed at seven months after treatment start when reaching mean dose of 0.3mg/Kg/d of prednisone even after initial high-dose of corticosteroids followed by slow tapering. At day 30 after treatment, CT >= 506 ?m had a greater than 80% sensitivity and specificity to detect cases with pattern C evolution. Considering subclinical signs, CT increase reliably detected recurrence, whereas angiographic signs required cautious interpretation. Sequential analysis was more conclusive than an isolated exam. Anterior chamber cells seemed to be the \"tip of the iceberg\" of a more diffuse inflammation. ERG analysis was subnormal even after 24 months of follow up since disease onset; additional treatment could prevent functional worsening in patients with subclinical signs of inflammation. Worse retinal function in patients with clinical recurrences (pattern C) in part II and subclinical recurrences (pattern B) in parts I and II suggest that ideal treatment of recurrences should be further pursued

OBJETIVO: Avaliar a capacidade dos parâmetros do eletrorretinograma de padrão reverso de campo total e hemianópico em diferenciar olhos com atrofia em banda do nervo óptico e, a correlação entre as amplitudes do eletrorretinograma de padrão reverso, a espessura da camada de fibras nervosas da retina e macular obtidas pela tomografia de coerência óptica e a perda de campo visual nestes pacientes. MÉTODOS: Quarenta e um olhos de 41 pacientes com perda de campo visual temporal permanente por compressão do quiasma óptico e 41 controles normais foram submetidos ao eletrorretinograma de padrão reverso de estimulação de campo total e hemianópicos (temporal e nasal), a tomografia de coerência óptica, para avaliação das medidas da espessura da camada de fibras nervosas da retina e macular e, ao exame de campo visual, pela perimetria automatizada padrão. O desvio do normal da sensibilidade dos 18º centrais do campo visual foram expressos em decibéis e unidades 1/Lambert. As comparações foram feitas pelo teste t de Student. A correlação entre os parâmetros do campo visual central, do eletrorretinograma de padrão reverso e da tomografia de coerência óptica foi avaliada pela correlação de Pearson e análise de regressão linear. RESULTADOS: Os valores das amplitudes P50, N95, and P50+N95 do eletrorretinograma de padrão reverso de campo total, e de estimulação hemianópica e os valores das medidas da espessura macular e da camada de fibras nervosas da retina obtidas pela tomografia de coerência óptica foram significativamente menores nos olhos com atrofia em banda do que nos controles (P<0,001). Uma correlação significativa foi encontrada entre a perda de sensibilidade no campo visual central e as amplitudes do eletrorretinograma de padrão reverso de estimulação de campo total e nasal, mas não para o temporal. Uma correlação significativa positiva foi observada entre os parâmetros de perda de sensibilidade no campo visual e a maioria dos parâmetros da espessura da camada de fibras nervosas da retina e macular obtidas pela tomografia de coerência óptica. Nenhuma correlação significativa foi observada entre os parâmetros do eletrorretinograma de padrão reverso e a tomografia de coerência óptica, exceto para amplitude P50+N95 do eletrorretinograma de padrão reverso de estimulação de hemicampo nasal. Uma correlação significativa foi observada entre os parâmetros de espessura macular e da camada de fibras nervosas pela tomografia de coerência óptica, exceto entre a espessura da camada de fibras nervosas no segmento de 30º, correspondente as 9 horas do relógio e os parâmetros maculares. CONCLUSÕES: Os valores das amplitudes do eletrorretinograma de padrão reverso foram eficazes em diferenciar olhos com atrofia em banda do nervo óptico de controles normais. Em pacientes com atrofia em banda do nervo óptico, as amplitudes do eletrorretinograma de padrão reverso e medidas da espessura da camada de fibras nervosas da retina e macular correlacionaram de forma significativa com a perda de campo visual, mas não houve correlação entre eles. O eletrorretinograma de padrão reverso e a tomografia de coerência óptica detectaram a perda neural e ambos são métodos diagnósticos úteis na compreensão da correlação estrutura-função em pacientes com compressão do quiasma óptico / PURPOSE: To evaluate the ability of full-field and hemifield pattern electroretinogram parameters to differentiate between healthy eyes and eyes with band atrophy of the optic nerve and also to evaluate the relationship between pattern electroretinogram amplitude, macular and retinal nerve fiber layer thickness by optical coherence tomography, and visual field loss on standard automated perimetry in eyes with BA of optic nerve. METHODS: Forty-one eyes from 41 patients with permanent temporal visual field defects from chiasmal compression and 41 healthy subjects underwent transient fullfield and hemifield (temporal or nasal) stimulation pattern electroretinogram, standard automated perimetry and time domain- optical coherence tomography macular and retinal nerve fiber layer thickness measurements. Comparisons were made using Students t-test. Deviation from normal visual field sensitivity for the central 18° was expressed in dB and 1/Lambert units. Correlations between measurements were verified by Pearsons correlations and linear regression analysis. RESULTS: Full-field P50, N95, and P50+N95 amplitude values were significantly smaller in eyes with band atrophy than in control eyes (P<0.001). Nasal and temporal hemifield pattern electroretinogram studies revealed significant differences in N95 and P50+N95 amplitudes measurements. Pattern electroretinogram and optical coherence tomography measurements were significantly lower in eyes with temporal hemianopia than in normal eyes. A significant correlation was found between visual field sensitivity loss and full-field or nasal, but not temporal, hemifield pattern electroretinogram amplitude. Likewise a significant correlation was found between visual field sensitivity loss and most optical coherence tomography parameters. No significant correlation was observed between optical coherence tomography and pattern electroretinogram parameters, except for nasal hemifield amplitude. A significant correlation was observed between several macular and retinal nerve fiber layer thickness parameters. CONCLUSIONS: Transient pattern electroretinogram amplitude measurements were efficient at differentiating eyes with band atrophy and permanent visual field defects from normal controls. In patients with chiasmal compression, pattern electroretinogram amplitude and optical coherence tomography thickness measurements were significant related to visual field loss, but not to each other. Pattern electroretinogram and optical coherence tomography quantify neuronal loss differently, but both technologies are useful in understanding structure-function relationship in patients with chiasmal compression