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Nástěnné malby v kostele svatého Jakuba Většího v Libiši / The Mural Paintings in the Church of St. James the Greater in LibisDvořáková, Valerie January 2013 (has links)
This thesis focuses on the complex of medieval mural paintings in the church of St. James the Greater in Libis. It concerns the extant paintings, which are described, explained and compared to analogical works. The thesis turns its attention also to fragments of original paintings for the first time. It deeply touches the uncertain datation of some scenes and considers relevance of the sources, which have served for the datation until today. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
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Uma estética da existência: vida e escritura em Mario Bellatin / An aesthetics of the existence: life and writing in Mario BellatinProcknov, Rafaela Cassia 14 March 2014 (has links)
Nesta dissertação, propomos uma leitura de Lecciones para una liebre muerta (2005a) e El gran vidrio (2007) do escritor Mario Bellatin. Analisamos tais obras no que diz respeito à reelaboração estética que elas promovem de duas formas narrativas, o romance e a autobiografia. Nesse sentido, as noções teóricas do pós-estruturalismo francês, desenvolvidas pelos filósofos da linguagem (Barthes, Blanchot, Derrida e Foucault), como a escritura, o fragmento, o gênero enquanto horizonte de criação artística (não como norma) e a transgressão foram fundamentais para abordar as novas propostas que as referidas obras de Bellatin comportam. O romance e a autobiografia propuseram-se, historicamente, a traçar a vida. Aquele, ao ambicionar uma forma totalizante que reconstituiria o sentido perdido na existência empírica e esta, ao visar ao entendimento de si. Assim, perscrutamos o lugar que o mundo bellatiniano confere ao vivido ao trabalhá-lo nesses gêneros. Nossa hipótese é a de que, ao apostar na exacerbação de alguns recursos formais, tais como: a figuração de si, a abertura a outras linguagens artísticas, a fragmentação do relato e a retomada da própria obra, a literatura bellatiniana desvela um universo singular que tensiona os ideais da modernidade literária, sem romper, em definitivo, com eles. Lecciones para una liebre muerta permitiu-nos colocar a pergunta acerca da existência de uma nova configuração do romance no contexto da contemporaneidade ou da explicitação de sua ineficácia simbólica no presente. Por outra parte, El gran vidrio possibilitou-nos indagar acerca do estatuto do discurso de si num cenário cultural que reconfigurou a noção do sujeito. / In this dissertation we propose a reading of Lecciones para una liebre muerta (2005a) and El gran vidrio (2007) written by Mario Bellatin. These works were analyzed concerning the aesthetic reworking they put forward of two narrative features: the novel and the autobiography. In this sense, the theoretical notions of the French post-structuralism, developed by the philosophers of language (Barthes, Blanchot, Derrida e Foucault), such as the writing, the fragment, the genre appearing as a guidance for the artistic creation instead of a norm and the transgression were central to approach the new proposals embraced by the aforementioned works of Bellatin. Both the novel and the autobiography have had the purpose, historically, to trace life. The former by ambitioning a totalizing form that would recompose the meaning lost in the empirical existence, and the latter by aiming the understanding of the self. Therefore, it has been explored this place which the bellatinian world has granted to the living by working it within these genres. Our hypothesis is that by waging on the exacerbation of some formal features, such as: the self-figuration, the opening to other artistic languages, the narrative fragmented and the resumption of the work itself, the bellatinian literature uncover an unique universe that tensions the ideals of the literary modernity, without rupturing ultimately with them. Lecciones para una liebre muerta has enabled us to position a question about the existence of a new configuration of the novel inside the context of the contemporaneity or about the explicitation of its symbolic ineffectiveness on the present. On the other hand, El gran vidrio allowed us to enquire the discourse status of the self in a cultural scenery that has reconfigured the notion of the subject.
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LʼIntime littéraire et photographique / The Literary and Photographic IntimateMouret, Magali 13 January 2012 (has links)
Cette thèse présente sur un plan sémantique la notion de lʼintime en tentant de circonscrire son champ dʼaction. Elle explique comment les acceptions du mot « intime » fluctuent historiquement, déplaçant les limites et les enjeux de lʼopposition entre sphère publique et sphère privée, entre lʼindividuel et le collectif, entre le personnel et lʼuniversel.Cette mise au point théorique a pour but dʼenvisager ensuite comment lʼintime devient lʼorigine et lʼobjet dʼun art. Les oeuvres dʼAnnie Ernaux et de Chloé Delaume ici analysées permettent de comprendre comment lʼintime modélise un texte littéraire ; les travaux de Sophie Calle et de Nan Goldin font apparaître la relation particulière entre lʼintime, le texte parfois et la photographie. Le langage verbal et le langage iconique sont interrogés afin de déterminer comment le style de lʼoeuvre sʼimprègne de la dimension intime. Au-delà du risque ou de la provocation, lʼon voit comment lʼoeuvre intime sʼancre profondément dans le temps, dans un rapport privilégié à la mémoire. Il est aussi question de montrer combien lʼart intime relève dʼune lutte pour exister, se faire reconnaître en tant quʼart. Les notions de valeur et dʼeffet, dans le cadre dʼune théorie de la réception, éclairent cette dimension polémique. Enfin, cette thèse sʼintéresse àdécouvrir dans quelle mesure lʼart de lʼintime sʼinscrit contre une ancienne éthique et en faveur dʼune nouvelle. Il sʼagit également de définir les grandes lignes dʼune esthétique de lʼintime, ravivant les questions du réalisme, de la beauté,du sublime. / This thesis presents a semantic notion of the intimate attempting to limit its scope. It explains how the meanings of theword "intimate" fluctuate throughout history, thereby moving the boundaries and challenging the opposition between thepublic and private spheres, between the individual and the collective, and between the personal and the universal. Thistheoretical development is intended to consider how the intimate is both the source and purpose of art. The works ofAnnie Ernaux and Chloe Delaume analyzed here can illustrate how the intimate shapes a literary text ; the works ofSophie Calle and Nan Goldin show the special relationship between the intimate, sometimes the text, and photography.The verbal and the iconic languages are examined to determine how the style of the work is imbued with the intimatesphere. Beyond the risk or provocation it entails, we see how the work intimate is deeply rooted in time with a specialrelationship with memory. It is also about showing how the intimate art is a struggle for existence, for being recognizedas art. The concepts of value and effect as part of a theory of reception, illuminate this debate. Finally, this thesis isinterested in discovering how the art of the intimate severs from former ethics to build a new one. The purpose of thisstudy is also to define the outline of an aesthetics of intimacy, rekindling issues of realism, beauty, and the sublime.
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Planejamento de inibidores baseado em fragmentos moleculares para a enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi / Design of inhibitors through fragment-based drug discovery for the enzyme glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase from Trypanosoma cruziSartori, Geraldo Rodrigues 20 April 2012 (has links)
A Doença de Chagas, endêmica na América Latina, é causada pelo parasito tripanossomatídeo Trypanosoma cruzi e atualmente já se espalha para o restante do mundo devido à migração humana. Os dois medicamentos disponíveis para o tratamento dessa doença, o Nifurtimox, (banido do Brasil), e o Benzonidazol, são eficazes somente na etapa aguda da doença e possuem efeitos colaterais severos. Recentemente, três novas substâncias para o tratamento chegaram à fase clínica de testes contra essa doença, mas ainda é necessária a pesquisa de novas moléculas contra esse parasito. A enzima Gliceraldeído-3-fosfato Desidrogenase (GAPDH) foi selecionada como alvo para busca de moléculas potencialmente tripanossomicidas. De forma a inibir essa enzima, a busca de moléculas baseou-se na abordagem de fragmentos moleculares para encontrar substâncias com elevada eficiência de ligante. A partir de um banco de dados comercial de 500 mil moléculas, filtros moleculares de solubilidade e da Regra dos Três foram aplicados para montar uma biblioteca focalizada de moléculas. Essa biblioteca foi submetida a estudos integrados baseados na estrutura do alvo macromolecular (docagem) e do substrato da enzima (similaridade química e eletrostática) e a inspeção visual dos fragmentos bem classificados em ambas técnicas foi realizada de modo a selecionar cinco compostos de classes químicas diversas. Essas substâncias foram submetidas a ensaios enzimáticos in vitro por meio de espectroscopia de fluorescência, sendo encontrado então um fragmento com Ki de (425 ± 53) μM e eficiência de ligante de 0,33, valor bastante promissor para abordagem baseada em fragmentos moleculares. Estudos de simulação por Dinâmica Molecular (MD) foram feitos para as cinco moléculas adquiridas, com energia de interação ligante-enzima calculada usando o método MM-GB/SA. A classificação das moléculas por essa energia foi idêntica à obtida experimentalmente. Além disso, a MD possibilitou a predição de modo de interação dos fragmentos no sítio ativo da TcGAPDH e a identificação de uma nova cavidade passível de modulação de sua atividade. Uma segunda série de fragmentos foi selecionada baseada no fragmento ativo de modo a construir uma relação estrutura-atividade (SAR) teórica por MD. A SAR sugere que a presença de um átomo nitrogênio capaz de doar ligações de hidrogênio é importante para a interação, com o resíduo de aminoácido Asp210. Este resíduo de aminoácido desponta como um possível ponto de seletividade para a enzima humana, que possui uma leucina nessa posição. Além disso, a posição na substituição do anel central também está diretamente relacionada à interação da molécula com a enzima, com uma substituição 2,3 em um anel de cinco membros a mais favorável. Este trabalho identificou pela primeira vez um fragmento molecular com alta eficiência de ligante para a enzima TcGAPDH, com o auxílio do uso conjunto de técnicas baseadas na estrutura do ligante e do alvo, para seleção de moléculas, e espectroscopia de fluorescência para identificação de atividade inibitória frente à enzima. Método de simulação por MD conseguiu reproduzir os resultados experimentais e prover informações teóricas de SAR para o composto ativo. / Chagas disease is a parasitic illness endemic in Latin America caused by the trypanosomatid parasite Trypanosoma cruzi that spreads around the world due to people migration. Nowadays, Benznidazole and Nifurtimox (banned in Brazil), are used for the treatment of this disease but causes severe side effects to patients. Recently, three new molecules have reached clínical trials phase in the development of drugs against Chagas disease but it is still necessary to develop new drugs. In this studies, the enzyme Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase (GAPDH) was used as a target for the search of new antitrypanosomatid molecules. It belongs to the glycolytic pathway, the major one for parasite\'s energy generation. With the aim searching a new molecule that inhibits this enzyme, the fragment-based approach guided the search of molecules with high ligand efficiency. A focused compound library was assembled from a database of 500,000 molecules using molecular and solubility filters and the Rule of Three. The integrated use of ligand (chemical and electrostatic similarity) and target (molecular docking) based drug design was carried out to rank the molecular fragments by a consensual score. Through visual inspection of the top 500 molecules five diverse fragments were selected for the in vitro enzymatic assays using fluorescence spectroscopy. One of these molecules shows a Ki equals to (425 ± 53) μM and ligand efficiency equals to 0,33, a promising value for the fragment-based approach. Additionally, Molecular Dynamics simulations (MD) were carried out with these fragments and the predicted energy of interaction for fragment-enzyme complex was able to rank the molecules as using the experimental results. Furthermore, the MD was useful to predict the mode of interaction of the fragments in the active site of enzyme and to reveal a new cavity close to the substrate binding site. A second generation of compounds was selected based on the structure of the active fragment to construct theoretical structure-activity relationship (SAR) using MD. SAR indicates that the presence of a nitrogen with hydrogen-bond donor property is important to the interaction, making hydrogen-bonding with the amino acid residue Asp210. In addition, MD shows the influence of different substituent posítion in the central ring in the energy of the interaction, with a 2,3 substitution at five-atom ring the most favorable. This study identifies the first molecular fragment with high ligand efficiency for the enzyme TcGAPDH, with the combined use of ligand and target-based tools and fluorescence spectroscopy, for selection and identification of active compounds against the enzyme. MD was able to reproduce experimental results and generate theoretical information of SAR to the active molecular fragment.
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\"Harpa que se desfarpa\": forma e fragmento em O Guesa, de Sousândrade / Harpa que se desfarpa: form and fragment in O Guesa, by SousândradeReinato, Pedro Martins 17 April 2015 (has links)
O objetivo desta tese é tratar da poesia de Joaquim de Sousândrade (1832-1902) como invenção no âmbito das práticas literárias da estética romântica do século XIX. Em especial serão estudados os seus processos de estilização e revisão crítica dos modelos da tradição literária do gênero épico. Ao longo do trabalho, será analisado o poema narrativo O Guesa (1888), eleito como representativo de uma perspectiva distinta do romantismo nacionalista brasileiro acerca do trabalho do poeta em relação às formas e aos gêneros poéticos. Nele pode ser observada a dissolução da noção de gênero épico, tal como na tipificação presente em preceptivas poéticas anteriores ao romantismo, possibilitando a produção de uma obra original. A narração de O Guesa assimila características do gênero épico e, no entanto, não pode ser classificada como tal, uma vez que apresenta elementos que não estão previstos na preceptiva desse gênero. É importante ressaltar que esse poema não sugere uma tentativa de reabilitação do gênero épico, mas como será estudado mais a fundo o poeta engendra uma nova organicidade formal, que assimila a riqueza das formas poéticas prescritas nas doutrinas antigas e as articula com os procedimentos da estética romântica, sobretudo aqueles que como as quais dialoga. Logo, é preciso iniciar-se nos usos das categorias estéticas que conferem significação e sentido aos termos românticos gênio, sublime, fragmento, entre outros, na época de Sousândrade, visto que favorecem a criação artística baseada em critérios teóricos expressivos, diferentes dos preceitos normativos das artes poéticas que regulavam a imitação nas obras dos antigos. Ressalta-se que, em Sousândrade, o emprego dessas categorias estéticas na concepção de sua obra tem papel fundamental, permitindo ao poeta a experimentação com os gêneros literários que a torna distinta da produção poética de outros poetas românticos brasileiros. / This dissertation aims at portraying the poetry of Joaquim Sousândrade (1832-1902) as a creation in the field of literary practices in the 19th century Romantic aesthetic. His stylization processes and critical revision on models of literary tradition from the epic genre will be particularly studied. Along the work, the narrative poem The Guesa (1888) will be analyzed which is considered representative of a distinct perspective from Brazilian Romantic Nationalism referring to the poets work related to forms and poetic genres. It can observed a dissolution of the notion from the epic genre, as such the classification in poetic precepts previous to Romanticism, enabling the creation of an original work. The narration of The Guesa assimilates characteristics of the epic genre; however, it cannot be classified as such, as it features elements that are not provided in the perceptive of that genre. Importantly, The Guesa does not suggest an effort to rehabilitate the epic genre; but as it will be studied further the poet engenders a new formal organicity that assimilates the beauty of prescript poetic forms in old doctrines and articulates them with Romantic aesthetic procedures, especially those that need a start in the use of aesthetic categories that give meaning and sense to the Romantic terms genius, sublime, fragment, among others, at the time of Sousândrade. Such terms may favor artistic creation based on significant theoretical criteria, different from normative precepts of poetic arts that used to regulate imitation in works of the Ancients. It is important to emphasize that, in the work of Sousândrade, the use of those aesthetic categories during the conception of his work has an essential role, allowing the poet to make experiences with literary genres that make it distinct from the poetic creation of other Brazilian Romantic poets.
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O Fragmento romântico em O poema do frade / The romantic fragment in O poema do fradeAraujo, Manuella Miki Souza 28 June 2013 (has links)
A presente dissertação propõe examinar os traços de inacabamento na poética de Álvares de Azevedo e abordá-los segundo os fundamentos teóricos do gênero fragmento. O poema do frade, objeto deste estudo, é uma composição narrativa muitas vezes relegada a uma posição secundária na fortuna crítica do poeta Álvares de Azevedo; esta apreciação negativa deriva, justamente, de seu estilo irregular e digressivo, encarado como defeituoso. O poema do frade é fortemente marcado pela mediação de um narrador irônico, inclinado ao discurso devaneante, pouco linear e repleto de discussões metapoéticas. No poema, a multiplicidade de assuntos, aparentemente descontínuos, é unificada na tematização de um grande debate estético acerca da impossibilidade da epopeia na modernidade. Diante disto, O poema do frade dialoga com o polêmico projeto de composição de uma grandiosa narrativa épica no Brasil oitocentista, patrocinado pela política imperial local e alimentado, em especial, pelos poetas ligados ao grupo indianista. Ao problematizar a viabilidade da epopeia em seu tempo, Álvares de Azevedo realiza uma revisão da tradição poética neoclássica bem como de sua própria poética, colocando em prática o princípio romântico de aproximar os campos da crítica e da poesia, ou, em outras palavras, assimilar a reflexão crítica no interior da própria obra de arte. / This dissertation aims at examining the unfinished traits in the poetry of Álvares de Azevedo, and approaching them using the theoretical fundaments of the genre fragment. The object of this study, O poema do frade, is a narrative composing which is constantly relegated to a secondary position in the poets critical fortune. This negative appreciation derives exactly from his digressive and irregular style, often seen as defective. O poema do frade is strongly characterized by the mediation of an ironic narrator, inclined to a rambling discourse, often nonlinear, and full of meta-poetic discussion. In the poem, the multiplicity of matters, apparently discontinuous, is unified in the thematization of a great aesthetic debate about the impossibility of an epic in the modernity. From this perspective, O poema do frade dialogues with the controversial project of composing an epic narrative in nineteenth-century Brazil, sponsored by the local imperial politics, and specially fed by the poets connected to the indianist movement. By questioning the epic feasibility in his time, Álvares de Azevedo performs a review of the neoclassical poetic tradition, as well as his own, applying the romantic principle of closing in the criticism and the poetry fields, or in other words, absorbing the critical reflection inside the work of art.
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O Fragmento romântico em O poema do frade / The romantic fragment in O poema do fradeManuella Miki Souza Araujo 28 June 2013 (has links)
A presente dissertação propõe examinar os traços de inacabamento na poética de Álvares de Azevedo e abordá-los segundo os fundamentos teóricos do gênero fragmento. O poema do frade, objeto deste estudo, é uma composição narrativa muitas vezes relegada a uma posição secundária na fortuna crítica do poeta Álvares de Azevedo; esta apreciação negativa deriva, justamente, de seu estilo irregular e digressivo, encarado como defeituoso. O poema do frade é fortemente marcado pela mediação de um narrador irônico, inclinado ao discurso devaneante, pouco linear e repleto de discussões metapoéticas. No poema, a multiplicidade de assuntos, aparentemente descontínuos, é unificada na tematização de um grande debate estético acerca da impossibilidade da epopeia na modernidade. Diante disto, O poema do frade dialoga com o polêmico projeto de composição de uma grandiosa narrativa épica no Brasil oitocentista, patrocinado pela política imperial local e alimentado, em especial, pelos poetas ligados ao grupo indianista. Ao problematizar a viabilidade da epopeia em seu tempo, Álvares de Azevedo realiza uma revisão da tradição poética neoclássica bem como de sua própria poética, colocando em prática o princípio romântico de aproximar os campos da crítica e da poesia, ou, em outras palavras, assimilar a reflexão crítica no interior da própria obra de arte. / This dissertation aims at examining the unfinished traits in the poetry of Álvares de Azevedo, and approaching them using the theoretical fundaments of the genre fragment. The object of this study, O poema do frade, is a narrative composing which is constantly relegated to a secondary position in the poets critical fortune. This negative appreciation derives exactly from his digressive and irregular style, often seen as defective. O poema do frade is strongly characterized by the mediation of an ironic narrator, inclined to a rambling discourse, often nonlinear, and full of meta-poetic discussion. In the poem, the multiplicity of matters, apparently discontinuous, is unified in the thematization of a great aesthetic debate about the impossibility of an epic in the modernity. From this perspective, O poema do frade dialogues with the controversial project of composing an epic narrative in nineteenth-century Brazil, sponsored by the local imperial politics, and specially fed by the poets connected to the indianist movement. By questioning the epic feasibility in his time, Álvares de Azevedo performs a review of the neoclassical poetic tradition, as well as his own, applying the romantic principle of closing in the criticism and the poetry fields, or in other words, absorbing the critical reflection inside the work of art.
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\"Harpa que se desfarpa\": forma e fragmento em O Guesa, de Sousândrade / Harpa que se desfarpa: form and fragment in O Guesa, by SousândradePedro Martins Reinato 17 April 2015 (has links)
O objetivo desta tese é tratar da poesia de Joaquim de Sousândrade (1832-1902) como invenção no âmbito das práticas literárias da estética romântica do século XIX. Em especial serão estudados os seus processos de estilização e revisão crítica dos modelos da tradição literária do gênero épico. Ao longo do trabalho, será analisado o poema narrativo O Guesa (1888), eleito como representativo de uma perspectiva distinta do romantismo nacionalista brasileiro acerca do trabalho do poeta em relação às formas e aos gêneros poéticos. Nele pode ser observada a dissolução da noção de gênero épico, tal como na tipificação presente em preceptivas poéticas anteriores ao romantismo, possibilitando a produção de uma obra original. A narração de O Guesa assimila características do gênero épico e, no entanto, não pode ser classificada como tal, uma vez que apresenta elementos que não estão previstos na preceptiva desse gênero. É importante ressaltar que esse poema não sugere uma tentativa de reabilitação do gênero épico, mas como será estudado mais a fundo o poeta engendra uma nova organicidade formal, que assimila a riqueza das formas poéticas prescritas nas doutrinas antigas e as articula com os procedimentos da estética romântica, sobretudo aqueles que como as quais dialoga. Logo, é preciso iniciar-se nos usos das categorias estéticas que conferem significação e sentido aos termos românticos gênio, sublime, fragmento, entre outros, na época de Sousândrade, visto que favorecem a criação artística baseada em critérios teóricos expressivos, diferentes dos preceitos normativos das artes poéticas que regulavam a imitação nas obras dos antigos. Ressalta-se que, em Sousândrade, o emprego dessas categorias estéticas na concepção de sua obra tem papel fundamental, permitindo ao poeta a experimentação com os gêneros literários que a torna distinta da produção poética de outros poetas românticos brasileiros. / This dissertation aims at portraying the poetry of Joaquim Sousândrade (1832-1902) as a creation in the field of literary practices in the 19th century Romantic aesthetic. His stylization processes and critical revision on models of literary tradition from the epic genre will be particularly studied. Along the work, the narrative poem The Guesa (1888) will be analyzed which is considered representative of a distinct perspective from Brazilian Romantic Nationalism referring to the poets work related to forms and poetic genres. It can observed a dissolution of the notion from the epic genre, as such the classification in poetic precepts previous to Romanticism, enabling the creation of an original work. The narration of The Guesa assimilates characteristics of the epic genre; however, it cannot be classified as such, as it features elements that are not provided in the perceptive of that genre. Importantly, The Guesa does not suggest an effort to rehabilitate the epic genre; but as it will be studied further the poet engenders a new formal organicity that assimilates the beauty of prescript poetic forms in old doctrines and articulates them with Romantic aesthetic procedures, especially those that need a start in the use of aesthetic categories that give meaning and sense to the Romantic terms genius, sublime, fragment, among others, at the time of Sousândrade. Such terms may favor artistic creation based on significant theoretical criteria, different from normative precepts of poetic arts that used to regulate imitation in works of the Ancients. It is important to emphasize that, in the work of Sousândrade, the use of those aesthetic categories during the conception of his work has an essential role, allowing the poet to make experiences with literary genres that make it distinct from the poetic creation of other Brazilian Romantic poets.
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Planejamento de inibidores baseado em fragmentos moleculares para a enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi / Design of inhibitors through fragment-based drug discovery for the enzyme glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase from Trypanosoma cruziGeraldo Rodrigues Sartori 20 April 2012 (has links)
A Doença de Chagas, endêmica na América Latina, é causada pelo parasito tripanossomatídeo Trypanosoma cruzi e atualmente já se espalha para o restante do mundo devido à migração humana. Os dois medicamentos disponíveis para o tratamento dessa doença, o Nifurtimox, (banido do Brasil), e o Benzonidazol, são eficazes somente na etapa aguda da doença e possuem efeitos colaterais severos. Recentemente, três novas substâncias para o tratamento chegaram à fase clínica de testes contra essa doença, mas ainda é necessária a pesquisa de novas moléculas contra esse parasito. A enzima Gliceraldeído-3-fosfato Desidrogenase (GAPDH) foi selecionada como alvo para busca de moléculas potencialmente tripanossomicidas. De forma a inibir essa enzima, a busca de moléculas baseou-se na abordagem de fragmentos moleculares para encontrar substâncias com elevada eficiência de ligante. A partir de um banco de dados comercial de 500 mil moléculas, filtros moleculares de solubilidade e da Regra dos Três foram aplicados para montar uma biblioteca focalizada de moléculas. Essa biblioteca foi submetida a estudos integrados baseados na estrutura do alvo macromolecular (docagem) e do substrato da enzima (similaridade química e eletrostática) e a inspeção visual dos fragmentos bem classificados em ambas técnicas foi realizada de modo a selecionar cinco compostos de classes químicas diversas. Essas substâncias foram submetidas a ensaios enzimáticos in vitro por meio de espectroscopia de fluorescência, sendo encontrado então um fragmento com Ki de (425 ± 53) μM e eficiência de ligante de 0,33, valor bastante promissor para abordagem baseada em fragmentos moleculares. Estudos de simulação por Dinâmica Molecular (MD) foram feitos para as cinco moléculas adquiridas, com energia de interação ligante-enzima calculada usando o método MM-GB/SA. A classificação das moléculas por essa energia foi idêntica à obtida experimentalmente. Além disso, a MD possibilitou a predição de modo de interação dos fragmentos no sítio ativo da TcGAPDH e a identificação de uma nova cavidade passível de modulação de sua atividade. Uma segunda série de fragmentos foi selecionada baseada no fragmento ativo de modo a construir uma relação estrutura-atividade (SAR) teórica por MD. A SAR sugere que a presença de um átomo nitrogênio capaz de doar ligações de hidrogênio é importante para a interação, com o resíduo de aminoácido Asp210. Este resíduo de aminoácido desponta como um possível ponto de seletividade para a enzima humana, que possui uma leucina nessa posição. Além disso, a posição na substituição do anel central também está diretamente relacionada à interação da molécula com a enzima, com uma substituição 2,3 em um anel de cinco membros a mais favorável. Este trabalho identificou pela primeira vez um fragmento molecular com alta eficiência de ligante para a enzima TcGAPDH, com o auxílio do uso conjunto de técnicas baseadas na estrutura do ligante e do alvo, para seleção de moléculas, e espectroscopia de fluorescência para identificação de atividade inibitória frente à enzima. Método de simulação por MD conseguiu reproduzir os resultados experimentais e prover informações teóricas de SAR para o composto ativo. / Chagas disease is a parasitic illness endemic in Latin America caused by the trypanosomatid parasite Trypanosoma cruzi that spreads around the world due to people migration. Nowadays, Benznidazole and Nifurtimox (banned in Brazil), are used for the treatment of this disease but causes severe side effects to patients. Recently, three new molecules have reached clínical trials phase in the development of drugs against Chagas disease but it is still necessary to develop new drugs. In this studies, the enzyme Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase (GAPDH) was used as a target for the search of new antitrypanosomatid molecules. It belongs to the glycolytic pathway, the major one for parasite\'s energy generation. With the aim searching a new molecule that inhibits this enzyme, the fragment-based approach guided the search of molecules with high ligand efficiency. A focused compound library was assembled from a database of 500,000 molecules using molecular and solubility filters and the Rule of Three. The integrated use of ligand (chemical and electrostatic similarity) and target (molecular docking) based drug design was carried out to rank the molecular fragments by a consensual score. Through visual inspection of the top 500 molecules five diverse fragments were selected for the in vitro enzymatic assays using fluorescence spectroscopy. One of these molecules shows a Ki equals to (425 ± 53) μM and ligand efficiency equals to 0,33, a promising value for the fragment-based approach. Additionally, Molecular Dynamics simulations (MD) were carried out with these fragments and the predicted energy of interaction for fragment-enzyme complex was able to rank the molecules as using the experimental results. Furthermore, the MD was useful to predict the mode of interaction of the fragments in the active site of enzyme and to reveal a new cavity close to the substrate binding site. A second generation of compounds was selected based on the structure of the active fragment to construct theoretical structure-activity relationship (SAR) using MD. SAR indicates that the presence of a nitrogen with hydrogen-bond donor property is important to the interaction, making hydrogen-bonding with the amino acid residue Asp210. In addition, MD shows the influence of different substituent posítion in the central ring in the energy of the interaction, with a 2,3 substitution at five-atom ring the most favorable. This study identifies the first molecular fragment with high ligand efficiency for the enzyme TcGAPDH, with the combined use of ligand and target-based tools and fluorescence spectroscopy, for selection and identification of active compounds against the enzyme. MD was able to reproduce experimental results and generate theoretical information of SAR to the active molecular fragment.
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Cor do lugar: identidade e memória / -Iizuka, Silvana Dudonis Vitorelo 28 February 2014 (has links)
Este trabalho trata de atentar o Olhar para a cidade, especificamente em áreas de grande movimentação de transeuntes em São Paulo. E perceber a Cor como participante dos muitos elementos que compõem a cidade e a caracterizam -- como identidade de um lugar e como parte da memória das pessoas que a vivenciam. Pelo registro de percursos através de ensaio fotográfico, e pelo registro de fragmentos através de recurso pictórico, verifica-se a expressividade da Cor. / This study deals with an attempt to look at the city, specifically São Paulo, and perceive color as a participant of the many elements that constitute and characterize it -- as the identity of a place and part of the memory of those who experience the city. This has been done in high-traffic areas of passersby, where the city is even more fragmented and receives the most experienced interference in their daily life, by proposing two ways to capture and record the color: by the route, recorded in a photo essay, and by the fragments, recorded in a pictorial way -- linking people\'s memory to the colors of the places. In both cases, it appears that color expressiveness always depends on its functions and context; it is a matter of relationship between colors.
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