Avec le progrès scientifique et les besoins sociétaux, diverses méthodes de détection spécifiques et sensibles des métaux, des protéines et d’autres biomolécules sont largement utilisées dans la protection de l’environnement, la surveillance des maladies, la pharmacothérapie, la production agricole, l’industrie et d’autres domaines importants. Les sondes fluorescentes sont largement développées sur la base des phénomènes de transfert d’énergie (ICT, PET, FRET) et appliquées par exemple à la détection de contaminants ou à l'imagerie cellulaire. Mais l’effet d’agrégation (ACQ) atténue généralement l’intensité de la fluorescence et limite ainsi les applications de sondes organiques (souvent peu solubles dans l’eau) dans l’imagerie cellulaire et les systèmes vivants. Par conséquent, le concept d'« agregated induced emission » (AIE) représente une solution à ces problèmes d’agrégation et plusieurs glycoclusters, glyco-sondes et glyco-complexes fluorescents ont été conçus et reportés pour des applications en analyse biologique. Notre premier projet visait à concevoir et à synthétiser des glyco-polymères fluorescents pour le ciblage cellulaire et l’adressage de médicaments, tandis que la fluorescence permettrait la détection des cellules ciblées. Pour surmonter l'effet ACQ et les interférences provenant de la fluorescence biologique naturelle, nous avons conjugué le dicyanométhylène-4H-pyrane (DCM) et le tétraphényléthène (TPE) afin d'obtenir des sondes fluorescentes (AIE) émettant dans le proche infrarouge. Les glycosides ont fourni une bonne solubilité dans l'eau et l'auto-assemblage a conduit à des systèmes de détection et à une imagerie des cellules cancéreuses. Les glyco-polymères à base de TPE ont été synthétisés à partir de monomères de TPE incorporant deux monosaccharides par conjugaison azide-alcyne (CuAAC) et ces monomères ont été polymérisés par des réactions de CuAAC ou thiol-ène. Les glyco-polymères à base de TPE ne présentaient malheureusement pas une assez grande longueur de chaîne (généralement moins de 7 unités) et les propriétés fluorescentes attendues ne pouvaient donc pas être atteintes. Nous avons ensuite conçu et synthétisé des glyco-dots auto-assemblés par des sondes DCM et des glycoclusters à base de TPE. Les glyco-dots ont présenté une hydrosolubilité élevée et une réponse sélective au peroxynitrite (ONOO-) à la fois in vitro et dans des analyses cellulaires. Les glyco-dots pourraient détecter ONOO- endogène et exogène, mais sans reconnaissance cellulaire spécifique. Nous avons conçu et synthétisé des sondes fluorescentes AIE pouvant s'auto-assembler avec des glycoclusters à base de TPE. Les glyco-dots résultants étaient facilement solubles dans l'eau et présentaient une sensibilité et une sélectivité excellentes pour la détection du thiophénol in vitro et dans des échantillons d'eau environnementaux.Nous avons finalement combiné les deux fragments TPE et DCM pour synthétiser un nouveau fluorophore AIE (TPE-DCM) avec émission à longue longueur d'onde. Ensuite, la conjugaison avec des glycosides par CuAAC a conduit à des sondes AIE fluorescentes à émission de longue longueur d'onde, avec une excellente solubilité dans l'eau. Une application à la détection de glycosidases in vitro et dans des dosages cellulaires ou sur des modèles animaux a été possible avec ces sondes / With scientific and social progress, various methods for the specific and sensitive detection of metals, proteins and other biomolecules are widely utilized in environmental protection, disease surveillance, drug therapy, agricultural production, industry and other significant areas. Fluorescent probes are widely developed based on ICT, PET, FRET and other fluorescence mechanisms, and applied to the detection of contaminants or in cell imaging. But the ACQ effect usually quenched the fluorescence intensity and thus limited the applications of organic probes in cell imaging and living systems. Therefore, the concept of aggregated-induced emission (AIE) appears as a possible solution to these problems and several fluorescent glycoclusters, glyco-probes and glyco-complexes were designed and reported for biological analysis. Our first project aimed to design and synthesize fluorescent glyco-polymers with multiple glycosides for cell targeting and drug delivery while fluorescence will allow the detection of the targeted cells. To overcome the ACQ effect and interference from natural biological background fluorescence, we conjugated dicyanomethylene-4H-pyran (DCM) and tetraphenylethene (TPE) to obtain near-infrared AIE fluorescent probes. The glycosides provided good water solubility and self-assembly in water led to detection systems and imaging cancer cells. TPE-based glycopolymers were synthesized from TPE monomers incorporating two monosaccharides by CuAAC conjugation and these monomers were polymerized by either CuAAC or thiol-ene “click” reactions. The TPE-based glycopolymers did not display a large chain length (typically less than 7 units) and the expected fluorescent properties could not be reached. We then designed and synthesized glyco-dots self-assembled by DCM probes and TPE-based glycoclusters. The glyco-dots displayed high water-solubility and selective response to peroxynitrite (ONOO-) both in vitro and in cell assays. The glyco-dots could detect endogenous and exogenous ONOO- but no specific cell recognition. We designed and synthesized AIE fluorescent probes which could self-assemble with TPE-based glycoclusters. The resulting glyco-dots were readily water soluble and displayed excellent sensitivity and selectivity for thiophenol detection in vitro and in environmental water samples. We finally combined both TPE and DCM moieties to synthesize a novel AIE fluorophore (TPE-DCM) with long-wavelength emission. Then conjugation with glycosides through CuAAC led to AIE fluorescent probes with long-wavelength emission, excellent water-solubility. Application to the detection of glycosidases in vitro and in cell assays or animal models was possible with these probes

Nesse estudo, foram preparadas bases poliméricas derivadas de 2,6-dimetilpiridinas e tereftaladeído utilizando a 2,4,6-trimetilpiridina como agente de reticulação. As resinas foram sintetizadas sob aquecimento convencional e purificadas por precipitação em metanol, apresentando rendimentos variando de 59 a 95%. Os copolímeros produzidos foram caracterizados por análise termogravimétrica (TGA), ressonância nuclear magnética de núcleo de hidrogênio (RMN-1H) e espectroscopia na região do infravermelho com técnica de ATR (FTIR - ATR), além de sua atividade básica. A capacidade catalítica do material produzido foi avaliada em reações nitroaldólicas, do tipo Henry, tanto em aquecimento convencional quanto com o uso de reator de micro-ondas. Não sendo observada atividade catalítica significativa para as resinas testadas, nestas reações. O material polimérico produzido também foi testado como suporte para cobre na catálise de reações de cicloadição heterodipolar do tipo [3+2] com benzilazida e propiolato de etila, para a formação de triazóis, processadas em reator de micro-ondas e sob aquecimento convencional. A reação mostrou-se regiosseletiva e processos de reciclo do catalisador se mostrou eficiente em reações consecutivas / In this study, polymeric bases from 2,6-dimethylpyridines and terephthaladehyde using 2,4,6-trimethylpyridine as crosslinking agent were prepared. The resins were synthesized under conventional heating, and purified by precipitation in methanol, with yields ranging 59-95%. The produced copolymers were characterized by thermogravimetric analysis (TGA), proton nuclear magnetic resonance (1H-NMR), infrared spectroscopy by attenuated total reflection (FTIR - ATR) and basic activity. The catalytic ability of the material produced was evaluated in nitroaldol reactions (Henry reactions) as both conventional heating and a microwave reactor. Catalytic activity was not observed for the tested resins in these reactions. The polymeric material produced was also tested as an activator in Heterodipolar [3 + 2] cycloaddition reactions, with benzyl azide and ethyl propiolate to the formation of triazoles, performed in microwave reactor and conventional heating. The reaction proved to be regioselective and recycling processes of the catalyst is efficient in consecutive reactions

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Nesse trabalho foram realizadas reações de substituição nucleofílica (SN2), utilizando aquecimento térmico convencional e por irradiação de micro-ondas (MO), de alguns átomos cloro em amostras comerciais de poli(cloreto de vinila) (PVC), por grupos nitrila e também por grupos azida. Os grupos nitrila e azida foram substituidos na matriz em diferentes teores (10% e 20%). As reações do PVC com azida foram eficazes, apresentado percentuais de derivatização muito próximos dos valores desejados. Já no estudo com a nitrila não foi obtido o resultado esperado. Os copolímeros PVC azido substituídos foram modificados com propargilato de etila, sob catálise de iodeto de cuproso (CuI), para a obtenção de heterocíclicos do tipo triazólicos. Todos os copolímeros obtidos foram caracterizados por espectroscopia na região do infravermelho (FTIR) e os teores de nitrogênio incorporado foram determinados por análise elementar (AE). Através da análise dos dados obtidos, foi comprovado que a utilização da irradiação micro-ondas, quando comparada ao aquecimento convencional, é um processo mais seletivo e diminui, significativamente, os tempos de reação / In this work we had performed nucleophilic substitution reactions (Sn2) of some chlorine atoms in commercial samples of poly (vinyl chloride) (PVC), nitrile groups and also by azide groups, using both conventional thermal heating and microwave irradiation (MW).Nitrile and azide groups were replaced in the matrix at diverse levels (10% and 20%). The reactions of PVC with azide were effective, reaching a percentage derivatization very near to the desired values. In the study with the nitrile although we have not obtained the expected results. The substituted azido copolymers were modified with propargilato acetate, under catalysis of copper iodide (CuI) to obtain triazole heterocyclic type. All copolymers were labeled by infrared spectroscopy (FTIR) and nitrogen contents were determined by corporate elemental analysis (EA). Through analysis of the data obtained, it was verified that the use of microwave irradiation in comparison to conventional heating is a more selective process and reduces significantly reaction times

Nesse estudo, foram preparadas bases poliméricas derivadas de 2,6-dimetilpiridinas e tereftaladeído utilizando a 2,4,6-trimetilpiridina como agente de reticulação. As resinas foram sintetizadas sob aquecimento convencional e purificadas por precipitação em metanol, apresentando rendimentos variando de 59 a 95%. Os copolímeros produzidos foram caracterizados por análise termogravimétrica (TGA), ressonância nuclear magnética de núcleo de hidrogênio (RMN-1H) e espectroscopia na região do infravermelho com técnica de ATR (FTIR - ATR), além de sua atividade básica. A capacidade catalítica do material produzido foi avaliada em reações nitroaldólicas, do tipo Henry, tanto em aquecimento convencional quanto com o uso de reator de micro-ondas. Não sendo observada atividade catalítica significativa para as resinas testadas, nestas reações. O material polimérico produzido também foi testado como suporte para cobre na catálise de reações de cicloadição heterodipolar do tipo [3+2] com benzilazida e propiolato de etila, para a formação de triazóis, processadas em reator de micro-ondas e sob aquecimento convencional. A reação mostrou-se regiosseletiva e processos de reciclo do catalisador se mostrou eficiente em reações consecutivas / In this study, polymeric bases from 2,6-dimethylpyridines and terephthaladehyde using 2,4,6-trimethylpyridine as crosslinking agent were prepared. The resins were synthesized under conventional heating, and purified by precipitation in methanol, with yields ranging 59-95%. The produced copolymers were characterized by thermogravimetric analysis (TGA), proton nuclear magnetic resonance (1H-NMR), infrared spectroscopy by attenuated total reflection (FTIR - ATR) and basic activity. The catalytic ability of the material produced was evaluated in nitroaldol reactions (Henry reactions) as both conventional heating and a microwave reactor. Catalytic activity was not observed for the tested resins in these reactions. The polymeric material produced was also tested as an activator in Heterodipolar [3 + 2] cycloaddition reactions, with benzyl azide and ethyl propiolate to the formation of triazoles, performed in microwave reactor and conventional heating. The reaction proved to be regioselective and recycling processes of the catalyst is efficient in consecutive reactions

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Nesse trabalho foram realizadas reações de substituição nucleofílica (SN2), utilizando aquecimento térmico convencional e por irradiação de micro-ondas (MO), de alguns átomos cloro em amostras comerciais de poli(cloreto de vinila) (PVC), por grupos nitrila e também por grupos azida. Os grupos nitrila e azida foram substituidos na matriz em diferentes teores (10% e 20%). As reações do PVC com azida foram eficazes, apresentado percentuais de derivatização muito próximos dos valores desejados. Já no estudo com a nitrila não foi obtido o resultado esperado. Os copolímeros PVC azido substituídos foram modificados com propargilato de etila, sob catálise de iodeto de cuproso (CuI), para a obtenção de heterocíclicos do tipo triazólicos. Todos os copolímeros obtidos foram caracterizados por espectroscopia na região do infravermelho (FTIR) e os teores de nitrogênio incorporado foram determinados por análise elementar (AE). Através da análise dos dados obtidos, foi comprovado que a utilização da irradiação micro-ondas, quando comparada ao aquecimento convencional, é um processo mais seletivo e diminui, significativamente, os tempos de reação / In this work we had performed nucleophilic substitution reactions (Sn2) of some chlorine atoms in commercial samples of poly (vinyl chloride) (PVC), nitrile groups and also by azide groups, using both conventional thermal heating and microwave irradiation (MW).Nitrile and azide groups were replaced in the matrix at diverse levels (10% and 20%). The reactions of PVC with azide were effective, reaching a percentage derivatization very near to the desired values. In the study with the nitrile although we have not obtained the expected results. The substituted azido copolymers were modified with propargilato acetate, under catalysis of copper iodide (CuI) to obtain triazole heterocyclic type. All copolymers were labeled by infrared spectroscopy (FTIR) and nitrogen contents were determined by corporate elemental analysis (EA). Through analysis of the data obtained, it was verified that the use of microwave irradiation in comparison to conventional heating is a more selective process and reduces significantly reaction times

O objetivo deste trabalho é explorar a síntese e funcionalização de 1,2,3- triazóis empregando o uso de reações do tipo \"Click-chemistry\", que é uma abordagem para a síntese de diversos compostos com base em reações de formação de ligação carbono-heteroátomo, onde a reação é estereoespecífica, altamente eficiente e geralmente com elevados rendimentos e em alguns casos ausência de subprodutos. O composto 1,2,3-triazol, sendo o material de partida para a continuidade do projeto foi preparado a partir do álcool propargílico (4) em presença de uma azida orgânica (1) e utilizando cobre(I) como agente promotor. Após a obtenção de uma série de compostos 1,2,3-triazólicos (2), procedeu-se a etapa de tosilação da hidroxila e posterior cicloadição multicomponente de um novo 1,2,3-triazol formando compostos bis-triazólicos. Os bis-triazóis (5) obtidos foram testados frente a cepas fúngicas, responsáveis por dermatites, com resultados satisfatórios. Ainda essas estruturas poderão ser empregados como blocos construtores para a síntese de estruturas mais complexas. / The aim of this work has been exploring the synthesis and functionalization of 1,2,3-triazoles employing the use of \"click-chemistry\" concept, which is defined as an approach for synthesis of various compounds based on reactions of carbon-heteroatom bond formation, which the reaction is stereospecific, high-efficiently, commonly gives high yields and in some cases no by-products are formed. The compound 1,2,3-triazole, which is the main starting material for the next steps was prepared from propargyl alcohol (4) in the presence of an organic azide (1) and copper(I) as a reaction promoter. Subsequently with a series of 1,2,3-triazole (2n) prepared we proceeded to the next step which is the substitution of hydroxyl for a tosyl group and after that a multicomponent cycloaddition of a new 1,2,3-triazole compound forming bis-triazoles. Bis-triazoles (5) were tested against fungal strains, responsible for dermatitis, with delighted results, furhtermore this class of strutures can be used as building blocks to improve efficiency in some other more complex structure.

A funcionalização de 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal foi realizada utilizando reações de acoplamento cruzado (Sonogashira e Stille), ciclo-adições de azida-alcino (Click chemistry) e ciclização nucleófila promovida por eletrófilo. Utilizando estas reações juntamente com as já referidas transformações de grupos funcionais e reações de rearranjo de Ferrier, as bibliotecas de compostos à base de glucal foram sintetizadas e observadas em algumas moléculas fluorescência e outras foram disponibilizadas para avaliação de atividade biológica. Na primeira parte, foram sintetizadas bibliotecas de derivados de bis- e tris-triazolil-glicosila a partir de 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal utilizando as reações acima mencionadas. A segunda parte deste trabalho consiste em sintetizar uma biblioteca de derivados glucal de 2-alquinilo usando um acoplamento de Sonogashira livre de cobre e ligante, seguido por aplicações sintéticas destes alquinos glucais. A hidrostanação regioselectiva catalisada por paládio destes glucanos 2-alquinilo foi realizada utilizando hidreto de tributilestanho para gerar uma biblioteca de derivados estanil regioisoméricos de glucal. Além disso, estes derivados de 2-alquinil-glucal sintetizados na primeira parte também foram utilizados na ciclização nucleofílica 5-endo-dig promovida por eletrófilos para proporcionar derivados de glucal bicíclicos. Na parte final, os derivados de estanho de glucal foram utilizados para sintetizar bibliotecas de derivados de 2-alcenil glucal substituído. Esta parte inclui também transformações de grupos funcionais e acoplamentos cruzados (Stille e Sonogashira), bem como click chemistry para gerar bibliotecas de derivados de 2-alquenil-D-glucal alquinilo e triazolilo substituídos. Na maioria dos casos os produtos foram obtidos em rendimentos muito bons a excelentes que foram analisados utilizando RMN, Infra vermehlo, espectrometria de massas de alta resolução e outras técnicas analíticas quando aplicável. / Functionalization of 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal has been performed using cross-coupling (Sonogashira and Stille) reactions, azide-alkyne cycloadditions (Click chemistry) and electrophile-promoted nucleophilic alkyne cyclizations. Using these reactions along with the already reported functional group transformations (FGT) and Ferrier rearrangement reactions, libraries of glucal-based compounds were synthesized with members of characteristic photophysical and potential biological properties. In the first part, the synthesis of libraries of bis- and tris-triazolyl glycosyl derivatives is described starting from 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal using the above-mentioned reactions. In the second part of this work, the synthesis of a library of 2-alkynyl glucal derivatives using a copper and ligand-free Sonogashira coupling, followed by synthetic applications of these glucal alkynes is reported. Palladium-catalyzed regioselective hydrostannation of these 2-alkynyl glucals was performed using tributyltin hydride to generate a library of regioisomeric stannyl derivatives of glucal. Moreover, these 2-alkynyl glucal derivatives synthesized in the first part were also used in electrophile-promoted nucleophilic 5-endo-dig cyclization to afford bicyclic glucal derivatives. In the final part, the use of stannyl derivatives of glucal to synthesize libraries of substituted 2-alkenyl glucal derivatives is described. This part also includes certain functional group transformations and cross-couplings (Stille and Sonogashira) as well as click chemistry to generate libraries of alkynyl and triazolyl substituted 2-alkenyl-D-glucal derivatives. In most of the cases, the products were obtained in very good to excellent yields and were analyzed using 1H NMR, 13C NMR, FTIR, HRMS, and other analytic techniques where applicable

A doença de Chagas é considerada a terceira doença parasitária tropical de maior incidência no mundo, só superada pela malária e esquistossomose, e seu agente causador é o protozoário flagelado Trypanosoma cruzi. O parasita expressa uma enzima de superfície denominada trans-sialidase de Trypanosoma cruzi (TcTS), responsável pela transferência do ácidos siálicos de células do hospedeiro para moléculas de ?-galactose terminais presentes em glicoproteínas de sua superfície. As moléculas de glicoproteína sialiladas estão envolvidas na adesão e subsequente penetração do parasita em células hospedeiras. O papel fundamental da TcTS no reconhecimento e na invasão de células hospedeiras, bem como sua ausência em seres humanos, torna esta enzima um alvo potencial a ser estudado. A TcTS é específica em catalisar, preferencialmente, a transferência de ácido siálico para moléculas de mucina, originando ligações ?-2,3 com unidades de ?-galactose aceptoras na superfície do parasita. Considerando a importância da unidade de galactose e da função carboxila do ácido siálico para interações no sítio ativo de TcTS, priorizamos na síntese de derivados galactosil-triazolo-benzenossulfonamidas com diferentes substituintes, visto que o grupo sulfonamida é bioisóstero do ácido carboxílico, na busca de potenciais inibidores de TcTS. Os derivados galactosiltriazolo- benzenossulfonamidas 45-51 foram preparados via estratégia de click chemistry, por reação de ciclo-adição azido-alcino catalisada por Cu(I) (CuAAC), a partir do intermediário de galactose contento função amino terminal 30 e os derivados aril azidas 38-44. Após etapa de desacetilação, os produtos obtidos 52-58 foram testado em TcTS por ensaio fluorimétrico in vitro para avaliação de sua atividade inibitória. Os resultados obtidos são interessantes e bastante promissores, principalmente com os obtidos com o produto 58 (contendo o grupo galactosiltriazólico ligado a sulfapiridina), que apresentou atividade inibitória promissora (81%) na concentração de 1,0 mM, abrindo perspectivas para a síntese de um maior número de derivados galactosil-triazolo-benzenossulfonamidas com diferentes substituintes em R, para o estabelecimento de estudos de relação estruturaatividade. Adicionalmente, os compostos 53-55 foram testados em ensaios in vitro para avaliação de sua atividade tripanocida e citotóxica, e apresentaram atividade tripanocida máxima de 50%, normalmente nas concentrações de 500 a 250 ?M, com destaque para o derivado 55, contendo o grupo galactosil-triazólico ligado a sulfamerazina, que apresentou atividade moderada, mas superior ao benznidazol nas concentrações mais baixas (15,0 - 1,9 ?mol.L-1). Por outro lado, de acordo com os resultados do ensaio de citotoxicidade, a atividade citotóxica foi observada apenas nas concentrações mais elevadas, similar ao benznidazol. / Chagas disease is considered the third most common tropical parasitic disease worldwide, after malaria and schistosomiasis, and its causer is the flagellate protozoan, Trypanosoma cruzi. The parasite expresses a surface enzyme known as Trypanosoma cruzi trans-sialidase (TcTS), responsible for the transference of sialic acid from host cell to ?-galactose terminal molecules present in surface glycoproteins. Sialylated glycoproteins molecules are involved in adhesion and further penetration of parasite in host cell. Due to TcTS primordial role in recognizing and invasion of host cells, as well as its absence in humans, this enzyme becomes a potential target to be investigated. TcTS is specific on catalyzing, specially, transference of sialic acid to mucin molecule giving ?-2,3 bond with ?-galactose moiety in parasite surface. Considering the importance of the galactose moiety and the function of carboxylic in sialic acid for interactions in TcTS enzyme, we prioritized the synthesis of galactosyl-triazol-benzenesulfonamides derivatives with different substituents since sulfonamide group is bioisoster of carboxylic acid, in attempt to produce potential inhibitors of TcTS. The galactosyl-triazol-benzenesulfonamides derivatives 45-51 were prepared via click chemistry reaction (Copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC)) from galactose intermediate with terminal amino group 30 and aril azides derivatives 38-44. After removing acetyl group, the inhibiting activity of products 52-58 were evaluated in TcTS fluorimetric in vitro assay. We found very promising results, specially with 58 (containing galactosyl-triazolic group bonded to sulfapyridine), wich showed 81% of inhibitory activity in 1,0mM solution, bringing expectations for synthesis of greater number of galactosyl-triazolbenzenesulfonamides derivatives with different substituents in R, to establish studies of structure relationship activity. Additionally, trypanocidal and cytotoxic activity of compounds 53-55 were tested and showed maximum activity of 50%, commonly in concentrations of 500 to 250 ?M, specially compound 55, containing galactosyltriazolic group bonded to sulfamerazine, with showed moderate activity, but higher then benznidazol in lower concentrations (15,0 - 1,9 ?mol.L-1). On the other hand, according to cytotoxicity results, activity were observed only in higher concentrations, as for benznidazol.

Peptídeos são biomoléculas que apresentam extensa variedade estrutural e funcional, atuando em diversos processos biológicos relevantes. Estas moléculas são amplamente utilizadas na terapêutica, constituindo, atualmente, um campo investigativo bastante promissor para o desenvolvimento de novos fármacos, especialmente no desenvolvimento de vacinas sintéticas. Os avanços científicos relacionados às técnicas de identificação, análise e purificação tem estimulado diversas pesquisas na busca por fármacos baseados em peptídeos, os quais podem ser obtidos a partir de fontes naturais ou por métodos químicos (em solução ou em fase sólida), enzimático ou combinação de ambos (semi-síntese) e via tecnologia do DNA recombinante. Entretanto, devido às limitações próprias dos peptídeos naturais, tais como, suscetibilidade proteolítica, toxicidade e baixa biodisponibilidade, torna-se necessária a síntese de peptídeos modificados. Como a função biológica de um peptídeo é definida por sua conformação estrutural, a inserção de modificação em uma estrutura peptídica deve ser capaz de manter ou estabilizar esta conformação estrutural. O desenvolvimento de novas e eficientes rotas de síntese de peptídeos modificados torna-se necessário para superar as limitações relacionadas à suscetibilidade proteolítica, toxicidade e baixa biodisponibilidade, afim de contribuir para novas estratégias terapêuticas, em especial no desenvolvimento de vacinas. Desta forma, a inserção de grupo 1,2,3-triazol tem fornecido propriedades físicoquímicas desejáveis no desenvolvimento de fármacos. O objetivo deste trabalho foi desenvolver um método de síntese de peptídeos contendo grupo 1,2,3-triazol 1,4- dissubstituído, como o peptídeo 1, o qual é constituído por dezesseis resíduos de treonina e um grupo 1,2,3-triazol 1-4-dissubstituído entre os resíduos Thr8 e Thr9 (NH2-(Thr)7-Thr-(ciclo 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído)-Thr-(Thr)7-OH). Adicionalmente, devido à semelhança com mucinas de T. cruzi, as quais apresentam rica composição em resíduos de treonina, 1 poderá ser empregado na preparação de peptideomiméticos destas mucinas e no desenvolvimento de vacinas relacionadas à processos infecciosos causados por T. cruzi. A preparação de 1 envolveu uma associação entre síntese de peptídeo em fase sólida e reações de ciclo-adição azido-alcino 1,3 dipolar catalisada por cobre (I) (CuAAC). Inicialmente, o método utilizado foi padronizado a partir da síntese do modelo dipeptídeo de treonina (8), cuja ligação peptídica foi substituída pelo grupo 1,2,3-triazol 1,4- dissubstituído (NHFmoc-Thr-(ciclo 1,2,3-triazol 1,4 dissubstituído)-Thr-OH). A estratégia via CuAAC conduziu à obtenção do dipeptídeo modificado em excelente rendimento (98%) e permitiu estabelecer as condições a serem empregadas na obtenção do peptídeo mais complexo de cadeia longa 1. A reação de CuAAC gerou o peptídeo 1 com rendimento bruto satisfatório (70%). A obtenção de 1 foi confirmada pela análise de Ressonância Magnética Nuclear de próton (RMN 1H), a qual permitiu identificar a presença do grupo 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído. Adicionalmente, análises posteriores por espectrometria de massas (ESI-MS) sugerem a obtenção do peptídeo 1. / Peptides are biomolecules which present great structural and functional variety, acting in several biological processes. These molecules are widely used in therapeutics, and recently represent a very promising field for development of novel drugs, specially on synthetic vaccines. Scientific advances related to identification techniques, analysis and purification stimulate researches in attempt to produce peptides-based drugs, which can be extracted from natural sources or chemically synthesized (in liquid or solid phase), enzymatic process or both (semi-synthesis) and recombinant DNA technology. However, due to limitations concerning natural peptides, such as, proteolytic liability, toxicity and low bioavailability, becomes necessary the synthesis of modified peptides. Being biological function of a peptide defined by its structural conformation, adding a modification in a peptide structure must be able to maintain or stabilize it. The development of novel and efficient synthetic route of modified peptides is necessary to overcome the limitations related to proteolytic liability, toxicity and low bioavailability, to contribute with novel therapeutic strategies, mostly development of vaccines. So, adding a 1,2,3-triazole group can afford desirable chemical-physical properties in drug discovery. The objective was develop a method to synthesize peptides containing 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole group, such as peptide 1, which is constituted by sixteen threonine residues and one 1,4 disubstituted 1,2,3-triazole group (NH2-(Thr)7-Thr-(1,4- disubstituted 1,2,3-triazole cycle)-Thr-(Thr)7-OH). Moreover, due to the similarity with T. cruzi mucins that present great composition of threonine, 1 can be employed in development of vaccines related to infectious processes caused by T. cruzi. The preparation of 1 envolved an association between the solid-phase synthesis of peptide and reactions of copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC). Initially, the method was standardized from synthesis of threonine dipeptide (8), whose peptide bond was replaced by 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole group (NHFmoc-Thr-(1,4-disubstituted 1,2,3-triazole cycle)-Thr-OH). The strategy via CuAAC gave the modified dipeptide in good yield (98%) and allowed to establish the conditions to prepare the more complex peptide with long chain 1. The CuAAC reaction gave the peptide 1 with good yield (70%). Compound 1 was confirmed by NMR proton analysis which showed the presence of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole group. Additionally, further analysis of mass spectrometry (ESI-MS) suggest the achievement of peptide 1.

Glucosidases são enzimas que catalisam a hidrólise de ligações glicosídicas liberando unidades monossacarídicas de um terminal não redutor de um oligossacarídeo ou glicoconjugado. Iminoaçúcares são alcalóides piperidínicos polihidroxilados isolados de plantas (gênero Morus) e microrganismos (Bacillus), como nojirimicina (NJ) (1) e 1-desoxinojirimicina (DNJ) (2), os quais são descritos como inibidores de glucosidase. O potencial uso destes inibidores no tratamento de infecções virais, crescimento tumoral, metástases, diabetes, doença de Gaucher e osteoartrite tem motivado a comunidade científica na busca por novos derivados iminoaçúcares. Desse modo, a síntese de pseudodissacarídeos, contendo ambos resíduos de iminoaçúcar e glicopiranose, constitui uma estratégia interessante de obtenção desses derivados, apesar dos desafios envolvidos na geração da ligação entre estes dois açúcares. Por esta razão, foi utilizada a estratégia de click chemistry como uma ferramenta para introduzir uma ponte de grupo 1,2,3-triazol entre os açúcares a partir do acoplamento de azido-glicosídeo com N-propargil-iminoaçúcar. Desta forma, a síntese do iminoaçúcar N-propargílico (73), com função acetileno terminal, foi realizada em cinco etapas e foi usado na reação de cicloadição 1,3- dipolar com três derivados glicosídicos contendo grupo azido nas posições anomérica (C-1), C-3 ou C-6. A partir desta reação CuAAC (Copper(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition), três novos pseudo-dissacarídeos (77, 81 e 85) foram sintetizados em rendimentos moderados e foram, então, avaliados em ensaios de - D-glucosidase isolada de Sacharomyces cerevisiae. Nestes testes preliminares, o composto 77 foi o mais ativo, o qual foi capaz de inibir a atividade da enzima em 40% a 1mM. Esses resultados encorajam a realização de novos experimentos, principalmente, a determinação de Ki e avaliação da atividade relativa à replicação do vírus HIV. Portanto, a obtenção destes pseudodissacarídeos trouxe uma contribuição importante no que diz respeito à química de carboidratos e também ao tratamento das doenças citadas. / Glucosidases are enzymes that catalyze the hydrolysis of glycosidic bonds releasing monosaccharide units from a non-reducing end of an oligosaccharide or glycoconjugate. Iminosugars are polihydroxilate piperidinic alkaloids isolated from plants (Morus alba) and microorganisms (Bacillus), such as nojirimicin (NJ) (1) and 1- deoxynojirimicin (2), which are described as glucosidase inhibitors. The potential use of these inhibitors in the treatment of viral infection, tumoral growing, metastasis, diabetes, Gaucher´s disease and osteoarthritis has stimulated the scientific community on the search for novel iminosugar derivatives. Thereby, the synthesis of pseudodisaccharides, having both iminosugar and glycopyranose residues, represents an interesting strategy to obtain these derivatives, despite the challenges involved in generating the link between these two sugars. For this reason, we have used click chemistry as a tool to introduce a 1,2,3-triazole bridge between the sugars from the coupling of azide-glycosides with N-propargyl-iminosugar. Thus, the synthesis of N-propargyl-iminosugar (73), containing the terminal acetylene function, was performed in five steps, and was used in the 1,3-dipolar cycloaddition reaction with three glycosidic derivatives containing the azide group at anomeric (C-1), C-3 or C-6 positions. By applying this CuAAC (Copper(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition), three novel pseudo-disaccharides (77, 81 and 85) were synthesized in moderate yields and then, evaluated in -D-glucosidase assays isolated from Sacharomyces cerevisiae. In these preliminary test, compound 77 was the most active from the series, which was able to inhibit 40% of the enzyme activity at 1 mM. These results encourage us to perform new experiments, notably the determination of Ki and evaluation towards HIV replication. Thus, a contribution regarding carbohydrate chemistry and treatment of the supracited diseases was achieved by the synthesis of these pseudodisaccharides.