Resource availability follows seasonal cycles in environmental conditions. To align physiology and behavior with prevailing environmental conditions, seasonal animals integrate cues from the environment with their internal state. One of the systems animals use to integrate those cues is the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and its primary effector, glucocorticoid hormones. The HPA axis has wide-ranging effects on physiology and behavior and, in the context of a glucocorticoid stress response, is known to mediate tradeoffs between immediate survival and future fitness. The HPA axis also plays an important role in facilitating predictable life-history events. Variation in HPA axis activity has been reported in all vertebrates, often coordinating seasonal reproduction and possibly also transitions between life-history stages. My dissertation research used red-sided garter snakes (Thamnophis sirtalis parietalis) to examine the role of the HPA axis in regulating seasonal life-history transitions, especially in females. In Chapter 2, I hypothesized that seasonal plasticity in stress responses is regulated, in part, by changes in the responsiveness of the adrenal glands to adrenocorticotropic hormone (ACTH). I found that glucocorticoid responses to ACTH challenge were smaller in males than in females during the spring, suggesting that reports of reduced stress responsiveness in males may reflect lower adrenal responsiveness to ACTH. The sex difference in mating season duration and consequently also in the timing of migration led me to hypothesize that sex differences in HPA axis activity could explain sex differences in the timing of migration. Furthermore, adrenal responsiveness to ACTH also varied seasonally in males, but not females, suggesting that female stress responses, which have not been studied, may not vary seasonally. In Chapter 3, I investigated potential seasonal variation in female stress responses, which have not previously been examined. In males, baseline glucocorticoids decrease over the course of the mating season resulting in significantly lower baseline levels in males that have begun to migrate. I hypothesized that a change in HPA axis activity occurs during spring and fall migration. Peak stress-induced glucocorticoid concentration occurred at an earlier sampling time in females during the spring compared to the fall. Peak stress-induced glucocorticoid concentrations also occurred at a later sampling time in migrating females than in pre-migratory females during the spring, suggesting that negative feedback regulation of the HPA axis changes as soon as females begin to migrate during the spring. Female red-sided garter snakes are biennial breeders that give birth approximately every other year implying that a female's recent reproductive history can influence whether or not she will reproduce in a given year. Body condition can be used as a proxy for recent reproductive history and can be related to baseline and stress-induced glucocorticoid concentrations. In Chapter 4, I hypothesized that hormonal and behavioral stress responses vary with body condition. Baseline glucocorticoids did not vary with body condition, but females in low body condition showed a significantly larger increase in plasma glucocorticoids in response to capture stress. Body condition, but not capture stress, influenced latency to copulate, suggesting that females are resistant to the behavioral effects of capture stress during the spring mating season. Only females in low body condition increased latency to copulate in response to injection of a physiological (15 µg) dose of exogenous CORT, while all females responded to a pharmacological (60 µg) dose, indicating that behavioral responses to exogenous glucocorticoids vary with female body condition. These data suggest that variation in body condition may be associated with differences in HPA axis sensitivity and/or glucocorticoid receptor (GR) density in the brain. I directly tested if there is a relationship among body condition, reproductive history and HPA axis activity in Chapter 5. I found that glucocorticoid stress responses and mating behavior did not vary with body condition, nor was body condition related to brain GR or reproductive condition (parturient vs post-parturient females). Only unreceptive females showed a significant stress-induced increase in glucocorticoids, suggesting that reduced stress responsiveness is associated with receptivity. Parturient females mated faster (were more proceptive) than post-parturient females. These data suggest that HPA axis activity influences reproductive "decisions" by modulating receptivity, while proceptivity is related primarily to recent reproductive history. Together, these chapters help characterize how HPA axis activity varies with season, sex, reproductive history and migration status. By systematically probing the HPA axis in a single, tractable system, I have gained insight into how changes in the HPA axis support and modulate transitions between life-history stages. These results highlight the HPA axis' important function in mediating the critical trade-offs all animals must navigate to be successful in a changing world.

Lors de la liaison d’un glucocorticoïde (GC) naturel ou synthétique (par exemple, la Dexaméthasone) au récepteur des glucocorticoïdes (GR), les GCs régulent l’expression de gènes cibles soit par (i) transactivation par liaison ‘’directe’’ à un élément de liaison à l’ADN de type ‘’(+)GRE’’, (ii) transrépression ‘’directe’’ par liaison à un élément de type ‘’nGRE’’ ou (iii) transrépression ‘’indirecte’’ par interaction physique directe avec des facteurs de transcription pro-inflammatoires tels que AP-1 et NF-κB. Les effets anti-inflammatoires bénéfiques des GCs sont généralement attribués à la transrépression indirecte, alors que nombre de leurs effets secondaires pathologiques indésirables paraissent liés à la transactivation et/ou à la transrépression directe. Notre laboratoire a récemment découvert qu’un composé non-stéroïdien dénommé CpdX ainsi que ses dérivés deutérés, ne présentent ni la fonction de transactivation, ni celle de transrépression directe du GR, tout en stimulant son activité bénéfique de transrépression indirecte. Notre projet a consisté à caractériser un composé non-stéroïdien dit CpdX, ainsi que ses dérivés, quant à leurs activités thérapeutiques et à démontrer qu’elles sont semblables à celles des glucocorticoïdes anti-inflammatoires, couramment utilisés, tout en étant débarrassés de leurs effets pathologiques secondaires, tels que l’ostéoporose, l’atrophie cutanée et le syndrome métabolique. Pour atteindre nos objectifs, nous avons utilisés des modèles de souris présentant soit les affections cutanées (dermatites de contact ou atopique, psoriasis), l'asthme, l’arthrite rhumatismale, la colite ulcérative ou la conjonctivite allergique, associés à des études d’immunologie et de biologie moléculaire et cellulaire. Mon travail de thèse a démontré que CpdX, et certains de ses dérivés deutérés, présentent une activité anti-inflammatoire dans le traitement de ces modèles ‘’souris’’ (Partie I). Nous avons aussi montré que le traitement par CpdX et ses dérivés n’induit pas les effets secondaires pathologiques des glucocorticoïdes (Partie II), ouvrait ainsi la vue à une nouvelle ère dans le traitement à long-terme de maladies inflammatoires, sans provoquer les effets pathologiques indésirables des traitements actuels aux glucocorticoïdes. / Upon binding of natural or synthetic glucocorticoids (GCs) (e.g. Dexamethasone) to their glucocorticoid receptor (GR), GCs regulate the expression of target genes either by (i) direct transactivation through direct binding to “(+)GRE” DNA binding sites (DBS), (ii) direct transrepression through binding to “IR nGRE” DBSs or (iii) tethered indirect transrepression mediated through interaction with transactivators, such as NFkB, AP1, or STAT3 bound to their cognate DBSs. The beneficial anti-inflammatory effects of GCs have been generally ascribed to tethered transrepression, whereas many of their long-term undesirable side-effects could be due to transactivation and/or direct transrepression. Our laboratory recently reported that a non-steroidal compound, named CpdX, selectively lacks both direct transactivation and direct transrepression functions, while still exerting an indirect transrepression activity. The goal of our project was to characterize CpdX and some of its derivatives as effective anti-inflammatory drugs similar to glucocorticoids, but lacking their main deleterious side-effects, e.g. osteoporosis, skin atrophy and metabolic disorders. To this end, we have used experimental mouse model for skin disorders (atopic dermatitis, contact dermatitis, and psoriasis), asthma, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis and allergic conjunctivitis, combined with immunology, molecular and cellular biology. My thesis studies have demonstrated that in mouse models, CpdX and its derivatives exhibit anti-inflammatory activities, which are similar to those of glucocorticoids (Part I). Importantly, we further show that CpdX and its derivatives do not exhibit the long-term debilitating side-effects of glucocorticoids (Part II). Thereby paving the way to a new era in the long-term therapy of major inflammatory diseases.

The kidney regulates the excretion of water and electrolytes, which maintains homeostasis and enables control of arterial blood pressure. Hyaluronan, a large negatively charged interstitial glucosaminoglycan, is heterogeneously distributed within the kidney, primarily found in the medulla. Medullary hyaluronan content changes depending on the state of body hydration and plays a part in fluid regulation through its water binding and viscoelastic properties. The aim of this thesis was to provide new insight into the regulation of intrarenal hyaluronan during different states of body hydration, during completion of kidney development, and during diabetes mellitus. Dehydration reduces medullary interstitial hyaluronan in parallel with reduced hyaluronan synthase 2 gene expression and increased urinary hyaluronidase activity. Acute hydration results in an increase in medullary hyaluronan, an increase that requires nitric oxide and prostaglandins. Urinary hyaluronidase activity decreases during hydration. The elevation of hyaluronan is important for reducing water permeability of the interstitium i.e. favoring diuresis. Changes in hyaluronan concentration constitute a morphoregulatory pathway that plays a key role in nephrogenesis. The reduction in neonatal hyaluronan depended on an angiotensin II mediated process that does not appear dependent on lymph vessel formation. If angiotensin II is blocked with an ACE inhibitor, hyaluronan accumulates, which results in structural and functional abnormalities in the kidney. Renomedullary hyaluronan is elevated during uncontrolled diabetes, which coincides with induction of hyaluronan synthase 2 mRNA, hyperglycemia, glucosuria, proteinuria and overt diuresis. The levels of hyaluronan are probably at a terminus ad quem as no further response was seen during hydration. The higher interstitial expression of hyaluronan during diabetes may be involved in the progression of diabetic nephropathy. This thesis in physiology provides new mechanistic insights into the regulation of renal hyaluronan during various aspects of fluid handling.

Allergic asthma is an inflammatory disease of the airways and is characterized by eosinophilic inflammation and increased airway reactivity. In the studies presented in this thesis, lung mechanics and measurements of airway reactivity were assessed in anaesthetized tracheostomized mice by using an animal ventilator (flexiVent®). A forced oscillation technique makes it possible to measure of both airway and tissue mechanics with a potential to distinguish between central and peripheral airways. The results of the experiments on lung mechanics imply that it is important to understand how altered lung mechanics can affect the airway physiology in order to assess the relevance of different animal models of asthma. We have investigated the effects of changing different components of the lung mechanical measurements, such as administering bronchoconstrictive agents via inhalation or intravenously and implementing deep inhalation in animals with airway inflammation. We have also investigated the relation between airway inflammation and oxidative stress. We found that the formation and time-course of F2-isoprostanes, a marker of oxidative stress, and tissue damage were associated with the degree of inflammation and with the degree of heterogeneous airway airflow. Finally we wished to investigate the hypothesis that nitric oxide (NO) may interact with glucocorticoid (GC) treatment because we see a potential for finding new strategies to increase the therapeutic effect in poor responders or patients resistant to GC treatment. NO plays a central role in physiological regulation of the airway function, and is involved in asthma. We found that the concomitant administration of NO and GC attenuated the airway reactivity more than either treatment alone. In conclusion, with the information presented in this thesis, we hope to contribute to the development of better experimental tools and to improved understanding of murine models of asthma for investigating and understanding the underlying pathophysiology of asthma.

Survival of teleost larvae requires growth and development which depend upon endocrine processes. In this dissertation I have examined the ontogeny of elements of the thyroid hormone (TH) and corticosteroid (CS) systems in red drum (Sciaenops ocellatus). Basal cortisol production was first detected 3 days post-hatch (DPH) and a cortisol stress response was present from 6 DPH forward. Changes in steroidogenic enzyme mRNA (CYP11B and CYP21) levels did not correlate with these events. The time necessary to reach peak cortisol levels as well as return to basal levels declined as larvae developed. A second set of studies examined ontogenetic patterns in levels of mRNAs encoding thyroid (soTR[alpha] and soTR[beta]) and corticosteroid (soGR) hormone receptors and assessed the regulation of these mRNAs by exogenous triiodothyronine (T3) and cortisol. soTR[alpha], soTR[beta] and soGR were expressed in all stages of red drum examined. soTR[alpha] levels increased during the time when surging TH levels have been reported. soTR[beta] levels did not differ significantly during development. soGR levels were strongly correlated with those of soTR[alpha]. T3 up-regulated soTR[alpha] and soTR[beta] levels in 7 DPH, but not older larvae. Cross-regulation of receptor mRNAs by exogenous treatment with T3 or cortisol was not observed. Finally, I assessed the influence of a common herbicide, atrazine, on receptor mRNA, TH levels and growth of red drum. In two experiments, red drum exposed to environmentally relevant levels of atrazine did not alter hormone receptor mRNA levels, or TH content. However, atrazine did depress growth in some instances. In conclusion, the expression patterns of hormone receptor mRNA in embryos suggests receptor proteins could be activated by maternal hormones prior to the onset of endogenous hormone production. A correlation between soTR[alpha] and soGR mRNA levels suggests coordinated function of TH and CS systems, although regulatory interactions between these systems were not evident under the conditions in this study. Patterns in soTR[alpha] and soTR[beta] mRNA levels support an important role for TH in the larval to juvenile transformation of red drum larvae. The results also support growing evidence indicating atrazine exposure effects larval growth and may impact their survival in the wild. / text

In der vorliegenden Arbeit wurden die grundlegenden Mechanismen der Glukokortikoidtherapie bei der MS anhand des Tiermodells der MS, der EAE, untersucht. Hierzu wurde die EAE aktiv mithil-fe von MOG35-55 in C57Bl/6-Mäusen sowie GRdim- und lckGRdim-Mäusen induziert.  Zum einen sollte die Wirkung von Dexamethason auf Bystander- und Effektor-T-Zellen gesondert voneinander betrachtet werden. Hierzu sollte zunächst ein Modell etabliert werden, bei dem die GCs nur auf die Bystander- beziehungsweise nur auf die Effektor-T-Zellen wirkten. Trotz zahlrei-cher Experimente konnte kein Modell etabliert werden, dass den Ansprüchen für die Beantwor-tung der Frage genügte.  Zum anderen wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass lckGRdim-Mäuse trotz fehlender Dimerisierungs-fähigkeit des GRs und somit fehlender Apoptose-Induktion in T-Zellen auf die GC-Therapie ebenso gut ansprachen wie Kontrolltiere. Ebenso konnte dies bei reinen GRdim-Tieren beobachtet werden. Zunächst wurde mithilfe von Zellzählungen, FACS-Analysen nach Anfärben der Splenozyten mit AxV und einem Apoptose-Assay ausgeschlossen, dass es in den Tieren mit dem veränderten GR doch zu einer Induktion von Apoptose kam. So konnte bestätigt werden, dass Apoptose nicht es-sentiell für die Therapie der EAE ist. Anhand eines Proliferations-Assays konnte ebenso ausgeschlossen werden, dass GCs unspezifisch die gesamte Funktionalität der Zellen beeinflussen. Im Folgenden wurden weitere mögliche Me-chanismen der Wirkung von GCs in der EAE untersucht.  Anhand von FACS-Analysen und qPCR sowie histologischen Untersuchungen konnte gezeigt wer-den, dass die eingeschränkte Migration der Zellen in das RM nach Dex-Gabe eine wichtige Rolle zu spielen scheint. So sahen wir eine Herunterregulierung von Adhäsionsmolekülen sowie die ver-minderte Expression von einigen Zytokinen. Im Falle der Chemokine, die jedoch nur als Neben-schauplatz in dieser Arbeit betrachtet werden, konnte keine Herunterregulierung von RANTES in GRdim-Tieren beobachtet werden. Andere Publikationen geben jedoch Hinweise darauf, dass auch die Beeinflussung der Chemokine entscheidend am Mechanismus der GC-Therapie beteiligt ist.   Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass Transaktivierungsprozesse, im Speziellen die Induktion von Apoptose, keinen entscheidenden therapeutischen Effekt von Dex darstellen. Der tatsächliche Mechanismus konnte auch im Rahmen dieser Arbeit nicht geklärt wer-den. Durch die Versuche an GRdim-Tieren gibt es jedoch entscheidende Hinweise darauf, dass vor allem repressive Effekte als Wirkungsmechanismus der Kortisontherapie entscheidend sind. Hierzu zählen zum Beispiel die verminderte Expression von Adhäsionsmoleküle sowie die verminderte Ausschüttung von Zytokinen bzw. Sekretion von Chemokinen. Zusammengenommen also Prozes-se, die die Migration von T-Zellen ins ZNS beeinflussen und steuern.  Dieser Aspekt hat eine große Bedeutung für die Therapie der MS, da gerade die Gene, die durch Transaktivierung induziert werden, zu den unerwünschten Nebenwirkungen der Therapie führen. Da diese keine Bedeutung in der Wirksamkeit der GC-Therapie zu haben scheinen, könnten Medi-kamente entwickelt werden, die selektiv die Gene, die durch Transrepression aktiviert werden, ansteuern. Dies würde ein großes Benefit für MS-Patienten nach sich ziehen, die im Rahmen der notwendigen Therapie ihrer Erkrankung mit teilweise gravierenden Nebenwirkungen zu kämpfen haben.

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Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) se développe suite à une atteinte pulmonaire lésionnelle, induisant un œdème et une inflammation excessive, généralement suivis d’une réparation atypique menant à la fibrose. Malgré de signifiants progrès dans les traitements, la mortalité reste élevée : ~ 40 %. Mon hypothèse de travail est que l’atténuation de l’œdème ou de la réponse inflammatoire pourrait freiner le développement ou la sévérité de la phase exsudative. Nous avons évalué cette hypothèse à l’aide d’un modèle de phase exsudative du SDRA, i.e. instillation intra-trachéale de bléomycine, chez les souris.  La modulation des fluides alvéolaires est étudiée avec des souris transgénique (Tg) pour le canal ENaC, qui sont sensibles à la formation d’un œdème. Cependant, ces souris Tg ne sont pas plus sensibles au développement de la phase exsudative en condition lésionnelle (bléomycine). Nous avons déterminé par une étude électrophysiologique des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AT II) que ce n’est pas lié à une inhibition par la bléomycine de la fonction du canal ENaC.  Le traitement de la réponse inflammatoire associée au SDRA par des glucocorticoïdes est une thérapie potentielle mais controversée. Les glucocorticoïdes dans notre modèle murin ne réduisent pas la sévérité des lésions. Nous avons pu déterminé lors d’expériences in vitro que ce serait dû à une réduction de la capacité de réparation des AT II. En résumé :  La modulation du canal ENaC ne modifie pas le développement de la phase exsudative, suggérant que la régulation de l’œdème n’est pas suffisante pour modifier l’évolution du SDRA.  La modulation de l’inflammation par les glucocorticoïdes est ineffective, possiblement à cause d’une altération de la réparation. Mon étude suggère que le traitement de la phase exsudative du SDRA est complexe. En effet, la régulation de l’œdème ou de l’inflammation de façon isolée ne peut pas modifier l’évolution du SDRA. L'hétérogénéité des sources du SDRA et la redondance des mécanismes cellulaires impliqués dans l’évolution des lésions pulmonaires suggèrent que le traitement nécessitera une approche visant plusieurs cibles mécanistiques afin d’en accélérer la résolution. / Although much has been learned about the mechanisms leading to acute respiratory distress syndrome (ARDS), mortality remains high: ~ 40%. This syndrome is associated with lung injury where alveolar edema and excessive inflammatory response can progress to abnormal epithelial repair and fibrosis. The hypothesis of the work presented in this thesis is that attenuation of edema or of the inflammatory response in the initial stage of the acute lung injury would decrease the severity of injury. I evaluated this hypothesis in an ARDS acute phase, modeled by an intratracheal instillation of bleomycin in mice, using two distinct experimental strategies.  The importance of edema clearance was studied in a transgenic (Tg) ENaC mouse, a mouse known to be sensitive to the formation of edema. However, our results show that these Tg mice were not more susceptible to the development of the ARDS acute phase induced by bleomycin. Furthermore, we have been able to show that bleomycin itself did not interfere with the ENaC channel function of alveolar epithelial cells type II (AT II).  The treatment of the inflammatory response associated with ARDS by glucocorticoid therapy is subject to controversy. In our mouse model, glucocorticoids decrease the level of cytokine in the alveolar milieu but did not decrease the severity of lung injury. Using in vitro experiments, we show that this lack of response could be secondary to the impact of the treatment on the epithelial repair capacity of AT II. In summary:  The ENaC channel expression did not have an impact on the development of the exudative phase, suggesting that the regulation of edema is not sufficient to alter the course of ARDS.  The modulation of inflammation by glucocorticoids was ineffective, possibly because of impaired repair of the epithelium. These results suggest that the control of edema or inflammation separately does not modify the evolution of lung injury. The heterogeneity of the ARDS origins and the redundancy of cellular mechanisms involved in lung injury will require therapy aimed at multiple pathophysiological targets to permit the resolution of lung injury.

Chytridiomycosis is an emerging cutaneous fungal disease that contributes to recent global declines and extinction of amphibian species, caused by infection of the skin with a fungus known as Batrachochytrium dendrobatidis (Bd). Many species of frogs secrete antimicrobial peptides onto their skin that are capable of killing Bd. This thesis is an investigation of the effect of corticosteroids on cutaneous innate immunity in frogs, in the context of infection with Bd. The general hypothesis was that injections of glucocorticoids would impair the cutaneous synthesis of these antimicrobial peptides, thereby increasing susceptibility to Bd infection. The objective of the first experiment was to measure and compare gene expression levels of cutaneous AMP’s in frogs treated with glucocorticoids with sham-treated controls. Wild-caught Lithobates pipiens were acclimatized and administered either the corticosteroid methylprednisolone or saline every 48 hours. Norepinephrine-elicited cutaneous secretions were collected prior to the first injection of corticosteroid or saline, and then every 8 days for 40 days. Gene expression of the AMP’s brevinin and ranatuerin in the cutaneous secretions was quantified relative to the reference genes EF1-α and RPL8 using reverse transcription quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR). Corticosteroid treatment was associated with a significant (P<0.027) increase in brevinin gene expression, which was most notable at 24-40 days of corticosteroid administration. Ranatuerin expression followed a similar but nonsignificant trend. The second experiment was a pilot study intended to establish a Bd challenge protocol in L. pipiens. Frogs were immersed in water containing 0, 104, 105 or 106 zoospores of Bd strain JEL 423. Cutaneous swabs were collected prior to challenge and tested for Bd by qPCR; unexpectedly, some tested positive, indicating pre-challenge infection. The analysis was complicated by an identified cross-reactivity of the assay with other fungi. The findings of the first experiment refuted the hypothesis, and suggested that corticosteroids promote rather than impair AMP gene expression in the skin of L. pipiens, under these experimental conditions. Further, the second study demonstrated that none of the frogs showed clinical abnormalities or died, despite exposure to Bd zoospores and despite molecular and histologic evidence of cutaneous Bd infection in some frogs. / NSERC Discovery Grant

In vielen promisken Paarungssystemen konkurrieren die Männchen einer Gruppe um den Zugang zu fertilen Weibchen. Um es Rivalen zu erschweren, haben sie verschiedene Paarungstaktiken entwickelt. Eine von Vertebraten und Invertebraten oft genutzte Strategie ist das „mate-guarding“. Hier bewacht ein hochrangiges Männchen das fertile Weibchen indem es ständig in dessen Nähe bleibt, wodurch es den Zugang der anderen Männchen stark minimiert. Durch diese Monopolisierung des Weibchens erhöht ein Männchen seinen Reproduktionserfolg und damit zusätzlich die Wahrscheinlichkeit der Vaterschaft. Diese für das Männchen gewinnbringende Strategie birgt jedoch auch energetische Kosten. Solche negativen Verknüpfungen zwischen Kosten und Gewinn, sogenannte „trade-offs“, beeinflussen den Fortpflanzungserfolg ebenso wie die Körperkondition und die Überlebenschance eines Männchens. Haben solche Kosten beispielsweise eine Verschlechterung der körperlichen Verfassung zur Folge, kann sich das negativ auf die Fähigkeiten der Männchen, ein Weibchen zu monopolisieren, auswirken und damit den Vaterschaftserfolg der Männchen mindern. Die mit solch einer Paarungstaktik wie dem „mate-guarding“ einhergehenden Kosten könnten sich auch auf die Entstehung von Strategien zur Partnerwahl bei den Männchen auswirken: Männchen sollten ihre Energie vor allem auf die Reproduktion mit den fittesten Weibchen aufwenden. Um die grundlegenden Faktoren der Partnerwahl sowie die Verteilung des Reproduktionserfolges unter den Männchen („reproductive skew“) besser zu verstehen, müssen die bei der Monopolisierung des Weibchens entstehenden Kosten quantifiziert werden. Primaten sind ein interessantes Taxa um diese Fragen zu untersuchen, da viele Arten in stabilen Mehr-Männchen-Gruppen leben und „mate-guarding“ eine vorteilhafte Taktik ist, die oft von hochrangigen Männchen angewandt wird. Allerdings haben sich bisherige Studien an Primaten auf die Quantifizierung der Futterkosten beschränkt und die Ergebnisse sind bisher sehr widersprüchlich. Unser Verständnis dieser Kosten wird weiterhin durch das Fehlen eines zuverlässigen, nicht-invasiven physiologischen Markers, der den energetischen Zustand von Nicht-Menschenaffen misst, beeinträchtigt. Das Hauptziel dieser Arbeit war es daher, die Kosten des „mate-guarding“ in einer Primatenart, die in Mehr-Männchen-Gruppen lebt wie die Javaneraffen (Macaca fascicularis), zu quantifizieren. Bisherige Ergebnisse zeigen, dass die Alpha-Männchen dieser Primatenart ihre Weibchen weniger monopolisieren als das „Priority of Access-Model“ vorhersagt. Der Monopolisierungserfolg scheint demnach durch die Kosten, die den Männchen durch das „mate-guarding“ entstehen, limitiert zu sein. In Studie 1 der vorliegenden Arbeit habe ich die Eignung von Urin C-Peptiden (UCP, ein Nebenprodukt der Insulinproduktion), als Marker für den Energiestatus von Makakenmännchen, evaluiert. In Studie 2 und 3 quantifizierte ich die energetischen, physiologischen und physischen (z.B. Aggression) Kosten des „mate-guardings“. In der vierten Studie untersuchte ich den Einfluss der Qualität der Weibchen auf die Kosten der des „mate-guardings“ und die Investition der Männchen in dieses Verhalten. Als erstes betrachtete ich den Zusammenhang zwischen den UCP Werten und Indikatoren für den Zustand der körperlichen Verfassung bei frei- und in Gefangenschaft lebender Makaken, um UCP als zuverlässigen Marker für Energiestatus (Studie 1) zu validieren. Die UCP Level waren positiv korreliert mit dem BMI (Body-Mass-Index) sowie mit dem Fettgehalt einer Hautfalte. In einem Experiment, bei dem die Futterzufuhr reduziert wurde, stellte sich heraus, dass UCP Level mit Änderungen des BMI und der geminderten Futterzufuhr kovariiert. Demzufolge ist UCP ein nützlicher Marker um nicht-invasiv intra- und interindividuelle Veränderungen der Körperkondition und des Ernährungszustandes zu ermitteln. Für die weitere Fragestellung beobachtete ich drei freilebende Javaneraffengruppen während zwei Paarungsperioden, in Ketambe, Gunung Leuser National Park in Indonesien. Um ein möglichst umfassendes Bild der potentiellen Kosten des „mate-guarding“ bereitzustellen, kombinierte ich zum einen meine durchgeführten Verhaltensbeobachtungen der Männchen, den Aufenthalt der Männchen in den Bäumen und sexuelle Interaktionen der Männchen mit den Weibchen. Zum anderen ermittelte ich GPS-Daten der Wanderungsdistanz, non-invasive Indikatoren für physiologischen Stress (faecal glucocorticoid, fGC), den Energiestatus (UCP) und bewertete die Verfügbarkeit von Früchten. Insgesamt konnten 2088 Fokusstunden, 331 Urin- und 771 Kotproben gesammelt und analysiert werden. Zudem wurden jeden Monat 360 Fruchtbäume begutachtet. In Studie 2 konnte ich zeigen, dass „mate-guarding“ die Parameter der Energieaufnahme und des Energieverbrauches reduziert. Dies hatte jedoch keine signifikanten Auswirkungen auf den gesamten Energiestatus (UCP Level) eines Männchens. Dieses Ergebnis weist auf ein ausbalanciertes Verhältnis von Energieaufnahme und Energieverbrauch der Männchen während des „mate-guardings“ hin. In Studie 3 konnte ich nachweisen, dass die Männchen während des „mate-guardings“, höhere fGC Werte aufwiesen. Dieser Wert wurde jedoch durch die Zeit, die Männchen in Vigilanz investieren, moduliert. „Mate-guarding” erhöhte einerseits die Vigilanzzeit eines Männchens und andererseits auch die Aggressionsrate der Männchen. Alpha-Männchen waren das ganze Jahr über gestresster als andere Männchen, unabhängig von Paarungskonkurrenz. Dies suggeriert, dass erhöhte Glucocorticoidlevel während des „mate-guarding“ den Männchen helfen ihre energetische Homöostase aufrechtzuerhalten, jedoch könnte dies Langzeitkosten darstellen, die bei lang anhaltender Belastung zu chronischem Stress führen können. Die Kombination dieser physiologischer Kosten und dem Verletzungsrisiko, dass mit Aggressionen einhergeht, könnte die Möglichkeit eines Alphamännchens ein Weibchen zu monopolisieren minimieren und damit auch Einfluss auf die Verteilung des Reproduktionserfolges der Männchen in einer Gruppe haben. In Studie 4 konnte ich zeigen, dass männliche Javaneraffen einige der Kosten des „mate-guarding“ reduzieren können indem sie gezielt Weibchen mit hohem reproduktiven Wert bewachen, da sie dann geringere fGC Werte haben. Darüber hinaus passten Männchen ihre Investition in „mate-guarding“ an, indem sie aufmerksamer und aggressiver waren wenn sie hochrangige Weibchen oder Weibchen mit denen sie starke Bindungen formten, bewachten. Diese Ergebnisse bestätigen, dass Männchen nicht nur hochwertige Weibchen auswählen, sondern diese auch länger und besser monopolisieren. In meiner Arbeit konnte ich die Kosten, die „mate-guarding“ für die Männchen einer Primatenart mit sich bringt, aufzeigen und hervorheben wie diese Kosten die Verteilung des Reproduktionserfolges unter den Männchen in der Gruppe beeinflusst. Auf Grundlage meiner Ergebnisse schlage ich vor, dass männliche Javaneraffen eine „unvollständige Weibchenmonopolisierungs-Strategie“ entwickelt haben, bei der sie die Kosten des „mate-guarding“ reduzieren indem sie Weibchen selektiv nach deren Reproduktionsqualität wählen und Weibchen mit geringerer Qualität weniger gründlich monopolisieren. Diese unvollständige Weibchenmonopolisierung könnte eine entscheidende Komponente des Energiemanagements von Alphamännchen sein, die ihnen erlaubt ganzjährig adäquat auf versuchte Rangübernahmen zu reagieren und somit ihre Amtszeit zu verlängern und die damit einhergehenden Fitnessvorteile zu erhalten. Beim Vergleich meiner Ergebnisse mit anderen Säugetier-Taxa, diskutiere ich in meiner Arbeit weiterhin die Beziehung zwischen den Kosten des „mate-guarding“ und der Verteilung des Reproduktionserfolges der Männchen in der Gruppe, die durch 1) reproduktive Saisonalität, 2) Energie-Management-Strategien der Männchen, 3) Errungenschaft eines hohen Ranges in der Gruppe und 4) der Sozialstruktur, moduliert sein kann. Zukünftige Studien, die die Kosten der Paarungstaktiken der Männchen untersuchen, sollten die Komplexität des Reproduktionsaufwandes, den Männchen investieren, bedenken. Diese Investitionen scheinen nicht ausschließlich auf die reproduktive Phase im Jahr beschränkt zu sein, sondern können sich über das ganze Jahr verteilen und spiegeln sich in Form der Konkurrenz zwischen Männchen in Bezug auf Rangstatus und sozialen Interaktionen wider.