La bioactivité des chitooligosaccharides semble dépendre des degrés de Nacétylation et de polymérisation ainsi que de la distribution des unités répétitives D-glucosamine et N-acétyl-D-glucosamine. Afin de préparer des structures parfaitement définies, nous avons développé une nouvelle méthode basée sur la synthèse chimique totale d'oligosaccharides pouvant être décrite en trois étapes :1- préparation de quatre monosaccharides jouant le rôle de donneurs et accepteurs de GlcN et GlcNAc2- formation des oligosaccharides protégés suite à la réaction de couplage d'un donneur de GlcN/GlcNAc avec un accepteur de GlcN/GlcNAc3- suppression des groupes protecteurs permettant l'obtention des chitooligosaccharides cibles.Un avantage important de cette stratégie vient de sa convergence. Ainsi, chaque structure protégée de chitooligosaccharide peut être convertie en un nouveau donneur ou accepteur de glycosyle par modification chimique, conduisant ensuite aux chitooligosaccharides de plus haut DP.

Une réaction simple de condensation de l'acide thiocyanique avec un cétohexose peut conduire à la formation d'une dizaine de 10 oxazolidinethiones (OZTs) ou oxazolinethiones (OXTs) distinctes. La question que nous nous sommes posée a été "comment gérer une chimie aussi complexe?" Un contrôle attentif des conditions de réaction, associé à des séquences de purification comportant des protections sélectives et diverses fonctionnalisations, peuvent certainement être utiles. Un jeu chimique subtil et stimulant a été développé entre des pré- et post-protections sélectives et des réactions originales de fonctionnalisation. Dans ce travail de thèse, nous avons mis à l'étude de nouvelles tactiques de synthèse et de purification pour accéder à des OZTs et des oxazolidinones (OZOs) ancrées sur des charpentes des cétohexoses. Ces travaux ont été mis en application notamment en série D-fructo et dans les séries épimères D-psico et D-tagato dont la chimie ont été peu explorée en comparaison d'autres séries monosaccharidiques. Nous avons ainsi mieux maîtrisé les approches chimiques permettant d'accéder à ces thionocarbamates saccharidiques et ainsi de valoriser ces molécules dont l'intérêt d'un point de vue biologique et chimique est important. Dans ces études, nous avons élaboré une bibliothèque de formes tautomères fixes de composés hybrides qui ont été soumis à des essais biologiques. Ainsi, ce groupe de composés a fait l'objet de tests antimicrobiens, livrant des résultats très intéressants. Par ailleurs, les meilleurs inhibiteurs de GLUT5 seront utilisés dans le développement de nouveaux outils biochimiques pour une meilleure compréhension des rôles joués par ce transporteur du D-fructose en relation au le diabète de type 2 et de l'obésité.

Ces dernières années, les analogues nucléosidiques ont eu un rôle majeur dans le traitement de maladies virales infectieuses tels le SIDA, les hépatites, l'herpès, la variole ou la grippe. Cependant, l'apparition de nouveaux virus ou de mutations virales ont renforcé la nécessité de développer des antiviraux plus efficaces et plus résistants. L'intensive recherche de dérivés nucléosidiques cliniquement actifs a permis l'émergence d'une multitude de nouvelles approches pour leurs synthèses. Parmi ce panel, les réactions catalysées par des métaux de transition tardifs font certainement partie des méthodes les plus importantes pour accéder à une large gamme de pharmacomodulations. Lors de ce projet de recherche, nous nous sommes intéressés à la conception, la synthèse et la découverte de nouveaux dérivés nucléosidiques en tant qu'antiviraux contre le virus de la variole. Pour ce faire, nous avons ciblé des 1,2,3-triazolo-carbanucléosides en série racémique ou énantiosélective ainsi que des nucléosides phosphonates acycliques. Dans un effort de développement et/ou d'amélioration de leurs méthodes de synthèse, nous avons également étudié la contribution de complexes au ruthénium et au cuivre contenant un carbène Nhétérocyclique (CNH) dans des réactions de métathèse croisée et de cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen. Enfin, en vue d'obtenir des outils efficaces utilisables en synthèse nucléosidique, nous avons développés des nouveaux complexes au palladium portant un ligand CNH et testé leurs réactivités dans des réactions de Narylation de Buchwald-Hartwig et d'hydrogénation d'oléfines.

Les applications portables et stationnaires des accumulateurs Ni-MH nécessitent sans cesse des autonomies de plus en plus importantes. Cet accroissement d'autonomie peut être obtenu en développant de nouveaux composés intermétalliques hydrurables de type ABx (3

L'objectif de ce travail était de contribuer à une meilleure compréhension du devenir atmosphérique des Composés Organiques Volatils d'origine Biogénique (COVB), émis par la végétation. La dégradation d'une série de COVB (myrcène, ocimène, a-farnesène, linalool, 6-méthyl-5-heptène-2-ol et 3-méthyl-1-pentène-3-ol), par les oxydants atmosphériques (OH, O3 et NO2), a été étudiée en utilisant différentes installations expérimentales (chambres de simulation atmosphérique et réacteur à écoulement à aérosol). Les paramètres cinétiques et mécanistiques qui ont été obtenus pour l'ensemble des réactions étudiées ont permis d'estimer les durées de vie atmosphérique des COVB (de quelques minutes à quelques heures). Des produits d'oxydation ont été identifiés et quantifiés, mais le bilan total en carbone en fin de réaction reste incomplet indiquant que d'autres produits sont formés mais non-identifiés. Les rendements de formation des aérosols organiques secondaires (AOS) ont été également mesurés pour les réactions avec OH et O3. L'analyse chimique des AOS (issus de la réaction avec O3) a mis en évidence la présence d'acides dicarboxyliques et de composés oligomères, démontrant l'implication des intermédiaires de Criegee dans la formation des AOS. Le réacteur à écoulement à aérosols, développé dans le cadre de ce travail, a permis de préciser les seuils de nucléation des AOS formés à partir de l'ozonolyse de certains monoterpènes. Enfin, la réactivité des COVB (principalement les diènes conjugués) avec NO2, a été trouvée assez lente et ne représente qu'un puits mineur de ces composés dans l'atmosphère. Toutefois, la mise en évidence de la formation de HONO comme produit de réaction pourrait rendre l'implication atmosphérique de ce processus non négligeable. Les résultats obtenus ont permis de discuter de l'impact de la dégradation de ces COVB dans l'atmosphère.

La partie oligosaccharidique des glycoconjugués, présents à la surface des cellules eucaryotes, intervient dans de nombreux processus biologiques de reconnaissance et d'adhésion cellulaire. L'essor de la glycobiologie au cours des vingt dernières années a permis de définir, à partir de l'implication de ces structures glycaniques, de nombreuses applications thérapeutiques potentielles. Cependant la fabrication de nouveaux médicaments à partir d'oligosaccharidiques requiert leur disponibilité en grande quantité mais leurs obtentions par purification ou par méthode de synthèse chimique et enzymatique restent difficiles et couteuses et donnent un rendement faible. Le laboratoire CERMAV a récemment développé une technologie cellulaire, non polluante, capable de produire rapidement et en grande quantité un certain nombre d'oligosaccharides d'intérêt biologique. Le procédé baptisé " usine cellulaire " repose sur la co-expression de glycosyltransférases recombinantes chez la bactérie Escherichia coli. La sulfatation des glycanes est un élément important de leurs propriétés biologiques. Celle-ci dépend de l'activité de sulfotransférases, dont l'activité chez Escherichia coli a été peu étudiée. Par contre, ces enzymes utilisent des accepteurs oligosaccharidiques dont la synthèse est maîtrisée par le procédé d'usine cellulaire. Nous avons exprimé des gènes de sulfotransférases afin de permettre in vivo la sulfatation d'accepteurs oligosaccharidiques endogènes produits dans la bactérie. Les familles de molécules synthétisées dériveront des motifs GlcAlac, Lacto-N-néotétraose, et LewisX dont la synthèse in vivo est maîtrisée. Nous avons également réalisé une synthèse combinée chimio-enzymatique d'une néoglycoprotéine porteuse d'un analogue de l'épitope HNK-1, déterminant sulfaté impliqué notamment dans la régénération des motoneurones. Finalement nous avons entrepris une étude préliminaire d'adaptation du procédé d'" usine cellulaire " à la synthèse de glycanes sulfatés chez Saccharomyces cerevisiae.

In this work we have investigated the electronic properties of several types of molecular systems involving a metallic element. Our motivation for such applications on metallic compounds was to obtain an accurate description of close lying electronic states, in which the relativistic effects of heavy atoms are known to be important. Thus various approaches and methods have been employed to treat these effects, including the multi-configurational method, with atomic pseudopotentials and large basis sets. In the first study, we have determined the properties of the low lying electronic states of the diatomic compounds MX, whose combinations in the solid phase produce ionic semi-conductor materials with piezoelectric properties. Based on highly correlated ab initio calculations, we have elucidated the common properties of the low lying electronic states of these diatomic compounds with eight valence electrons, which can be considered as precursors for piezoelectric effects in their solid phase. Based on our electronic structure calculations, we could identify among these diatomic compounds those who could lead to good candidates for piezoelectric effects. As the second application, we have determined the electronic structure and the spectroscopic constants for the ground state of the HZnF molecule and for the low lying electronic states of its diatomic fragments. This application was initiated and motivated by interesting and puzzling results on the close system HZnCl. Comforted by our experience with the previous studies, we used the pseudopotentials approach to obtain an accurate description of the low lying states of ZnH which could be satisfactorily compared with existing data. Next, the ZnF and ZnCl diatomic molecules have been studied with the same ansatz to reveal the properties of so far unknown electronic states. Finally, the potential energy surface of the ground state of HZnF has been determined, and several spectroscopic properties have been deduced

La thérapie chaperon représente une approche thérapeutique stratégique et innovante, en particulier dans le traitement des maladies lysosomales. Ces maladies génétiques rares ont une gravité variable, qui peut aller de la létalité avant la naissance jusqu'à la nécessité d‟une prise en charge permanente ; elles apparaissent à tous les stades de la vie. Des mimes du substrat appelé iminosucres, vont agir en allant au coeur du site actif de l'enzyme, stabiliser l'enzyme mutée qui est instable mais non inactive. Paradoxalement, la plupart des chaperons pharmacologiques sont des inhibiteurs de l'enzyme visée mais leur administration à faible concentration leur permet de réaliser leur mission de sauvetage de l'enzyme mutée. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d'iminosucres, tels que les α-1-C-alkyl iminoxylitols qui sont de très bons inhibiteurs de la β-glucocérébrosidase, l'enzyme défaillante dans la maladie de Gaucher, mais aussi qui doublent l'activité enzymatique résiduelle. Une nouvelle voie de synthèse plus efficace a été réalisée afin d'obtenir plus efficacement ce type d'iminosucres et d'autres dérivés. Ces travaux ont également été l'occasion de développer des iminoxylitols structurellement simplifiés qui agissent comme chaperons pharmacologiques toujours pour le traitement de la maladie de Gaucher. Une partie de ces travaux a aussi été consacrée à la recherche d‟inhibiteurs de la β-galactocérébrosidase, l'enzyme impliquée dans la maladie de Krabbé, et qui pourront agir comme chaperons pharmacologiques. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d'inhibition et la détermination des effets chaperons.

Les méthodes de synthèse d'hétérocycles fonctionnalisés suscitent un vif intérêt de la part de l'industrie pharmaceutique et sont d'une grande importance pour la synthèse de produits naturels et le développement des nano-sciences. La chimie organométallique a révolutionné les approches de fonctionnalisation d'hétérocycles et actuellement le développement de méthodes alternatives aux couplages croisés basées sur la fonctionnalisation directe de la liaison C-H catalysées par un métal de transition, qui sont plus attractives en terme d'économie d'atomes et de chimioselectivité, est fortement étudié. Toutefois une réelle valorisation de ces techniques repose essentiellement sur un accroissement de la diversité et des techniques de contrôle du site de la substitution. Ce travail s'inscrit dans ce programme de développement en série oxazolique dont l'une des principales difficultés réside dans la compétitivité des positions 2 et 5 du noyau oxazole. Le projet a été centré en particulier sur l'étude de la fonctionnalisation directe régiosélective de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle qui a été sélectionné en raison de sa haute valeur ajoutée en synthèse totale, la modularité chimique apportée par la fonction ester et une plus grande discrimination électronique et environnementale des positions 2 et 5 par rapport à l'oxazole nu. La première partie du travail a été axée sur l'établissement d'un nouveau procédé d'hétéroarylation pallado-catalysé régiosélectif en position 2 de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle avec une large gamme d'(hétéro)aromatiques iodés, bromés et chlorés, basé sur l'emploi spécifique de deux ligands, le Cy-JohnPhos et la tri-o-tolylphosphine dans deux solvants, le dioxane et le toluène. Dans le cadre d'une collaboration avec le Dr Doucet de l'Université de Rennes portant sur le développement de systèmes catalytiques plus "éco-compatibles", une étude préliminaire de remplacement du toluène par le diéthylcarbonate a également été réalisée avec succès. Une procédure étendue de vinylation, de benzylation et de méthylation directes régiosélectives en position 2 de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle a également été développée. Les méthodologies de fonctionnalisation directes de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle ont ensuite été mises à profit pour accéder aux oxazoles 2-mono- et 2,5-difonctionnalisés. Trois nouvelles synthèses totales de la balsoxine, de la texaline et de l'annulonine ont ainsi pu être proposées. De plus, dans le contexte actuel du développement de nouveaux fluorophores pour la chimie de détection, un panel d'analogues DPO-4-carboxylates et POPOP-4-dicarboxylates a été obtenu. Trois analogues possédant un déplacement de Stokes amélioré tout en conservant un très bon rendement quantique ont été identifiés. La dernière partie de ce travail a été consacrée à un examen détaillé de trois paramètres du processus d'arylation directe pallado-catalysé de l'oxazole-4-carboxylate d'éthyle, la demande électronique, la force basique mesurée par incorporation de deuterium, et l'influence de la base sur la réussite du couplage. Il a permis de dégager deux modes d'activation principaux, la déprotonation/métallation ortho-dirigée (ODM) et la métallation/déprotonation concertée (CMD), dont le site d'action dépend essentiellement de la nature du solvant.

Face à l'apparition alarmante et continue de résistance massive des bactéries à l'arsenal actuel d'antibiotiques, la recherche de nouveaux agents antibactériens est actuellement un enjeu sociétal de tout premier ordre. Bien que connus depuis plus de 50 ans, les thiopeptides antibiotiques suscitent actuellement un très fort regain d'intérêt de la communauté scientifique internationale en raison de leurs propriétés antibactériennes remarquables, notamment contre les staphylococcus areus résistants à la méthiciline et les enterococci résistants à la vancomycine, impliquées dans de nombreuses infections qui engagent la vie des patients, et qui s'exercent de façon très intéressante selon deux modes d'action d'inhibition de la synthèse protéique originaux et encore inexploités en thérapie antibiotique humaine. Le travail développé s'inscrit dans ce programme international de valorisation pharmacologique qui repose pour une grande part sur le développement d'approches synthétiques rapides et modulables. Le projet a été centré en particulier sur la conception et la mise en oeuvre de nouveaux plans de synthèse des unités centrales di- ou trithiazolylpyridines, appelées coeurs hétérocycliques, communs à de nombreux thiopeptides de la série d et qui représentent les principaux défis synthétiques. Dans le cadre d'un programme de recherche du laboratoire ciblé sur l'étude de nouvelles méthodes de fonctionnalisation directe d'aromatiques et d'hétérocyclique, un premier travail méthodologique d'étude de la fonctionnalisation directe dans deux séries structurellement représentatives, thiazole-4-carboxylate et 2-cétothiazole, a été réalisé. Ainsi, une nouvelle méthodologie originale d'hétéroarylation directe pallado-catalysée régioselective du thiazole-4-carboxylate de tert-butyle avec une large gamme d'halogéno(hétéro)aromatiques a été développée avec succès. Une seconde méthodologie originale d'hétéroarylation directe de 4-bromo-2-cétothiazoles selon une séquence réactionnelle de boroylation pallado-catalysée suivie d'un couplage de Suzuki-Miyaura (BSC) a également été développée. Un second travail a porté sur l'exploitation des deux méthodologies de fonctionnalisation directe en série thiazolique développées et associées à la méthodologie de construction thiazolique de Hantzsch pour proposer et mettre en oeuvre un nouveau plan de synthèse expéditif et général d'accès aux coeurs hétérocycliques communs à une grande majorité des thiopeptides de la série d basé sur la fonctionnalisation séquencée d'un précurseur pyridinique aisément accessible. En particulier, la stratégie envisagée a permis, à partir des esters 5-bromopicolinates, la préparation tout d'abord d'un analogue thiazolique du coeur hétérocyclique des sulfomycines puis celle des coeurs hétérocycliques des micrococcines et des amithiamicynes.