Cette thèse porte sur la transmission d'informations dans les réseaux d'ordinateurs. Nous nous sommes plus particulièrement penchés sur deux aspects de ce problème : les communications anonymes sur Internet en présence de nœuds rationnels (aussi appelés “égoïstes") et la diffusion à ordre uniformément total dans le cadre d'une grappe de machines. Concernant le premier aspect, nous avons constaté qu'il n'existait pas de protocole de communications anonymes fonctionnant en présence de nœuds rationnels et capable de monter en charge (c'est à dire de fonctionner efficacement en présence d'un grand nombre de noeuds). Nous avons donc proposé RAC, le premier protocole de communications anonymes capable de monter en charge et fonctionnant en présence de nœuds rationnels. Concernant le deuxième aspect, nous avons constaté qu'il n'existait pas de protocole de diffusion à ordre uniformément total assurant à la fois un débit optimal et une latence faible. Nous avons donc proposé FastCast, le premier protocole de diffusion à ordre uniformément total garantissant un débit optimal tout en assurant une latence faible. / This theses focuses on information dissemination in computer networks. We study two aspects of this topic : anonymous communication on Internet in presence of rational nodes and uniform total order broadcast in a computer cluster. Concerning the first aspect, we observed that no anonymous communication protocol is capable of working in presence of rational nodes while scaling existed. Therefore, we proposed RAC, the first anonymous communication protocol functioning in presence of rational nodes and able of scaling. Concerning the second aspect, we observed that no existing uniform total order broadcast protocol is capable of ensuring both a good latency and an optimal throughput. In order to fill this lack we proposed FastCast, the first uniform total order

Pseudomonas aeruginosa est un bacille gram négatif, ubiquiste de l'environnement. Ce pathogène opportuniste humain provoque sous sa forme planctonique des infections aiguës dont le facteur de virulence clé est le SST3. P. aeruginosa peut aussi se développer sous forme de biofilm où elle exprime entre autre le SST6-1 et induire des infections chroniques. L'expression ciblée des différents facteurs de virulence est liée à l'intégration de nombreux stimuli environnementaux transduits au moyen de systèmes à deux composants ou encore de messagers secondaires, comme le di-GMPc et l'AMPc, et conduisant à une régulation très fine, conférant une grande capacité d'adaptation à la bactérie. La nature, de même que les mécanismes impliqués dans la transduction du signal, n'ont pas encore été tous identifiés à ce jour. Le but de cette thèse était de décrypter ces mécanismes moléculaires de détection et de transduction du signal gouvernant la réponse adaptative de ce pathogène à son environnement au moyen de différentes approches : chémogénomique, mutagénèse aléatoire et d'étude d'isolat clinique. Lors de cette thèse, nous avons criblé deux chimiothèques commerciales à la recherche de molécules activatrices du SST3 et du SST6-1 et nous avons pu établir un test de criblage à haut débit robuste pour les criblages de plus larges banques de composés. En utilisant une souche avec deux rapporteurs, nous avons réalisé une banque de mutants par transposons et nous avons trouvé des mutants affectés dans leur expression du SST3, candidats intéressants pour identifier de nouveaux régulateurs du système. Enfin, grâce à l'analyse de l'isolat clinique CHA (issu d'un patient atteint de mucoviscidose), nous avons découvert qu'une délétion dans le gène codant pour le régulateur majeur GacS définissait le phénotype agressif de cette souche. / Pseudomonas aeruginosa is a gram negative bacillum present in several places. This opportunistic pathogen has the capacity to infect a wide range of hosts: plants, animals, humans. This bacterium, that shows an impressive adaptability relying on a multifactorial virulence, possesses two lifestyles. These lifestyles are associated with specific virulence patterns of expression. Under its planktonic form, P. aeruginosa can provoke acute infections thanks to the activation of T2 and T3SS or induces chronic infections in cystic fibrosis patients' lungs where it establishes a biofilm (communautary life). The expression of virulence factors is linked to the integration of several environmental cues that are transduced through two-component systems and secondary messengers like c-di-GMP and that lead to a fine tuned regulation. The nature and the mechanisms involved in this signal transduction remain largely unknown. The goal of this thesis was to decipher molecular mechanisms of signal detection and transduction that govern the adaptive pathogen response to host environment using the combination of a chemogenomics, random mutagenesis and study of clinical isolate. During this work, we screened two commercial libraries and set up a robust high throughput screening test to analyse huge molecules libraries. By setting up a double reporter-gene strain, we realized a transposon mutagenesis bank and identified interesting candidates with a down-regulated T3SS. Finally, the study of the particular clinical isolate CHA (from a cystic fibrosis patient), leads to the discovery that a deletion in the gene encoding for the important regulator GacS shapes the aggressive phenotype of this strain.

L’interférométrie par retro-injection optique (OFI) est une technique de détection émergente pour les systèmes fluidiques. Son principe est basé sur la modulation de la puissance et/ou de la tension de polarisation d’une diode laser induites par interférence entre le faisceau propre de la cavité laser et la lumière réfléchie ou rétro-diffusée par une cible distante. Grâce à l’effet Doppler, cette technique permet de mesurer précisément la vitesse de particules en mouvement dans un fluide, et de répondre aux besoins croissants de mesure de débit dans les systèmes d’analyse biomédicale ou chimique.Dans cette thèse, les performances de la vélocimétrie par rétro-injection optique sont étudiées théoriquement et expérimentalement pour le cas de micro-canaux fluidiques. Un nouveau modèle numérique multi-physique (optique, optoélectronique et fluidique) est développé pour reproduire les spectres Doppler expérimentaux. En particulier, les effets de la concentration en particules, de la distribution angulaire de la diffusion du laser par les particules, ainsi que du profil d’écoulement dans le canal sont pris en compte. Un bon accord est obtenu entre les vitesses d’écoulement théoriques et expérimentales. Ce modèle est également appliqué avec succès à la mesure de la vitesse locale dans un micro-canal et à l’analyse de l’impact sur le signal des configurations particulières de canal. Enfin, la conception d’un capteur OFI tirant parti des avantages des Lasers à Cavité Verticale à Emission par la Surface (VCSEL) est proposée. Grâce au développement de techniques de microfabrication à base de matériaux polymères, un premier démonstrateur composé d’un VCSEL à lentille intégrée est réalisé et testé sans aucune optique macroscopique additionnelle. Les résultats obtenus en termes de mesure de flux sur des canaux micro-fluidiques de tailles différentes valident l’intérêt de cette approche et ouvrent la voie vers la réalisation de capteurs OFI ultra-compacts. / Optical feedback interferometry (OFI) is an emerging sensing technique which has been studied in fluidic systems. This sensing scheme is based on the modulation of the laser emission output power and/or the junction voltage induced by the interaction between the back-scattered light from a distant target and the laser inner cavity light. Thanks to the Doppler Effect, OFI can precisely measure the velocity of seeding particles in flowing liquids which is much required in chemical engineering and biomedical fields. In the present thesis, optical feedback interferometry performance for microscale flow sensing is studied theoretically and experimentally. A new numerical modeling approach based on multi-physics numerical simulations for OFI signal simulation in the micro-scale flowmetry configuration is presented that highlight the sensor performances. In this model, many factors are involved such as particle concentration and laser-particle scattering angle distribution and flow velocity distribution. The flow rate measurement shows good agreement with the modeling. The implementation of OFI based sensors in multiple fluidic systems, investigating the impact of the fluidic chip specific configuration on the sensor signal.Finally, a compact OFI flowmetry sensor based on Vertical-Cavity Surface-Emitting Lasers (VCSELs) using micro optical fabrication techniques is demonstrated as well. The simulation method for the design and the microfabrication procedures are detailed. After an evaluation of the experimental results, the capabilities of this new OFI sensor in microfluidic measurements are emphasized, thus demonstrating an open path towards ultra-compact microfluidic systems based on the OFI sensing technique.

Le diagnostic, la caractérisation et l'identification rapides et précis des agents pathogènes sont essentiels pour guider le traitement, détecter les événements de transmission ou les échecs de traitement. Cependant le monde biomédical est confronté à des pathogènes émergents et ré-émergents. Ainsi certaines souches bactériennes cliniques présentent des spécificités de virulence, contagiosité et/ou de résistance aux antibiotiques. Le séquençage génomique à haut débit et l’analyse comparative des génomes bactériens constituent une bonne stratégie pour étudier rapidement les caractéristiques de ces pathogènes émergents. En à peine un peu plus de 20 ans, la génomique a connu un développement considérable grâce aux nouvelles technologies de séquençage à haut débit et à l’intérêt des scientifiques, qui ont permis l’augmentation exponentielle du nombre de génomes bactériens séquencés et disponibles dans les bases de données publiques. La génomique en temps-réel consiste en une analyse rapide du génome d’une souche bactérienne clinique pour identifier les déterminants génétiques de ses caractéristiques phénotypiques inhabituelles. C’est ainsi que les objectifs de ce projet de thèse étaient : d’exploiter rapidement les données de séquençage de génomes complets pour déterminer les répertoires de résistance et de virulence ; de comparer les génomes provenant des bactéries cliniques atypiques à ceux d’autres bactéries des mêmes espèces pour identifier leurs caractéristiques spécifiques ; d’utiliser les génomes comme outil taxonomique pour décrire rapidement les nouvelles espèces bactériennes isolées dans le laboratoire par culturomique. / Rapid and accurate diagnosis, characterization and identification of pathogens are essential to guide treatment and detect transmission events or treatments failures. However, the biomedical field is confronted with emerging and re-emerging pathogens. Some of these clinical bacterial strains exhibit specificities concerning the virulence, contagiousness and / or resistance to antibiotics. High-throughput sequencing and comparative analysis of bacterial genomes is a reliable strategy enabling the rapid study of the characteristics of these emerging pathogens. In a short period, not exceeding 20 years, genomics has known a considerable revolution. In effect the introduction of the new high-throughput sequencingtechnologies and the increased concern of the scientist into this field, led to an exponential increase of number of available sequenced bacterial genomes in public databases. Real-time genomics is a strategy consisting on rapid analysis of the genome of a clinical bacterial strain in order to identify the genetic determinants justifying its unusual phenotypic characteristics. Thus, the objectives of this thesis project were: to rapidly exploit whole-genome sequencing data for identification of the virulence or resistance repertoire; to compare genomes from atypical clinical bacteria to those of other bacteria of the same species in order to identify their specific features; to use genomes as a taxonomic tool to rapidly describe the new bacterial species isolated in the laboratory by culturomics approach.

La protéine p53 (« Gardien du génome ») doit être altérée pour que le cancer puisse se développer. Les nombreuses thérapies anti-cancéreuses disponibles sont très efficaces mais la réponse clinique est souvent transitoire et les cancers disséminés rechutent ou progressent du fait de l'évolution de sous-populations cancéreuses résistantes au traitement, impliquant souvent TP53 qui est le gène le plus muté dans les formes agressives de nombreux cancers. Nous l’avons étudié dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et les syndromes myélodysplasiques avec délétion 5q (SMD del(5q)). Grâce à l’étude rétrospective longitudinale de 40 patients atteints de SMD del(5q), nous avons généré des données de NGS ciblé et montré que le statut mutationnel de TP53 au diagnostic ne permettait pas de prédire la progression tumorale, contrairement à ce qui avait été publié précédemment (Jädersten et al., JCO 2011). Nous avons montré que c’était l’évolution clonale du gène TP53 qui était l’élément clé de la progression des SMD del(5q). Nous avons observé de nombreuses émergences de clones mutés entre le stade diagnostique et un stade ultérieur de la maladie, toujours après initiation du traitement par lénalidomide.Le lénalidomide a été approuvé comme nouveau traitement spécifique et très efficace contre l’anémie liée aux SMD del(5q), permettant à la plupart des patients d’être indépendants des transfusions sanguines. Le lénalidomide permet souvent d’éradiquer le clone tumoral porteur de l’anomalie génétique del(5q) isolée, induisant une rémission clinique. Malheureusement, cette rémission est courte avec une durée médiane de 2 ans, puis, dans environ 1 cas sur 2, survient une transformation en leucémie aiguë secondaire de pronostic péjoratif.Nous avons étudié un possible lien entre le traitement par lénalidomide et l’évolution clonale de TP53 par annotation clinico-bio-thérapeutiques des résultats de séquençage de TP53 chez les 24 patients dont les échantillons séquentiels avaient été analysés. Dans notre étude, les patients avec progression tumorale (dont 10 évolutions clonales de TP53 et 1 évolution clonale de RUNX1) avaient reçu une dose cumulée de lénalidomide supérieure à celle reçue par les patients dont la tumeur était restée stable (p = 0.036). Nous avons observé chez plusieurs patients que l’éradication de la tumeur n’était pas utile à l’amélioration de la qualité de vie des patients. La non-éradication semblait même permettre un maintien de l’équilibre clonal et une compétition entre les différents sous-clones de la tumeur, résistants ou non au lénalidomide.Nous discutons de l’évolution de l'écologie de la tumeur au cours du traitement, i.e., l’évolution de ses interactions avec son micro-environnement qui se modifie après chaque nouvelle dose de traitement. Un modèle évolutif dit théorie de la thérapie adaptative, développée récemment remet en question les protocoles conventionnels de thérapie anti-cancéreuse qui préconisent souvent d'administrer la dose maximale tolérée par le patient (Gatenby, 2009). Elle suggère que la dose minimale efficace présenterait l’avantage de ne pas éradiquer les cellules cancéreuses sensibles au traitement pour qu'elles restent en compétition avec les cellules cancéreuses résistantes et limiter la progression ou la rechute. Nous suggérons de prendre en compte également la diminution des effets indésirables pour le patient, améliorant ainsi sa qualité de vie, et enfin la diminution des dépenses de santé pour la collectivité. A ce jour, peu d’études cliniques évaluent l’intérêt de l’adoption de tels protocoles de thérapie adaptative.Néanmoins, des modèles in vivo (xénogreffes) et in silico (modèles statistiques) ont permis d’analyser la dynamique évolutive des populations tumorales en fonction du traitement reçu. Ces modèles prédisent que la survie de l’hôte peut être maximisée par la mise en place d’une thérapie adaptative. / P53 protein is named «guardian of the genome » because it must be altered to let cancer grow.TP53 is the most mutated gene in agressive cancers.Numerous systemic therapies are successful for treatment of disseminated cancers. However, clinical response is often transient, and cancer undergo relapse or progression due to emergence of resistant populations. These latter often harbour TP53 mutations. We studied TP53 in chronic lymphoid leukemia (CLL) and lower-risk myelodysplastic syndroms with del(5q), MDS del(5q). We conducted a retrospective longitudinal study in 40 patients suffering from MDS del(5q). We obtained targeted NGS data showing that TP53 mutational status at diagnosis could not predict tumor progression, by contrast with previously published data (Jädersten et al., JCO 2011). We show that TP53 clonal evolution is the key feature of tumor progression in MDS del(5q). We observed numerous mutated sub-clones emerging between diagnosis and follow-up. In our study, this emergence always followed onset of lenalidomide treatment. Lenalidomide was recently approved as a new therapy specifically improving anemia in patients with MDS del(5q). It allows most patients to become red-blood-cells-transfusion independent. Lenalidomide often eradicates the major tumor clone harbouring the isolated genetic abnormality deletion (5q) and allows clinical remission. Unfortunately, this remission is short (median, 2 years) and is followed, in 1 case out of 2, by a secondary acute leukemic transformation with a very poor prognosis.We studied the issue of a possible link between lenalidomide therapy and TP53 clonal evolution by annotating TP53 sequencing results with acute biological, clinical and therapeutic features in the 24 patients with sequential samples analyzed. In our study, patients with tumor progression (10 TP53 clonal evolution and 1 RUNX1 clonal evolution) were given a higher cumulative dose of lenalidomide compared to patients with stable disease (p = 0.036). Similarly to « adaptive therapy theory »(Gatenby 2009), we observed that eradication of the tumor wasn’t useful for improvement of quality of life. Absence of eradication might even allow to maintain a clonal equilibrium and a clonal competition between the distinct tumor sub-clones, resistant to lenalidomide or not, and therefore maintain stable disease.This theory of adaptive therapy questions the classical protocols of treatments against cancer, in which the maximal tolerated dose is preferred to the minimal effective dose. The latter might however slow down cancer progression or cancer relapse, with decreased side effects in patients, and decreased health costs.To date, few clinical trials (if any) questions such protocols of adaptive therapy. However, in vivo experiments (xenografts) and in silico statistical models allowed to study evolutionary dynamics of tumor sub-populations with and without therapy.The models predict that host survival can be maximized if “treatment-for-cure strategy” is replaced by “treatment-for-stability.” Specifically, the models predict that an optimal treatment strategy will modulate therapy to maintain a stable population of chemosensitive cells that can, in turn, suppress the growth of resistant populations under normal tumor conditions, Dr Gatenby said.

Le chêne-liège (Quercus suber) est une essence forestière d’une grande importance écologique et socio-économique pour les habitants de Méditerranée. Cependant, au cours des dernières décennies, ces subéraies et particulièrement les subéraies marocaines ont été soumises à de fortes contraintes climatiques, environnementales et humaines entrainant une accélération des processus de dégradation. La conservation de ces écosystèmes est fortement dépendante de notre capacité à prédire les changements induits par ces différentes pressions ainsi que du développement d’approches durables pour leur réhabilitation. Dans ce contexte, l’identification d’indicateurs biologiques de l’état de santé des subéraies et l'intensification des processus de facilitation entre plantes (arbres/arbustes) apparaissent comme des stratégies écologiques prometteuses. Le succès de ces approches est cependant assujetti à notre compréhension des interactions entre les communautés végétales et les champignons du sol, notamment les champignons mycorhiziens, éléments clés du fonctionnement des écosystèmes forestiers. Ce travail a visé le décryptage des réseaux fongiques, notamment mycorhiziens associés au chêne-liège et la végétation du sous-bois dans trois subéraies marocaines (Maâmora, Benslimane, Chefchaoun) caractérisées par différents niveaux de dégradation. La diversité fongique associée aux racines du chêne-liège et à plusieurs plantes arbustives représentatives des subéraies (Cistus salviifolius, Cistus monpeliensis et Lavandula stoechas) a été étudiée en combinant les méthodes traditionnelles basées sur l’aspect morphologique des mycorhizes et les nouvelles technologies de séquençage haut-débit par identification moléculaire des communautés fongiques.Les résultats obtenus représentent la plus vaste enquête de la diversité fongique du sol, notamment mycorhizienne, au sein des subéraies marocaines. Différents niveaux de structuration des communautés de champignons du sol ont été révélés, fonction de l’habitat, du type de plantes et de l'état de dégradation. Une large gamme d’indicateurs fongiques de l’état de dégradation de la subéraie, en lien avec la plantes hôte, ont pu être mise en évidence au sein des différents habitats, soulignant l’importance de plusieurs champignons ectomycorhiziens (notamment Cenococcum, Russula, Terfezia et Tomentella) mais aussi des champignons mycorhiziens éricoïdes (Cladophialophora, Oidiodendron) et à arbuscules (Rhizophagus, Redeckera, Racocetra, Paraglomus). Ce travail a permis d’établir une base de données majeure sur l’écologie des champignons du sol dans les subéraies marocaines, et de proposer un nouvel éclairage sur leur potentiel pour le suivi de l’état de santé des subéraies, ainsi que pour la mise en place de programmes de conservation adaptés tenant compte aussi des champignons associés. L’application des approches proposées à une plus large diversité d’écosystèmes forestiers devrait constituer un atout important pour la meilleure compréhension du fonctionnement biologique des écosystèmes forestiers et leur sauvegarde face à l’aggravation des pressions humaines et climatiques au niveau mondial. / The Cork oak (Quercus suber) forests play an important role in terms of ecological services and socio-economic development for the Mediterranean populations. However, the cork oak forests, notably in the Southern Mediterranean basin are highly threatened by increasing human and climate pressures, which accelerates desertication. The conservation of this ecosytem is strongly dependent of our ability to predict the environmental changes induced by these pressures as well as to develop sustainable approach for their restoration. In this context, the identification of biological indicators of cork oak health and the intensification of plant-plant facilitation processes appears as promisising ecological strategies. Their success is however subjected to our understanding of plant-fungal interactions, notably with fungal mycorrhiza, key factors of forest ecosystem functionning. The current work aimed at deciphering plant-fungal networks, notably mycorrhizal networks with cork oak and its understory shrub vegetation in three Moroccan cork oak habitats (Maâmora, Benslimane, Chefchaoun) characterized by different degradation levels. The root-fungal diversity associated to cork oak and major components of its understory shrub vegetation (Cistus salviifolius, Cistus monpeliensis et Lavandula stoechas) has been analysed by combining traditional methods based on morphological identification, and new generation high- throughput DNA sequencing methods to characterize communities at the molecular level.The study represents the most extensive survey of soil fungal diversity, notably mycorrhizal diversity, in Moroccan cork oak ecosystems. Different fungal community structures were revealed, depending on habitat, plant host type, and degradation forest status. A wide range of fungal indicators of plant type × forest status has been identified, highlighting the importance of several ectomycorrhizal fungi (notably Cenococcum, Russula, Terfezia and Tomentella) as well as ericoid mycorrhizal fungi (Cladophialophora, Oidiodendron) and arbuscular mycorrhizal fungi (Rhizophagus, Redeckera, Racocetra, and Paraglomus). The current work provides an extensive database on the ecology of soil fungi related to the Moroccan cork oak forest, offers new insights into the potential of soil fungi for monitoring the health of the cork oak forest, and for the developement of efficient conservation programs of this ecosystem by taking into account the soil fungal communties associated. The use of proposed appoaches to a larger diversity of forest ecosystems are promising to better understand the biological fonctionning of forest ecosystem and their conservation in response to the worsening of worldwide human and climate pressures.

Les biotechnologies sont arrivées au point ou la quantité d'information disponible permet de penser les objets biologiques comme des systèmes complexes. Dans ce contexte, les phénomènes qui émergent de ces systèmes sont intimement liés aux spécificités de leur organisation. Cela pose des problèmes computationnels et statistiques qui sont précisément l'objet d'étude de la communauté liée à l'apprentissage statistique. Cette thèse traite d'applications de méthodes d'apprentissage pour l'étude de phénomène biologique dans une perspective de système complexe. Ces méthodes sont appliquées dans le cadre de l'analyse d'interactions protéine-ligand et d'effets secondaires, du phenotypage de populations de cellules et du plan d'expérience pour des systèmes dynamiques non linéaires partiellement observés.D'importantes quantités de données sont désormais disponibles concernant les molécules mises sur le marché, tels que les profils d'interactions protéiques et d'effets secondaires. Cela pose le problème d'intégrer ces données et de trouver une forme de structure sous tendant ces observations à grandes échelles. Nous appliquons des méthodes récentes d'apprentissage non supervisé à l'analyse d'importants jeux de données sur des médicaments. Des exemples illustrent la pertinence de l'information extraite qui est ensuite validée dans un contexte de prédiction.Les variations de réponses à un traitement entre différents individus posent le problème de définir l'effet d'un stimulus à l'échelle d'une population d'individus. Par exemple, dans le contexte de la microscopie à haut débit, une population de cellules est exposée à différents stimuli. Les variations d'une cellule à l'autre rendent la comparaison de différents traitement non triviale. Un modèle génératif est proposé pour attaquer ce problème et ses propriétés sont étudiées sur la base de données expérimentales.A l'échelle moléculaire, des comportements complexes émergent de cascades d'interactions non linéaires entre différentes espèces moléculaires. Ces non linéarités engendrent des problèmes d'identifiabilité du système. Elles peuvent cependant être contournées par des plans expérimentaux spécifiques, un des champs de recherche de la biologie des systèmes. Une stratégie Bayésienne itérative de plan expérimental est proposée est des résultats numériques basés sur des simulations in silico d'un réseau biologique sont présentées. / Biotechnologies came to an era where the amount of information one has access to allows to think about biological objects as complex systems. In this context, the phenomena emerging from those systems are tightly linked to their organizational properties. This raises computational and statistical challenges which are precisely the focus of study of the machine learning community. This thesis is about applications of machine learning methods to study biological phenomena from a complex systems viewpoint. We apply machine learning methods in the context of protein-ligand interaction and side effect analysis, cell population phenotyping and experimental design for partially observed non linear dynamical systems.Large amount of data is available about marketed molecules, such as protein target interaction profiles and side effect profiles. This raises the issue of making sense of this data and finding structure and patterns that underlie these observations at a large scale. We apply recent unsupervised learning methods to the analysis of large datasets of marketed drugs. Examples show the relevance of extracted information which is further validated in a prediction context.The variability of the response to a treatment between different individuals poses the challenge of defining the effect of this stimulus at the level of a population of individuals. For example in the context High Content Screening, a population of cells is exposed to different stimuli. Between cell variability within a population renders the comparison of different treatments difficult. A generative model is proposed to overcome this issue and properties of the model are investigated based on experimental data.At the molecular scale, complex behaviour emerge from cascades of non linear interaction between molecular species. These non linearities leads to system identifiability issues. These can be overcome by specific experimental plan, one of the field of research in systems biology. A Bayesian iterative experimental design strategy is proposed and numerical results based on in silico biological network simulations are presented.

Un crible biologique a pour objectif de tester en parallèle l'impact de nombreuses conditions expérimentales sur un processus biologique d'un organisme modèle. Le progrès technique et computationnel a rendu possible la réalisation de tels cribles à grande échelle - jusqu'à des centaines de milliers de conditions. L'imagerie sur cellules vivantes est un excellent outil pour étudier en détail les conséquences d'une perturbation chimique sur un processus biologique. L'analyse des cribles sur cellules vivantes demande toutefois la combinaison de méthodes robustes d'imagerie par ordinateur et de contrôle qualité, et d'approches statistiques efficaces pour la détection des effets significatifs. La présente thèse répond à ces défis par le développement de méthodes analytiques pour les images de cribles temporels à haut débit. Les cadres qui y sont développés sont appliqués à des données publiées, démontrant par là leur applicabilité ainsi que les bénéfices d'une ré-analyse des données de cribles à haut contenu (HCS). Le premier workflow pour l'étude de la motilité cellulaire à l'échelle d'une cellule dans de telles données constitue le chapitre 2. Le chapitre 3 applique ce workflow à des données publiées et présente une nouvelle distance pour l'inférence de cible thérapeutique à partir d'images de cribles temporels. Enfin, le chapitre 4 présente une pipeline méthodologique complète pour la conduite de cribles temporels à haut débit en toxicologie environnementale. / Biological screens test large sets of experimental conditions with respect to their specific biological effect on living systems. Technical and computational progresses have made it possible to perform such screens at a large scale - up to hundreds of thousands of experiments. Live cell imaging is an excellent tool to study in detail the consequences of chemical perturbation on a given biological process. However, the analysis of live cell screens demands the combination of robust computer vision methods, efficient statistical methods for the detection of significant effects and robust procedures for quality control. This thesis addresses these challenges by developing analytical methods for the analysis of High Throughput time-lapse microscopy screening data. The developed frameworks are applied to publicly available HCS data, demonstrating their applicability and the benefits of HCS data remining. The first multivariate workflow for the study of single cell motility in such large-scale data is detailed in Chapter 2. Chapter 3 presents this workflow application to previously published data, and the development of a new distance for drug target inference by in silico comparisons of parallel siRNA and drug screens. Finally, chapter 4 presents a complete methodological pipeline for performing HT time-lapse screens in Environmental Toxicology.

Les modèles hydrologiques sont des outils indispensables pour calculer les débits a l’exutoire des bassins versants, la gestion des aménagements hydrauliques ou encore la prévision et la prévention des inondations. Les précipitations représentent la variable climatique principale à l’origine des débits des cours d’eau qui s’écoulent au sein d’un bassin versant. De ce fait, la réponse hydrologique du bassin est fortement dépendante de la représentativité des données d’entrée de précipitation.Les radars météorologiques, qui permettent aujourd’hui d’accéder a des mesures a haute résolution spatiale et temporelle des champs de précipitation, sont de plus en plus utilises dans le domaine de la prévision, pour le suivi des situations hydrométéorologiques. Cependant, la mesure des précipitations par radar est entachée d’erreurs qui peuvent affecter gravement la qualité des simulations de débit. De ce fait, l’utilisation des données de précipitations a haute résolution spatiale pour la modélisation hydrologique est souvent limitée par rapport a l’utilisation des données pluviométriques.Récemment, Météo-France a développe une réanalyse des lames d’eau au pas de temps horaire, sur une durée de 10 ans, en combinant l’ensemble des données de précipitation radar et pluviométriques : les mesures radars ont été corrigées et étalonnées avec le réseau de mesure au sol horaire et journalier. Dans cette thèse, nous proposons d’étudier l’intérêt de cette nouvelle base de données à haute résolution spatiale pour la modélisation pluie-débit.Dans un premier temps, nous avons développe et valide un modèle hydrologique semi-distribue qui a la capacité de fonctionner pour différentes résolutions spatiales, de la représentation globale jusqu’a une discrétisation spatiale très fine des bassins. Dans un deuxième temps, l’impact de la résolution spatiale des données d’entrée de précipitation sur la simulation des débits a été analysé. L’apport de l’information radar pour l’estimation des précipitations a été évalue par rapport a une utilisation exclusive des pluviomètres, par le biais de la modélisation pluie-débit en termes de précision des débits a l’exutoire des bassins. Enfin, le modèle semi-distribue TGR a été comparé avec le modèle global GRP actuellement opérationnel dans les Services de Prévision des Crues. L’originalité de notre travail réside sur l’utilisation de données d’observation sur un large échantillon de 181 bassins versants français représentant une grande diversité de tailles et conditions climatiques, ce qui nous permet d’apporter un diagnostic robuste et des éléments de réponse sur les problématiques scientifiques traitées. / Hydrologic models are essential tools to compute the catchment rainfall-runoff response required for river management and flood forecast purposes. Precipitation dominates the high frequency hydrological response, and its simulation is thus dependent on the way rainfall is represented. In this context, the sensitivity of runoff hydrographs to the spatial variability of forcing data is a major concern of researchers. However, results from the abundant literature are contrasted and it is still difficult to reach a clear consensus.Weather radar is considered to be helpful for hydrological forecasting since it provides rainfall estimates with high temporal and spatial resolution. However, it has long been shown that quantitative errors inherent to the radar rainfall estimates greatly affect rainfall-runoff simulations. As a result, the benefit from improved spatial resolution of rainfall estimates is often limited for hydrological applications compared to the use of traditional ground networks.Recently, Météo-France developed a rainfall reanalysis over France at the hourly time step over a 10-year period combining radar data and raingauge measurements: weather radar data were corrected and adjusted with both hourly and daily raingauge data. Here we propose a framework to evaluate the improvement in streamflow simulation gained by using this new high resolution product.First, a model able to cope with different spatial resolutions, from lumped to semi-distributed, was developed and validated. Second, the impact of spatial rainfall resolution input on streamflow simulation was investigated. Then, the usefulness of spatial radar data measurements for rainfall estimates was compared with an exclusive use of ground raingauge measurements and evaluated through hydrological modelling in terms of streamflow simulation improvements. Finally, semi-distributed modelling with the TGR model was performed for flood forecasting and compared with the lumped forecasting GRP model currently in use in the French flood forecast services. The originality of our work is that it is based on actual measurements from a large set of 181 French catchments representing a variety of size and climate conditions, which allows to draw reliable conclusions.

Nous avons abordé dans ce travail deux aspects particuliers de la mécanique des fluides appliquées à la conception des matériels de lutte contre l’incendie. Le premier concerne la ventilation lors du traitement des compartiments. Nous avons montré qu’une grille alvéolaire, placée devant l’hélice du ventilateur, nous permet de façonner le jet et de lui donner une forme ovalisée. Cette forme est plus adéquate à l’entrant du compartiment et permet un gain important de la performance de ces ventilateurs. Le deuxième aspect de ce travail a été de concevoir un système de dosage d’émulseur dans un réseau d’eau sous pression. Nous avons pour cela défini un doseur de type venturi, équipé d’une ogive conique au niveau du col. Cette ogive, dont la position est définie par le rapport entre la pression d’entrée et la pression de sortie. Nous avons montré, à partir du théorème de Bernoulli, que ce système permet de maintenir une aspiration au niveau du col, quelle que soit la pression ou le débit le traversant. / In this work we have analysed two topics of fluid mechanics, applied to the design of fire fighting equipment. The first one is the performance of ventilation during the movement of air in a compartment that contains a fire. We have shown that specific blade angle designed within the gril and placed in front of the fan propeller, allows us to manipulate the jet of air giving it an oval shape. This shape is more efficient and allows a significant gain in the air movement performance within the compartment for these fans. The second aspect of this work was to define an emulsifier dosing system in a pressurized water system. We define a venturi dosing system with a movable cone piece. The position of this conical piece is Controlled by the pressure ratio between the inlet and the outlet. Based on Bernoulli's theorem, we have demontrated that this system maintains a level of suction at the Inlet regardless of the pressure or flow passing through it.