Les LPSNC représentent une localisation rare des lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC), d’immunophénotype post-GC, dont la tumorigenèse reste mal connue.Notre objectif était de caractériser les altérations moléculaires des LPSNC à l’aide de techniques d’analyse haut débit.Notre projet a montré comme principaux résultats : 1/ la haute fréquence de mutations touchant des gènes impliqués dans la voie de signalisation BCR/TLR/NF-κB, en particulier MYD88, CD79B et TBL1XR1 ; 2/ des déséquilibres chromosomiques récurrents, en particulier la perte du 6q22 et du 6p (locus HLA) ; 3/ des mutations du promoteur de TERT et 4/ des transcrits de fusions ETV6-IGH.Plusieurs altérations semblent être des biomarqueurs pronostiques (i.e perte du 6q22 et délétions homozygotes de CDKN2A), prédictifs de réponse au traitement ou des cibles prometteuses pour des thérapies innovantes.En conclusion, il existe une grande similitude entre le profil moléculaire des LPSNC et celui des LBDGC extra-cérébraux avec néanmoins quelques spécificités. Les LPSNC peuvent résulter d’une tumorigenèse propre mais aussi de son microenvironnement singulier. / PCNSL represent a rare extranodal diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) with a post-GC phenotype whose tumorigenesis is still poorly unknown.Our objective was to characterize the molecular genetic alterations of PCNSL using high throughput technologies.Results: We demonstrated 1/ a high incidence of somatic mutations in genes involved in the BCR/TLR/NF-κB pathway, especially MYD88, CD79B and TBL1XR1; 2/ recurrent chromosome imbalances such as 6q22 loss and 6q (HLA locus) homozygous deletions; 3/ TERT promoter mutations and 4/ gene fusions such as ETV6-IGH. Several alterations are associated with a prognostic impact (6q22 loss and CDKN2A homozygous deletions) or are promising targets for novel therapies.To conclude, PCNSL and extracerebral DLBCL share many similarities in terms of molecular genetic profile despite some specificities. PCNSL may result from a specific tumorigenesis but also from its peculiar microenvironment.

Le poisson Astyanax mexicanus est un modèle particulièrement intéressant pour l'étude de l'évolution. En effet, dans cette espèce de poissons d'eau douce, il existe des populations vivant de façon pérenne dans des grottes. Dans cet environnement, l'obscurité est totale et permanente et les ressources en nourriture souvent faibles. Les poissons cavernicoles se sont adaptés à la vie souterraine et ils présentent de nombreuses modifications phénotypiques comme la dépigmentation, la perte des yeux, l’augmentation du nombre et de la taille d’organes sensoriels non-visuels et plusieurs changements du comportement. Un des problèmes majeurs est de savoir si ces modifications phénotypiques sont dues à des mutations préexistantes à la colonisation de l'environnement cavernicole ou si elles sont apparues après. Pour répondre à cette question, connaître l'âge des populations est un facteur important car dans une population récente, il n'y aura probablement pas eu suffisamment de temps pour l'apparition de beaucoup de mutations et leur fixation. L'objet de cette thèse est donc l'estimation de l'âge d'une population, celle de la grotte Pachón qui est souvent considérée comme étant une des plus anciennes et une des plus isolées. Au cours de ces travaux de thèse, nous avons développé une nouvelle méthode de datation qui repose d’une part sur la caractérisation du polymorphisme nucléotidique à l’intérieur de chaque population et entre populations, et d’autre part la comparaison de ces données avec des simulations de l’évolution du polymorphisme. Les résultats obtenus, ainsi que la réanalyse de données sur le polymorphisme d’haplotypes mitochondriaux et de loci microsatellites précédemment publiées, suggèrent que les populations cavernicoles seraient bien plus récentes qu’habituellement indiqué dans la littérature (quelques milliers d’années, et non plusieurs centaines de milliers d’années). Les conséquences d’un tempo rapide d’évolution sur le mode d’évolution de ces poissons cavernicoles ont aussi été présentées. / The fish Astyanax mexicanus is a particularly suitable model for evolutionary biology studies. Indeed, in this species there are several subterranean populations which live in the total and permanent darkness of cave. These cavefish are well adapted to the life in this inhospitable environment and they show several differences with their surface conspecific such as depigmentation, eye loss and behavioral changes. A major unresolved issue is about the relative role of surface fish standing genetic variation and de novo mutations appeared in cavefish populations after their settlement in caves in their phenotypic evolution. In order to examine this issue, accurate estimations of population ages are very important because many new mutations cannot appear and fix in a recent population. In this thesis we aimed to estimate the age of the Pachón cave population which is considered as one of the oldest and most isolated populations. We developed a new method which is based on measures of the distribution of single nucleotide polymorphism within each population and between populations. Our results, as well as reanalyses of published data about mitochondrial haplotypes and microsatellite loci polymorphism suggest that cavefish populations are much more recent than previously thought (several thousand years and not several hundred thousand years). The consequences of a fast tempo of evolution on the mode of evolution of cavefish are also discussed.

Ce manuscrit décrit les travaux de doctorat réalisés au sein du laboratoire du Pr. Charette entre 2015 et 2019. Ceux-ci s’inscrivent dans deux thématiques de recherche différentes : le développement de nouvelles stratégies d’amidation et le développement de nouvelles méthodologies de cyclopropanation. La synthèse de liaisons amides est, encore aujourd’hui, un défi pour la communauté chimique. En effet, le développement de méthodologies simples, robustes, économes en atomes, et plus respectueuses de l’environnement reste l’une des priorités de recherche en chimie organique. Afin d’apporter une contribution à ce domaine, une méthodologie de synthèse d’amides a été développée en utilisant le diphénylsilane en tant qu’agent de couplage. Celui-ci est disponible commercialement, stable et peu onéreux. De plus, il ne génère qu’un siloxane et du dihydrogène gazeux en fin de réaction. La méthodologie mise au point a également pu être appliquée à la synthèse d’une série de di- et tripeptides. L’utilisation du motif cyclopropanique n’a cessé de prendre de l’ampleur dans le secteur pharmaceutique. En effet, celui-ci peut influer sur différents paramètres cruciaux dans le développement de molécules biologiquement actives. Le développement de nouvelles méthodologies de cyclopropanation est donc un domaine pertinent. La synthèse de borocyclopropanes est particulièrement intéressante : en effet, ces composés peuvent permettre de créer de la diversité structurale via une fonctionnalisation du boronate. Afin d’obtenir un procédé de synthèse de ces composés simple, robuste et plus « vert », une approche photochimique utilisant la technologie en débit continu a été favorisée. Une réaction de borocyclopropanation photorédox de styrènes a pu être mise au point ; celle-ci est réalisée sous irradiation UV-A en présence de xanthone en tant que photocatalyseur. Les études menées afin d’élucider le mécanisme ont permis de conclure que cette transformation se déroulait selon deux cycles catalytiques photorédox concomitants. Finalement, un nouveau réactif diiodé comportant une fonction ester boronique de pinacol et un groupement triméthylsilyle a été développé afin d’accéder à des cyclopropanes gem-disubstitués. Les bases d’un procédé photochimique UV-visible utilisant ce nouveau réactif ont ensuite pu être établies. Ainsi, le premier exemple d’un gem-borocyclopropyl silane dérivé du styrène a pu être synthétisé. / This manuscript describes the work carried out in Pr. Charette’s laboratory between 2015 and 2019. It can be divided into two different topics: the development of new amidation strategies and the development of new cyclopropanation methodologies. Amide synthesis is still a challenge for the scientific community nowadays. Indeed, the development of simple, robust, atom economical and environmental friendly procedures remain one of the research priority in organic chemistry. To contribute to this field, an amide synthesis methodology has been developed by using diphenylsilane as a coupling reagent. The latter is commercially available, stable and cheap. Moreover, only a siloxane and dihydrogen are generated during the reaction. The developed methodology has also been applied to the synthesis of a series of di- and tripeptides. The cyclopropane moiety has been increasingly used in pharmaceuticals. Indeed, this moiety can influence different crucial parameters in the development of bioactive molecules. The development of new cyclopropanation methodologies is therefore a relevant field. Borocyclopropane synthesis is of particular interest: as a matter of fact, these compounds can create structural diversity via boronate functionalization. In order to obtain a user-friendly, robust and greener chemical process, a photochemical approach using continuous flow technology has been favored. A photoredox borocyclopropanation of styrenes has been developed; the latter is carried out under UV-A irradiation with xanthone as a photosensitizer. Mechanistic studies have supported that this transformation proceeds according to two concurrent photoredox catalytic cycles. Finally, a new diiodo reagent bearing a pinacol boronate group and a trimethylsilyl group has been developed to access gem-disubstituted cyclopropanes. The bases of a UV-visible photochemical process using this new reagent have then been established. Thereby, the first example of a gem-borocyclopropyl silane derived from styrene has been synthesized.

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est le lymphome avec phase circulante le plus fréquent chez l’adulte dans les pays occidentaux. Elle est caractérisée par une grand hétérogénéité dans son évolution naturelle avec des formes indolentes ne nécessitant jamais de traitement spécifique et des formes agressives requérant une chimiothérapie rapidement après le diagnostic. Dans ce travail de thèse, nous avons posé la question du rôle des anomalies moléculaires et en particulier des gènes des immunoglobulines dans l’histoire naturelle de la maladie, tant au plan mécanistique que pour le pronostic. Nous avons étudié trois remaniements atypiques impliquant un gène des immunoglobulines et un partenaire inconnu dans la LLC/lymphome lymphocytique. Les points de cassure ont pu être identifiés et nous ont permis de mettre en évidence l’implication dans 2 cas d’ARN longs non codants en 17q25 et 8q24. De plus, deux cas ont des points de cassure dans une région chromosomique restreinte (espacés de 200 kb en 17q25). Il pourrait s’agir d’un locus important dans la lymphomagénèse, de même que pour la région 8q24 contenant MYC et de nombreux gènes non codants jusqu’ici peu explorés. Par ailleurs, dans l’ère du séquençage haut débit, de nombreux marqueurs pronostiques moléculaires sont décrits dans la LLC. Nous avons démontré que l’électrophorèse des protéines sériques normale (immunoglobulines polyclonales sans hypogammaglobulinémie) au diagnostic, un marqueur simple et peu couteux, reste dans l’ère du NGS, un marqueur indépendant de bon pronostic dans la LLC. Sa combinaison avec un statut IGHV muté identifie un groupe de patients qui n’auront probablement jamais besoin de traitement spécifique. Ce travail nous a conduit à mettre au point un outil performant de détection des anomalies de nombre de copies par séquençage haut débit. Celui-ci permet la mise en évidence de disomies uniparentales dont la signification pronostique n’est actuellement pas établie dans la LLC. Ces anomalies pourraient être le reflet d’une instabilité chromosomique et il serait intéressant d’étudier leur impact pronostique dans la LLC. / Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most frequent lymphoma with leukemic phase in the elderly in Western countries. It is characterized by a great heterogeneity in its natural history with indolent forms never requiring any specific treatment and aggressive forms needing chemotherapy rapidly after diagnosis. In this work of thesis, we asked the question of the role of molecular abnormalities, and in particular of the immunoglobulin genes in the natural history of the disease, at mechanistic level and for prognosis. We studied three atypical rearrangements implicating an immunoglobulin gene and an unknown partner in CLL/lymphocytic lymphoma. The breakpoints have been identified and the implication of long non coding RNA was highlighted in two cases in 17q25 and 8q24. Moreover, two cases harboured breakpoints in a restricted chromosomic region (200 kb spaced in 17q25). It could be an important locus in lymphomagenesis, as is 8q24 region containing MYC and numerous other non coding genes poorly characterized by now. Furthermore, in high throughput sequencing (HTS) era, many molecular prognosis markers have been described in CLL. We demonstrated that normal serum protein electrophoresis (polyclonal immunoglobulin without hypogammaglobulinemia) at diagnosis, a simple and unexpensive marker, stays in HTS era an independent good prognosis marker in CLL. Its combination with unmutated IGHV genes status identifies a group of patients who will probably never require any specific treatment. This work led us to develop an efficient tool to detect copy number variations by THS. This tool allows to highlight uniparental disomy whose prognosis signification is not established in CLL. These abnormalities could reflect chromosomal instability and it could be interesting to study their prognosis impact in CLL.

Les études épidémiologiques ont associé la rigidité artérielle au déclin cognitif et à la démence. Cependant ses effets sur la biologie du cerveau restent méconnus. Dans notre première étude, en utilisant un nouveau modèle murin de rigidité artérielle, nous avons voulu caractériser les effets de la rigidité artérielle sur le cerveau indépendamment de l’âge et de l’augmentation de la pression artérielle. Les résultats indiquent que la rigidité artérielle altère la régulation du flux sanguin cérébral et l'intégrité du système vasculaire cérébral, endommageant la barrière hémato-encéphalique et conduisant à des déficits cognitifs. Le débit sanguin cérébral est altéré au repos ainsi qu’au niveau de ses mécanismes de régulation comme l’autorégulation cérébrale, le couplage neurovasculaire et la fonction endothéliale. Dans notre deuxième étude nous avons cherché à comprendre le dimorphisme sexuel pour la rigidité artérielle et ses conséquences sur le cerveau dans le même modèle. Nos résultats montrent que la rigidité artérielle entraîne une altération du couplage neurovasculaire et de la réactivité vasculaire dépendante de l’endothélium chez les souris mâles mais pas chez les souris femelles reproductives. Chez les souris ovariectomisées, cette protection a été supprimée, mais a été restaurée par un traitement à l’œstradiol. Dans la troisième étude, nous avons voulu étudier la possibilité de prévenir la rigidité artérielle et ses effets subséquents sur le cerveau. Pour cette étude, nous avons utilisé la vitamine K (VK) (phylloquinone ou VK1 et la ménaquinone-4 ou MK-4) vu son action anti-calcifiante et ses effets bénéfiques sur les fonctions cognitives observés dans d’autres modèles animaux et chez l’homme. Cette étude a démontré que la VK améliore les fonctions cognitives et rétablit le débit sanguin cérébral au repos et diminue la calcification vasculaire. Les capacités d’apprentissage s’amplifient avec l’apport de la VK alimentaire et la concentration de la VK au cerveau. Ces études permettent une meilleure compréhension de la rigidité artérielle et démontrent le potentiel de la VK et le traitement hormonal par l’œstradiol dans la prévention de ses effets sur le cerveau. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour déterminer tous les mécanismes impliqués dans la protection du cerveau par la VK et l’œstradiol. / Epidemiological studies have associated arterial stiffness with cognitive decline and dementia. However, its effects on the brain biology remain unknown. In our first study, using a new murine model of arterial stiffness, we wanted to characterize the effects of arterial stiffness on the brain independently of age and pressure. Our results indicate that arterial stiffness impairs the regulation of cerebral blood flow and the integrity of the cerebrovascular system, damaging the blood-brain barrier and leading to cognitive deficits. Arterial stiffness results in significant alterations in resting cerebral blood flow and mechanisms regulating cerebral blood flow such as cerebral autoregulation, neurovascular coupling, and endothelial function. In our second study we sought to understand sexual dimorphism in arterial stiffness and its consequences on the brain in the same model. Our results show that arterial stiffness leads to impaired neurovascular coupling and endothelial-dependent vascular reactivity in male mice but not in female reproductive mice. In ovariectomized mice this protection was suppressed but was restored by estradiol treatment. In the third study, we wanted to study the possibility of preventing arterial stiffness and its subsequent effects on the brain. In this study, we used vitamin K (phylloquinone or VK1 and menaquinone-4 or MK-4) for its anti-calcifying action and its beneficial effects on the cognitive functions observed in other animal models and in humans. This study demonstrated that VK prevent cognitive impairment in part by restoring the resting cerebral blood flow but also by preventing vascular calcification. Learning abilities increase with the contribution of food VK, which in turn correlates with the VK content of the brain. These studies provide a better understanding of arterial stiffness and demonstrate the potential of VK and hormone therapy with estradiol in preventing its effects on the brain. However, further studies are needed to determine all the mechanisms involved in the brain protection by VK and estradiol.

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L'objectif de cette thèse est d'étudier l'idée du tatouage dans le traitement du son.Les recherches en tatouage audio se sont principalement tournées vers des applications sécuritaires ou de transmission de données auxiliaires. Une des applications visées par ce concept consiste à améliorer la qualité du signal hôte ayant subi des transformations et ceci en exploitant l'information qu'il véhicule. Le tatouage audio est donc considéré comme mémoire porteuse d'informations sur le signal originel. La compression à bas débit des signaux audio est une des applications visée par ce concept. Dans ce cadre, deux objectifs sont proposés : la réduction du pré-écho et de l'amollissement d'attaque, deux phénomènes introduits par les codeurs audio perceptifs, en particulier les codeurs AAC et MP3; la préservation de l'harmonicité des signaux audio dégradée par les codeurs perceptifs à extension de bande, en particulier le codeur HE-AAC.La première partie de ce manuscrit présente les principes de base des systèmes de codage bas débit et étudie les différentes distorsions introduites par ces derniers. Fondées sur cette étude, deux solutions sont proposées. La première, visant principalement la réduction du pré-écho, consiste à corriger l'enveloppe temporelle du signal après réception en exploitant la connaissance a priori de l'enveloppe temporelle du signal original, supposée transmise par un canal auxiliaire à faible débit (< 500 bits/s). La seconde solution vise à corriger les ruptures d'harmonicité générées par les codeurs à extension de bande. Ce phénomène touche essentiellement les signaux fortement harmoniques (exemple : violon) et est perçu comme une dissonance. Une préservation de l'harmonicité des signaux audio par des opérations de translation spectrale est alors proposée, les paramètres étant là encore transmis par un canal auxiliaire à faible débit.La seconde partie de ce document est consacrée à l'intégration du tatouage audio dans les techniques de renforcement de la qualité des signaux audio précitées. Dans ce contexte, le tatouage audio remplace le canal auxiliaire précédent et œuvre comme une mémoire du signal originel, porteuse d'informations nécessaires pour la correction d'harmonicité et la réduction de pré-écho. Cette seconde partie a été précédée par une étape approfondie de l'évaluation des performances de la technique de tatouage adoptée en terme de robustesse à la compression MPEG (MP3, AAC et aacPlus). / The goal of this thesis is to explore the idea of watermark for sound enhancement. Classically, watermark schemes are oriented towards security applications or maximization of the transmitted bit rates. Our approach is completely different. Our goal is to study how an audio watermarking can improve the quality of the host audio signal by exploiting the information it conveys. The audio watermarking is considered as a memory that carries information about the original signal.The low bitrate compression of audio signals is one of the applications covered by this concept. In this context, two objectives are proposed: reducing the pre-echo and the attack softening, two phenomena introduced by the perceptual audio coders, particularly AAC and MP3 encoders ; preserving the harmonicity of audio signals, distorted by coders with bandwidth extension, especially HE-AAC encoder. These coders are limited in the reconstruction of the high-frequency spectrum mainly because of the potential unpredictability of the fine structure of the latter, as well as imperfect indicators of tonal to noise.The first part of this manuscript presents the basic principles of low rate coding systems and studies the various distortions introduced by the latter. Based on this study, two solutions are proposed. The first one, principally aimed at reducing the pre-echo, consist in correcting the time envelope of the signal after reception by exploiting the prior knowledge of the temporal envelope of the original signal, which is assumed transmitted by an auxiliary channel at low bitrates (<500 bps). The second solution is to correct the harmonicity generated by coders with bandwidth extension. This primarily affects strongly harmonic signals (e.g. violin) and is perceived as a dissonance. We propose then to preserve the harmonicity of audio signals by spectral translations. The parameters being passed again by an auxiliary channel at low bitrates.The second part of this document is dedicated to the integration of audio watermarking techniques in the solution presented in the first part. In this context, the audio watermarking replaces the previous auxiliary channel and is regarded as a memory of the original signal, carrying information necessary for the correction of harmonicity and the pre-echo reduction.

Les études de perfusion du myocarde en tomographie par émission de positons (TEP) sont utilisées pour diagnostiquer l’étendue de maladies coronariennes. La TEP peut aussi mesurer le débit sanguin myocardique en valeur absolue, au repos et en période d’effort. Une des limitations réside dans le fait que l’activité résiduelle de l’examen de repos ne doit pas contaminer l’examen réalisé en phase d’effort. Il est donc nécessaire de séparer les deux acquisitions de 3 à 5 périodes radioactives. Il est maintenant possible d’utiliser de nouveaux traceurs marqués au fluor 18 pour quantifier le débit sanguin myocardique avec précision. Leur période offre la possibilité d’une distribution régionale mais complique la logistique des examens, en rallongeant la durée d’attente entre les deux acquisitions. Pour s’affranchir de cette contrainte, une nouvelle méthode a récemment été proposée (Alpert et al. 2012). Cette méthode permet de mesurer le débit sanguin myocardique au repos et en phase d’effort lors d’une seule session d’imagerie. Le but de cette thèse était de démontrer la faisabilité expérimentale de cette technique et de l’améliorer pour une éventuelle application clinique. Nous avons validé la méthode dans un modèle animal (cochon) pour le traceur 18F-Flurpiridaz puis, nous avons développé un algorithme pour générer rapidement des images paramétriques et des images standard de perfusion au repos et pendant effort. Nous avons ensuite validé nos méthodes pour le traceur 13NH3 qui est utilisé en clinique dans certains pays. Enfin, nous avons proposé une méthode pour la création d’un atlas multimodal 4D dans le but de faciliter les comparaisons entre acquisitions et sujets. / Positron emission tomography (PET) cardiac perfusion studies are used in the clinic to diagnose the extent of coronary artery disease. PET can also measure absolute myocardial blood flow (MBF) at rest and during stress. One limitation is that radioactivity from the rest scan must not affect the stress scan, making it necessary to wait 3 to 5 half-lives between studies for sufficient radioactive decay to occur. With the advent of new myocardial flow tracers, it is now possible to use 18F- tracers for myocardial perfusion imaging and accurate MBF quantification. Their physical half-life does not require the need of on-site cyclotron but constitutes a logistical complication for rest/stress measurements because of the between scan waiting period needed. To address this issue an alternative protocol was previously proposed (Alpert et al. 2012). In the new method rest and stress MBF is measured during a single-scan session. The goal of this thesis was to demonstrate the feasibility of this technique in experimental measurements and to improve its practicality for future clinical application. First, we demonstrated the use of the method in a porcine model for standard bull’s eye, segmental analysis using the novel flow tracer 18F-Flurpiridaz. We then extended the method and developed a computationally efficient algorithm to provide rest/stress MBF parametric maps and to generate rest/stress standard perfusion images in a timely manner. Third, we demonstrated the applicability of our methods to the clinically used radiotracer 13NH3. Lastly, we developed a framework for the construction of a 4D multimodal probabilistic atlas to facilitate inter- and intra-subjects comparisons.

Les matériaux actuellement utilisés comme capteurs passifs de polluants atmosphériques, la mousse de polyuréthane et la résine XAD®-2, ne sont optimisés ni pour l'adsorption de composés polaires ni pour le captage de particules. Pour remédier à ces limitations, la mousse de carbure de silicium (SiC) est proposée comme alternative. Plusieurs campagnes de mesures ont été mises en place pour comparer SiC et XAD®-2. Les composés recherchés étaient des HAP, des PCB et des pesticides.Une méthode d'analyse combinant ASE, SPE et SPME a été développée et optimisée pour ces polluants. Celle-ci permet d'atteindre de faibles limites de détection et quantification pour les composés recherchés.Les campagnes réalisées montrent que la mousse de SiC est toujours plus efficace que la résine XAD®-2 pour le piégeage de composés particulaires et polaires. De plus, la SiC peut être greffée avec du carbone ou des nanotubes de carbone pour augmenter sa surface spécifique, ce qui la rend également plus performante pour l'adsorption de composés volatils. Les débits d'échantillonnage moyens de la mousse ont été calculés et sont comparable aux valeurs rapportées dans la littérature pour la résine XAD®-2. / Materials currently used as passive samplers for atmospheric pollutants, polyurethane foam and XAD®-2 resin, are not suited ta trapping polar compounds nor particles. Ta overcome these limitations, silicon carbide (SiC) foam is presented as an alternative. Several sampling campaigns monitoring PAH, PCB and pesticides were done ta compare SiC and XAD®-2. An analytical method coupling ASE, SPE and SPME was developed and optimised for these pollutants. lt allowed low limits of detection and quantification ta be reached for all compounds of interest.Sampling campaigns showed that SiC foam is consistently more efficient than XAD®-2 resin at trapping particulate and polar compounds. Moreover, SiC foam can be grafted with carbon or carbon nanotubes ta increase its specific surface area, which also makes it better at adsorbing volatile compounds. Average sampling rates were calculated for SiC foam and they are comparable ta the values reported in the literature for XAD®-2 resin.

Les cancers pédiatriques représentent la première cause de décès par maladie chez les enfants puisque 20% des patients présentent des résistances et rechutent. Les traitements actuels sont à leurs limites d'efficacité mais aussi de toxicité. L'amélioration des connaissances de la biologie des tumeurs résistantes et l'identification de nouvelles cibles moléculaires sont nécessaires pour ces pathologies rares, extrêmement diverses et mal comprises. Les oncogènes de fusion sont responsables de l’oncogenèse de ~ 20% des cancers. En raison de la biologie particulière des cancers pédiatriques, nous avons émis l'hypothèse qu’ils seraient dus à des oncogènes de fusion. Leur exploration, particulièrement à la rechute où les données actuelles sont limitées, permettrait de mieux comprendre ces pathologies et d’introduire de nouvelles cibles thérapeutiques. Notre premier objectif était de détecter de nouveaux transcrits de fusion parmi 48 patients pédiatriques en rechute inclus dans l'essai de médecine de précision MOSCATO-01 mené à Gustave Roussy. A partir de données de RNA-seq, nous avons détecté l’ensemble des fusions retrouvées dans ces tumeurs et classé les plus pertinentes selon leur fonction et leur potentiel thérapeutique. Un nouvel oncogène de fusion nommé LMO3-BORCS5 retrouvé chez un patient atteint de sarcome d'Ewing dans les biopsies tumorales à la rechute et au diagnostic, et dans diverses lignées cellulaires a particulièrement retenu notre attention. Nos études fonctionnelles montrent que LMO3-BORCS5 a un rôle important dans la tumorigenèse et la sensibilité au traitement et que BORCS5 fonctionnerait, in vivo, comme un gène suppresseur de tumeur. Ces résultats montrent le rôle critique des transcrits de fusion dans l'initiation et la progression tumorale ainsi que dans l’acquisition de résistance au traitement et que les fusions isolées ne doivent pas être ignorées. A l'avenir, la prise en charge des cancers réside en une médecine moléculaire de précision, les oncogènes de fusions représentant l'un des outils les plus remarquables en clinique. / Pediatric cancers represent the first cause of death by disease in children as 20% of patients harbor resistances and die from recurrence of the malignancy. Nowadays treatment are at their limits of efficacy but also toxicity. Improving the knowledge on the biology of the relapsed/resistant tumors and identifying new molecular targets are needed for these rare, extremely diverse and misunderstood pathologies. Fusion oncogenes are known to be major drivers of oncogenesis, responsible for ~20% of cancers. Due to their particular biology, we hypothesized that pediatric tumors would be more likely to harbor fusions and that their exploration, especially at relapse where very limited data are available, could help to understand the particularity of these malignancies and consequently to provide new therapeutic targets. Our first aim was to detect new fusion transcripts in a cohort of 48 pediatric patients at relapse included in the precision medicine trial MOSCATO-01, previously conducted in Gustave Roussy. From the RNA-seq data, we described the landscape of fusions in these tumors and classified the most confident candidates according to their biological function and druggability predictions. A new fusion named LMO3-BORCS5 found in biopsies of a patient with Ewing's sarcoma, at diagnosis and at relapse as well as in various cell lines particularly caught our attention. Functional studies showed that LMO3-BORCS5 has a high impact on tumorigenesis and treatment sensitivity and that BORCS5 would act, in vivo, as a tumor suppressor gene. Our results strengthened the critical role of fusion transcripts in tumor initiation, progression and resistance and reinforces the idea that a private fusion oncogene should not be ignored. Indeed, the future of cancer care lays in precision medicine, with fusion transcripts being one of the most remarkable tool for treatment decision.