La gramática española y su enseñanza en la segunda mitad del siglo XVIII y principios del siglo XIX (1768-1813) es una tesis doctoral que se encuadra dentro de los estudios de Historiografía Lingüística en su rama gramaticográfica, y se adentra en la investigación de la corriente escolar española. Concretamente aborda los tratados gramaticales publicados entre la promulgación de la Real Cédula de Carlos III (1768) por la que se hace obligatoria la enseñanza en castellano de las humanidades latinas y el Proyecto de reforma de la enseñanza de 1813, que propone la oficialización de la enseñanza de la gramática castellana en la educación secundaria. Se emprende el estudio de los veintiocho manuales que componen el corpus desde una doble perspectiva, externa e interna: por un lado se busca poner de relieve la relación entre el tratado y la institución escolar (maestros, escuelas, alumnos, organismos de control, el propio Estado, etc.) y, por otro, se analizan los contenidos teóricos desde la óptica de la historiografía lingüística.Para ello, en primer lugar, se ha analizado la evolución y los rasgos de caracterización de la gramática escolar española en sus inicios, para lo cual nos hemos servido de manera rigurosa de cuanta información nos han aportado los tratados y la documentación de la época. En segundo lugar, se ha dado a la luz y acometido el estudio de obras que hasta la fecha no han sido objeto de estudio de otros investigadores. Y en tercer lugar, se han analizado desde una óptica diferente tratados gramaticales que ya han sido objeto de otros estudios y se han aportado nuevos datos sobre ellos.Los resultados obtenidos evidencian por un lado, una relación causa-efecto entre la multiplicación de manuales gramaticales para españoles en el periodo analizado y el auge de la institución escolar al calor de la ideología ilustrada y sus continuadores. Por otro lado, se ha podido constatar la existencia de una fuerte interdependencia en los tratados analizados, especialmente en el nivel educativo inicial, que muestra de forma clara la formación de un género, la gramática escolar, que se alimenta tanto de sí mismo, como de los tratados de la Academia. Por último, se puede apreciar un adelantamiento en la teoría gramatical, especialmente en el segundo nivel educativo, promovido por la necesidad de ajustar los mecanismos explicativos heredados de la tradición latina a las capacidades de los alumnos, la especificidad de la lengua española y las nuevas corrientes teóricas procedentes de Francia representadas inicialmente por el racionalismo puertorrealense y la gramática general reelaborada por sus continuadores, y, posteriormente, por las ideas de Du Marsais y el sensualismo de Condillac. / Spanish Grammar and its teaching during the second half of the eighteenth century and the beginning of the nineteenth century (1768-1813) goes into the analysis of the grammatical treatises published from the enactment of Carlos the Third's royal letters patent ("Real Cédula de Carlos III") (1768) -by which teaching Latin humanities in Spanish language becomes compulsory- to the education reform in 1813 -which proposes to make official the teaching of Spanish grammar in the secondary school-.Twenty eight manuals are taken into consideration in this study. They form the corpus which is examined in an external and internal perspective: On the one hand, the importance of the relationship between the treatise and the scholar institution (teachers, schools, students, regulatory agencies, the State, etcetera) is pointed out. On the other hand, the theoretical contents are analysed from the Linguistic Historiography point of view, and specifically the area of Grammaticography.The results obtained show a cause-effect relationship between the multiplication of grammar manuals for Spaniards in the period studied and the peak of the scholar institution, thanks to the Enlightenment ideology and its followers. Moreover, advances on grammatical theory can be observed because of the need to adjust the Latin traditional model inherited to the following factors: 1) the capabilities of the students; 2) the specific characteristics of the Spanish language; 3) the new theoretical trends coming from France, originally represented by Port Royal's Rationalism and the general grammar rewritten by its followers and later by Du Marsais' and Condillac's ideas.

La tesis doctoral lleva a cabo una historia de los testimonios de los supervivientes de los campos de concentración que la dictadura de Pinochet implantó en Chile tras el Golpe Militar de septiembre de 1973. El trabajo contextualiza la aparición de los testimonios en relación al proceso político en el que surgieron y del que fueron a la vez elementos importantes y analiza su rol en la aparición de políticas de denuncia y de memoria. Reflexiona también sobre algunas cuestiones básicas de la enunciación testimonial (¿cómo hablar de la experiencia extrema vivida en los campos y, en especial, en la tortura? ¿qué efectos tiene el acontecimiento traumático en la narración biográfica del superviviente?) y de su función en tanto discurso público e histórico (como elemento esencial de una posible memoria de los vencidos, pero también, en los últimos tiempos, como elemento rentabilizable por la industria cultural.La primera parte de la tesis trata de interpretar el largo proceso de la dictadura militar y la Transición en relación a algunas de las transformaciones de la experiencia política de las que dan cuenta algunos testimonios publicados en diferentes momentos de ese proceso. En ella se reflexiona también sobre el carácter extremo de la experiencia vivida en el interior de los campos de concentración y tortura y sobre su vinculación con el proyecto de 'revolución capitalista' llevado a cabo por el gobierno de Pinochet. Asimismo, se construye un marco teórico desde el cual pensar la enunciación testimonial de forma vinculado al carácter político de la experiencia extrema de la que da cuenta.La segunda parte traza una historia de los recorridos del testimonio en los años de la dictadura militar, tanto en el espacio del exilio como en el interior del Chile pinochetista. En el exilio los testimonios de los supervivientes de los campos se alinearon en una política de denuncia que trataba de influir en la opinión pública internacional con el fin de generar un amplio frente contra la dictadura pinochetista. Los supervivientes que ofrecían sus testimonios a ese esfuerzo común serían considerados como combatientes de un nuevo cuño en las nuevas formas de lucha contra la dictadura. En el interior de Chile, por el contrario, los testimonios deberían jugar un doble juego de denuncia y búsqueda de reconciliación, a través del cual se elaboraría una forma de acción y un lenguaje político que jugaría un rol fundamental, años más tarde, en el proceso de la Transición.La tercera parte analiza el lugar de los supervivientes y sus testimonios en la escena política del Chile redemocratizado tras el abandono del poder de Pinochet. En un primer momento, las políticas oficiales de memoria dejarían de lado el reconocimiento del estatuto de víctimas (con derecho a reparación) de los supervivientes y obturarían los canales de expresión pública desde los que podían haber enunciado sus testimonios. La naturaleza de las políticas de memoria se iría transformando a medida que avanzaba la década de los noventa, y poco a poco los supervivientes irían ganando espacios de expresión pública y centralidad en los debates sobre el pasado. Ello llegaría a su punto máximo cuando en 2004 el gobierno de Lagos presentara el 'Informe sobre torturas' que daba una centralidad total a la figura de los supervivientes, inscribiéndolos en el centro de las políticas de memoria. / The thesis is a history of the testimonies made by survivors of chilean concentration camps under Pinochet's rule. The concentration system and the implementation of mass torture that followed the Coup of '73 should not be thought of as excesses in the exercise of power but as structural elements in the social transformation project that set in motion the government of the Junta Militar. Perhaps for that reason, and from the first instance, the testimonies of the exiled survivors were proposed as a space in which the commitments and the types of experiences that had been sustained in the popular project could be, in some way, protected. That would be carried out by describing the spaces the concentration camps and torture facilities especially designed to do away with them. In this way, the survivors who decided to tell their experiences in the camps publicly denounced the scope of military repression at the same time tried to establish the foundations for the continuity of the projects that the military tried to eliminate.When democracy came back to Chile survivors had a central place in the political debate about memory policies. At first time, survivors were excluded from the representation policies of the past, but in the late years they became the most important element in these policies. This long way from exclusion to centrality had to do with the struggle of Human Rights associations were survivors took an important place since the dictatorship times.

La tesis aborda la relación conflictiva entre las ideas de mérito e igualdad a partir de la hipótesis de que el mérito pueda constituir un factor de exclusión. Estructurada en tres partes, a partir de un primer capítulo introductorio dónde queda de manifiesto la complejidad y diferentes usos a los que se presta la noción de mérito, la tesis comienza destacando el uso excluyente y la fuerza antiigualitaria del mérito en sentido amplio en el seno de diferentes discursos que tienen que ver con la filosofía política, moral y jurídica. En concreto, la relevancia sociojurídica del concepto de mérito como acción que hace al hombre digno de premio o de castigo en los momentos en los que el cuerpo social y el ordenamiento jurídico se autoinstituyen cuestionando jerarquías heredadas. Para observar tal relevancia se toma la noción de mérito en sentido amplio, como merecimiento (desert) noción más general que la noción de mérito (merit), "especie" concretada históricamente tras el declive de los principios adscriptivos (eugenésicos o natalicios) del Antiguo Régimen y tras el proceso de racionalización descrito por Weber como principio de acceso a la función pública. Junto al espacio público, interesa su "uso" en el ámbito privado en el contexto de una economía (agonal) de mercado como instrumento valorativo de reparto, legitimador de desigualdades materiales o de status. El mérito se erige como piedra angular del capitalismo decimonónico y atraviesa las distintas fases de éste como "ingenio", o "esfuerzo" individual constituyéndose (bajo la fórmula lockeana) como modo de adquisición de la propiedad; hasta llegar al Intelligence + Effort = Merit de las sociedades "meritocráticas" en los análisis de Richta o Daniel Bell. Para negar su filiación liberal, su génesis moderna y rechazar su carácter absoluto o natural, se atiende a la perspectiva histórica.La primera parte comienza con la génesis de los diferentes contenidos que puede adoptar la noción de mérito (concepto cultural y contingente). Buscando su relación con el valor igualdad, a la genealogía sigue el análisis de su relación con los valores de la demokratía (Grecia antigua) en el focus de ideas político- filosóficas. La conclusión que se desprende es que existe una génesis de bases meritorias (sangre, esfuerzo, acción heroica, género...) y que si cabe hablar de una teoría clásica de la democracia, ésta incorporaría -tomando el discurso de Pericles como expresión paradigmática- que entre los ciudadanos (iguales porque previamente se han considerado iguales) no cabe distinción por méritos -axías- estáticos, sino por actitudes meritorias expresadas en forma dinámica como -axíasis- a cuya generalización tienden las medidas de asistencia de la polis; como forma de resolución de la "tensión", las medidas igualitarias encuentran su justificación (republicana) en evitar que la necesidad no sea un obstáculo para el desarrollo de aptitudes y virtudes de los ciudadanos.La segunda parte aborda sucesivas redefiniciones y formas de conciliación de lo meritorio con el valor igualdad, desde el declive de jerarquías basadas en adscripciones de sangre, y la influencia del cristianismo, hasta las primeras declaraciones de derechos que siguen a la Ilustración. Apoyándonos en trabajos de Castoriadis enlazamos dos momentos de autopoiesis: antigüedad e Ilustración y sus respectivas reflexiones filosófico jurídicas. El estudio del mérito en el capitalismo sirve para enlazar las fórmulas de conciliación en el liberalismo con el problema de la justificación meritocrática de las desigualdades. Igualmente en la segunda parte nos detenemos en la perspectiva funcionalista, en el análisis de Marx sobre la relación capacidad/ necesidad y en el saldo crítico de los teóricos de la reproducción (Bourdieu).La tercera parte estudia la evolución de las ideas meritocráticas en sentido amplio, presentes en teoría de las élites, ideologías totalitarias, y neoliberalismo (modelo educativo, entitlement, distribución espontánea frente intervención estatal, Hayek, darwinismo), como, por fin, en teorías de la justicia contemporáneas de diferente signo. En este último sentido, las propuestas teóricas de Rawls, Walzer, Sadursky, Dworkin o Nagel. La apelación al mérito en el discurso opuesto a medidas y propuestas informadas por el valor igualdad, como la "acción afirmativa" o la Renta Básica, cierran el trabajo y sirven para comprobar cómo el mérito se muestra como argumento justificador de la desigualdad de status al servicio de la ideología dominante, y como pieza fundamental del sistema de creencias y modelos de comportamiento, que a través de su poder coactivo-normativo, describe y prescribe, regula y configura un modelo de inclusión y exclusión de sujetos mediante un ejercicio de invisibilización ideológica. / The appeal to desert or merit in normative opposition to equality policies like affirmative actions or proposals like Basic Income as well as, in general terms, to distributive justice and egalitarian claims, it reveals today an explicitly antiigalitarian use of desert, but also, it shows the old notion of merit as angular stone of a diffuse, structural discrimination and key piece of the rhetoric of inequality of status serving to a domineering identity. The concept of desert in law, justice, moral and political philosophy as well as its diffuse (undeserved) discrimination is analysed historically in this Thesis dealing equality with merit/ desert and focusing its historical apology and genealogy in justice values in order to see the different desert bases and how the main notion of individual desert becomes a key of the system of beliefs, values and models of behaviour, which across its coercive - normative power, describes but also it expires, regulates but also models forms of inequality trough an invisible ideology. In order to study the relationship between Equality/Desert and the different attitudes towards them, the Thesis begins with two different historical periods (those when Equality becomes a political value): Ancient Greek society, (Pericles and the democratic theory); and Modernity (Rousseau, Locke, Kant and the Bills of Rights) to see how when individual intelligence or effort are on the basis of the rational opposition to endogamy or hierarchical forms, appears a new type of meritocratic stratification appealing efficiency and productivity, valuing so highly a particular individual desert basis that limit the wide individual development. Social mobility in European societies; merits in totalitarian regimes; Bourdieu point of view in attention to how systems of education reproduce cultural dominance of the ruling class (drawing on the theories of Marx, Weber and Durkheim); how economic rewards are distributed today; and an up to dated view of occupational success in ways unrelated to cognitive ability are analysed in third part of this work.Finally, last chapters focus the relationship equality/ desert; merit against social needs in "basic income" opposition.

Albert Camus, autor cuya biografía no sólo intelectual sino también vital va a ocupar este trabajo, se caracteriza por no haber formado parte de ningún partido político de forma duradera, sin renunciar por ello al militantismo social y político. Se caracteriza igualmente por haber mantenido una actitud dialogante con los cristianos, aún declarándose él mismo agnóstico. En lo intelectual, se considera a sí mismo a-sistemático y desconfiazado respecto de la razón, sin dar por ello la espalda a la reflexión sobre el bien ético. Por último, en lo estrictamente filosófico, sostiene su divergencia respecto de la corriente existencialista sartriana con quien únicamente reconoce una coincidencia en los temas. Todo ello nos lleva a mantener que Camus puede entenderse como una figura atípica en el contexto histórico de la primera mitad del siglo XX: defendió con pasión, en los distintos ámbitos que ocupan la vida de un hombre, la posibilidad de mantener la identidad propia, y ello en un momento en que las ideologías de todo sesgo "troquelaban" a los individuos y desechaban las "piezas defectuosas". Durante muchos lustros Camus ha sido tenido por una de esas piezas, hoy se le empieza a hacer justicia y se le reconocen abiertamente coraje humano, político e intelectual.El presente trabajo obedece a un doble propósito: pretende ser una clarificación histórica del contenido de la obra de Albert Camus en su conjunto, atendiendo no sólo a su producción ensayística, sino también periodística, literaria y teatral; consiste igualmente en establecer el planteamiento propiamente filosófico del autor, determinando sus componentes ético, político, estético y metafísico.El estudio histórico quiere demostrar que el substrato metafísico sobre el que se asientan las ideas de Camus surge de la crítica nietzscheana al nihilismo; pretende también establecer que el pensador francés no es un pensador existencialista y que la corriente de pensamiento en la que se le debe enmarcar es la de las filosofías de la vida, tal y como se han presentado en la obra de Nietzsche, Bergson y Ortega y Gasset.El análisis filosófico se propone, prolongando el anterior, establecer los presupuestos conceptuales y el alcance del planteamiento vitalista de Camus: ¿Cómo actuar cuando no se cree ni en Dios, ni en la Razón? Si la Razón clásica, abstractiva, traiciona la individualidad, ¿qué modelo de comprensión filosófica puede adoptar el hombre? Los conceptos estudiados de « nihilismo », « absurdo » y « rebeldía » sustentan este nuevo modelo ético-estético de corte hermenéutico: el ser humano es comprensible según la categoría aristotélica de verosimilitud y por ello Camus defiende una « filosofía literaria » donde quede superada la tradicional oposición entre poética y filosofía. / The present work serves a double purpose: it aims to be a historical clarification of the content of Albert Camus's works as a whole, not only regarding his essays, but also his journalistic, literary and dramatic works. It also consists in establishing the author's strictly philosophical conception, considering its ethical, political, aesthetic and metaphysical elements.The historical study intends to demonstrate that the metaphysical substratum on which Camus's ideas are based emerges from Nietzsche's criticism of nihilism. It also wants to prove that this thinker is not existentialist. At last, this analysis seeks to demonstrate that Camus should be included in the philosophical current of philosophy of life, with Nietzsche, Bergson and Ortega y Gasset.As an extension of the previous analysis, the philosophical one aims to establish the conceptual presuppositions and the significance of Camus's vitalistic doctrine. How to act when one believes neither in God nor in Reason? If classic Reason, as an abstractive one, betrays individuality, what philosophical comprehension could human beings adopt? "Nihilism", "the absurd", "revolt" are the concepts studied which support this new ethical and aesthetic model, with a hermeneutic dimension. The human being is comprehensible according the Aristotle's category of verisimilitude; therefore Camus defends a "literary philosophy" that could overcome the traditional opposition between poetry and philosophy.

Hemos investigado: 1) los efectos protectores del intercambiador sodio-protón (NHE), con el 5-(N-etil-N-isopropil) amiloride (EIPA), a concentración 0.4 M, sobre la inducibilidad de la fibrilación ventricular (FV), y sobre la refractariedad miocárdica ventricular, tras la oclusión arterial coronaria; 2) los efectos electrofisiológicos intrínsecos producidos por la inhibición del NHE, administrando EIPA 0.4 y 1 M, en condiciones de normal oxigenación, sobre el automatismo sinusal, la conducción sinoauricular y auriculoventricular (AV), y sobre la refractariedad auricular, ventricular, y del sistema de conducción AV; y 3) los efectos electrofisiológicos miocárdicos intrínsecos producidos por la inhibición del NHE, con EIPA 0.4 y 1 M, sobre la frecuencia dominante (FD) de la FV inducida, en condiciones de normoxia, como característica electrofisiológica estrechamente relacionada con la refractariedad ventricular.Todos los experimentos se realizaron en corazón aislado y perfundido de conejo (preparación tipo Langendorff). Para conseguir el primer objetivo aplicamos el test del extraestímulo (TEE) ventricular con uno, dos, y tres extraestímulos, para tratar de inducir la FV. La aplicación del primer extraestímulo sirvió además para establecer el periodo refractario objeto de investigación. Las determinaciones se realizaron previamente y tras la oclusión arterial coronaria circunfleja, en dos grupos de experimentos: control y tratados con EIPA 0.4 M.Para cumplimentar el segundo objetivo analizamos:a) periodos refractarios efectivo y funcional auricular y del sistema de conducción AV mediante el TEE auricular, periodos refractarios efectivo y funcional ventricular mediante el TEE ventricular; b) automatismo sinusal mediante la determinación de la longitud del ciclo sinusal y del tiempo de recuperación del nodo sinusal; y c) tiempo de conducción sinoauricular con el test de Narula, conducción AV y conducción ventriculoauricular retrógrada, mediante la medición de la longitud del ciclo de Wenckebach y la longitud del ciclo de Wenckebach retrógrado respectivamente. Finalmente, para acometer el tercer objetivo analizamos, por el método de Welch, la FD media, máxima y mínima de la FV inducida por estimulación a frecuencias crecientes. Los parámetros citados se estudiaron en situación control e inhibiendo el NHE, con EIPA. Utilizamos dos concentraciones de dicho inhibidor: 0.4 y 1 M; la primera se halla en el rango de la IC50 para el NHE y la segunda es la concentración más comúnmente usada en los estudios de protección miocárdica.La inhibición del NHE con EIPA 0.4 M protegió al miocardio isquémico, al dificultar la inducibilidad de la FV. Este efecto protector, probablemente está relacionado, al menos en parte, con el mantenimiento de la refractariedad ventricular en el miocardio isquémico, lo cual ha sido también observado en el presente trabajo. Excepto para el caso del periodo refractario efectivo del sistema de conducción AV, que aumentó ligeramente con EIPA 1 M, la inhibición del NHE con EIPA 0.4 y 1 M en condiciones de normal oxigenación, no modificó la refractariedad intrínseca ventricular, auricular, ni del sistema de conducción AV, así como tampoco la FD de la FV inducida, mientras que deprimió ligeramente el cronotropismo sinusal y la conducción AV, si bien estos últimos podrían ser efectos secundarios, relacionados con la capacidad depresora del automatismo sinusal y la conducción AV que ejerce el amiloride, precursor del EIPA.El hecho de que la inhibición del NHE, manifestara efectos electrofisiológicos antiarrítmicos intrínsecos sobre el miocardio isquémico, impidiendo la caída de la refractariedad, y no ejerciera ninguna modificación electrofisiológica, en condiciones de normal oxigenación, sobre la refractariedad y la FD de la FV, propiedades ligadas a la aparición de arritmias por reentrada, coincide con lo relatado por diversos investigadores acerca del escaso, sino nulo, papel del NHE en situación fisiológica y su importancia en circunstancias fisiopatológicas como la isquemia. / We have investigated the protective effects of the sodium-proton exchanger (NHE) inhibition using 5-(N-ethyl-N-isopropyl) amiloride (EIPA) 0.4 M, on the incidence of induced ventricular fibrillation (VF), and on intrinsic ventricular refractoriness, after circumflex coronary artery occlusion. Experiments were performed on isolated rabbit heart. To induce VF extrastimulus test with one, two and three extrastimuli, was used; the first extrastimulus application also served to determine refractory periods. Parameters were determined previously and after coronary occlusion, in both control and EIPA 0.4 M treated groups. In order to investigate whether the NHE inhibition produces some myocardial intrinsic electrophysiological effect, we have also investigated using EIPA, 0.4 and 1 M, in normoxic condition: a) the sinus cycle length and sinus node recovery time, as an automatism index; b) the sinoatrial conduction (Narula's test), and atrioventricular (AV) and ventricleatrial conduction, by anterograde and retrograde Wenckebach cycle length determination respectively; c) atrial, ventricular, and AV conduction system, effective and functional refractory periods using the extrastimulus test; and d) mean, minimum and maximum dominant frequency (DF) of VF by the Welch's method, which are properties closely related with ventricular refractoriness. NHE inhibition with 0.4 M protected the ischemic myocardium, decreasing VF inducibility, at least in part, by the maintenance of ischemic myocardium refractoriness, observed in this study. No modification on refractoriness was observed, in normoxic conditions, except an AV conduction system effective refractory period increase, with EIPA 1 M. The DF of VF was either not modified. EIPA 0.4 and 1 M also slightly depressed sinus chronotropism and AV conduction.

La apoptosis es una forma de muerte celular fisiológica con un papel esencial en el desarrollo de los tejidos, su homeostasis, en la respuesta inmune y en la regulación hormonal. Cambios en el mecanismo apoptético están asociados con la fisiopatología del cáncer, SIDA y enfermedades neurodegenerativas. El mecanismo bioquímico del proceso apoptético no se conoce en su totalidad. La generación de radicales libres del oxígeno (ROS) parecen tener un papel importante en este proceso.La XOR representa una importante fuente de radicales libres tanto de oxígeno (ROS), como de nitrógeno (RNS), a nivel del endotelio capilar, en enterocitos del intestino delgado proximal, en hepatocitos y en las células alveolares pulmonares.La XOR es la enzima clave en el catabolismo pur¨ªnico, catalizando la oxidación de la hipoxantina a xantina, y de la xantina a ácido úrico. La enzima con localización citoplasmática en distintos tejidos, es una molibdoflavoproteina con un peso molecular de 300kDa. A la XOR se le atribuye un papel antimicrobiano y antiviral, es una componente importante del sistema inmune inespecífico, es capaz de reducir al citocromo c. Interviene en los procesos de fagocitosis, inmovilización del Fe y en lactogenesis.La actividad de la enzima se ha detectado en la leche humana y en la leche de varios mamíferos. Se sabe que la XOR se produce en la glándula mamaria, pero los estímulos endógenos y el mecanismo molecular responsable de su expresión todavía no se conocen.La primera parte de la tesis muestra el papel de la XOR durante la involución fisiológica en la glándula mamaria de rata, que se realiza debido a un proceso apoptótico. Se muestra el mecanismo por el cual la XOR controla distintas vías implicadas en apoptosis tras el destete.Durante la involución de la glándula mamaria, la digestión del DNA tiene lugar a las 12 horas tras el destete.La oxidación del GSH precede la degradación del DNA nuclear, el estrés oxidativo mitocondrial tiene un papel importante en la inducción del proceso apoptótico.2Existe un aumento significativo de la actividad de la XO 24 horas tras el destete.El incremento de dicha actividad enzimática es debido a un aumento en la actividad proteolítica, de la actividad de las caspasas. El alopurinol administrado disminuye de forma significativa la actividad de la XOR, su inhibición determina una disminución de la apoptosis en el tejido glandular.El cociente GSSG/GSH disminuye en la sangre y en el tejido mamario. Existe una correlación positiva entre la nitraci¨®n de las proteínas y el porcentaje de células apoptóticas cuando la actividad de la enzima XO es máxima.El JNK y el p38, proteína kinasas activadas por el estrés durante la apoptosis, se fosforilan tras el destete. La expresión el p53, un gen proapoptótico es evidente.En la segunda parte del trabajo se muestra la localización mitocondrial de la XO y su implicación el la vías intrínseca de la apoptosis durante la involución de la glándula mamaria de rata.Después del aislamiento de mitocondrias se ha detectado la expresión de la XO por la técnica de Western Blot y su actividad mitocondrial. Estos resultados muestran que la localización de la XO en la mitocondria representa una nueva fuente de ROS y RNS. La administración del alopurinol disminuye la salida del citocromo c de la mitocondria durante la apoptosis, a 12 horas tras el destete. Por lo tanto la XO mitocondrial representa una clave importante en el control de la apoptosis. / Apoptosis is an active physiological cell death that controls cell populations during embryogenesis, immune response, hormone regulation, and normal tissue homeostasis. Several reports have emphasized the role of oxidative stress and nuclear DNA damage in apoptosis. Xanthine OxidaseReductase (XOR) is one of the major sources of reactive oxygen and nitrogen species (ROS, RNS) which is particularly present at the level of capillary endothelial cells, low but measurable amounts or XOR activity are found in various other cell types. XOR is produced in the mammary gland, however, the refined cellular localization, the endogenous stimuli and the molecular mechanisms responsible for the expression of XOR in mammary gland are yet known.In the first part of my thesis I show the role of XOR in apoptosis in mammary gland tissue in rat after weaning.During mammary gland involution, DNA digestion takes place at 12 h after weaning and the glutathione oxidation precedes nuclear DNA degradation. Mitochondrial oxidative stress plays a key role in the induction of the apoptotic process.There is a significant increase in XO activity at 24 h after weaning. The increase in XO activity could cause by an increased proteolytic activity in the mammary gland, due to increased caspase activity. Allopurinol administration decreased significantly XO activity and its inhibition induces a decrease in apoptosis.During apoptosis in the mammary gland XO activity rose and the GSSG/GSH ratio in blood and mammary gland increased. There was a positive correlation between protein nitration and percentage of apoptosis when XO activity was higher.JNK and p38, stress activated protein kinases involved in apoptosis, were phosphorylated during weaning. The expression of p53 and NF¦ÊB were induced too. XO controls the p53 and NF¦ÊB expression to the first period of involution and p38 activity at 48h after weaning.In the second part of the thesis I tried to demonstrate the possible localization of XO in the mitochondria and its implication during the intrinsic pathway of apoptotic process during the involution of the rat mammary gland.

Las complicaciones vasculares de la diabetes son principal causa de morbi-mortalidad del paciente diabético. Se ha estudiado la influencia de la diabetes experimental sobre la reactividad de las arterias basilar, carótida y renal a la endotelina-1 utilizando un modelo que permite el registro de la tensión isométrica desarrollada por los diferentes segmentos arteriales. Las conclusiones obtenidas han sido:1. La diabetes experimental modifica la respuesta vascular a la endotelina-1 de forma dependiente del lecho vascular estudiado.2. La diabetes induce hiperrreactividad de la arteria basilar de conejo a la endotelina-1 a través de al menos tres mecanismos: (1) menor modulación inhibitoria endotelial de esta respuesta, incluyendo la alteración de la actividad de los receptores endotelinérgicos ET-B endoteliales; (2) menor sensibilidad al óxido nítrico de las células del músculo liso vascular; y (3) mayor participación de los receptores endotelinérgicos ET-A y ET-B musculares que median vasoconstricción.3. La diabetes induce hiperrreactividad de la arteria carótida de conejo a la endotelina-1 a través de al menos tres mecanismos: (1) mayor actividad de los receptores ET-A musculares; (2) alteración de la liberación de óxido nítrico mediada por la activación de los receptores ET-B y (3) mayor producción de tromboxano A2.4. La hiperrreactividad de las arterias basilar y carótida a la endotelina-1 observada en la diabetes podría ser un factor condicionante del mayor riesgo de enfermedad cerebrovascular del paciente diabético5. La diabetes induce cambios complejos en los mecanismos reguladores de la respuesta de la arteria renal a la endotelina-1: (1) aumento del NO endotelial; (2) alteración del balance de prostanoides vasoconstrictores (COX-1) y vasodilatadores (COX-2) en favor de estos últimos; (3) disminución del cociente entre prostanoides vasoconstrictores y vasodilatadores liberados tras la activación de los receptores ETA , predominando esta disminución sobre el aumento de dicho cociente tras la activación de los receptores ETB. La suma de todos estos cambios tiene como resultado una disminución de la sensibilidad de la arteria renal a la endotelina-1.6. Deberían valorarse las posibles implicaciones vasculares del uso terapéutico de fármacos inhibidores de la COX-1 y COX-2 y de fármacos relacionados con la endotelina-1 en el manejo del paciente. / Vascular diabetes complications are the main cause of morbidity and mortality in the diabetic patient. The influence of alloxan-induced diabetes on the reactivity of rabbit basilar, carotid and renal arteries to endothelin-1 was examined by using a model in which isometric tension developed by the arterial segments is recorded. The conclusions obtained from this study are:1. Experimental diabetes modifies the vascular response to endothelin-1 in a different way depending on the vascular bed.2. Diabetes induces specific hyperreactivity of rabbit basilar artery to endothelin-1. The authors conclude that at least three causes could contribute to this hyperreactivity: 1) the lower endothelial inhibitory modulation of this response, including impaired activity of the endothelial endothelin ETB receptors which mediate vasodilatation through NO release; 2) the lower sensitivity to NO in the vascular smooth muscle cells; and 3) the greater participation of muscular endothelin ETA and ETB receptors that mediate vasoconstriction. 3. Diabetes induces hyperreactivity of the rabbit carotid artery to ET-1 by a mechanism that at least includes: 1) enhanced activity of muscular ETA receptors; 2) impairment of ETB receptors mediated NO release; and 3) enhancement of the production of thromboxane A2.4. The hyperreactivity of the basilar and carotid bed to endothelin-1 could contribute to the greater susceptibility to cerebrovascular diseases of diabetic patients.5. Diabetes induces complexes changes in the regulatory mechanisms that regulate the contractile response of the rabbit renal artery to endothelin-1: 1) enhancement of endothelial NO; 2) altered balance between vasoconstrictor (COX-1) and vasodilator (COX-2) prostanoids in favour of the last ones; and 3) decreased ratio between vasoconstrictor and vasodilator prostanoids released after activation of endothelin ETA receptors predominating on the increased ratio after activation of endothelin ETB receptors. The sum of these changes results in a decrease in the sensitivity of the renal artery to this peptide.6. The possible vascular implications for the use of COX-inhibitors and endothelin-1 related drugs should be considered in diabetic patients.

INTRODUCCIÓN: Se ha estudiado en un modelo experimental y mediante simulación con modelos matemáticos, el efecto de tres fármacos (flecainida, dofetilide y pinacidil) sobre las propiedades electrofisiológicas ventriculares en condiciones basales y en circunstancias tales como la fibrilación ventricular (FV) y la isquemia aguda regional (IAR). MATERIAL Y MÉTODOS: se han utilizado 56 preparaciones de corazón aislado y perfundido de conejo según la técnica de Langendorff. El sistema de registro ha sido mediante placas electrodo situadas en la superficie epicárdica, compuestas bien por 121, 114 o 235 electrodos unipolares según el protocolo experimental. La estimulación se ha realizado mediante un electrodo bipolar de acero inoxidable. Se han realizado tres grupos experimentales para el estudio de cada fármaco. En 11 experimentos se ha estudiado el efecto de 1 μmolar de flecainida sobre las velocidades de conducción ventricular longitudinal (VL) y transversal (VT) con tres intervalos de acoplamiento decrecientes, así como la influencia del intervalo de acoplamiento (IA) en el mismo y el predominio de los efectos del fármaco sobre la VL versus VT. En 17 experimentos se ha estudiado el efecto de 0.5 μmolar de dofetilide sobre los periodos refractarios ventriculares (PR) y sobre la velocidad de conducción ventricular (VC) con cuatro ciclos base diferentes, así como el efecto de concentraciones crecientes de fármaco (1-5-10 μmolar) sobre el patrón fibrilatorio. El patrón fibrilatorio se ha estudiado mediante análisis espectral según la técnica de Welch, mediante análisis en el dominio del tiempo y mediante el estudio de los mapas de activación epicárdicos. En 28 preparaciones se ha estudiado el efecto de 10 μmolar de pinacidil sobre los PR y la inducibilidad de FV en condiciones basales y de isquemia aguda, así como los patrones de activación ventricular de la arritmia en su inicio. El estudio del pinacidil se ha completado con simulación de tejidos unidimensionales y bidimensionales mediante modelos matemáticos modernos basados en las características del potencial de acción y de las corrientes iónicas transmembrana. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: la flecainida acortó significativamente la VL y VT para cada intervalo de acoplamiento estudiado, mostrando mayor efecto conforme se acortó el IA sólo en el caso de la VL. Para IA largos la flecainida afectó más a la VT, efecto que se igualó entre ambas VC para IA cortos. El dofetilide alargó los PR de forma significativa con un efecto inverso dependiente de la frecuencia, sin afectar a la VC. Este efecto se tradujo en una reducción en la complejidad del patrón fibrilatorio en ambos ventrículos, pero de forma mas acusada en el ventrículo derecho. Se produjo el cese de la arritmia únicamente en tres casos. El pinacidil acortó los PR, efecto que quedó encubierto, según los resultados con modelos matemáticos, por un aumento de la refractariedad postrepolarización en condiciones de IAR. El fármaco mostró un efecto protector contra la FV en el minuto 5 de isquemia, efecto que se perdió al analizar el fenómeno globalmente a los 30 minutos de isquemia, donde el pinacidil no mostró efecto protector aunque tampoco aumentó la incidencia de FV con respecto al grupo control. El efecto protector del pinacidil en el minuto 5 de isquemia se relacionó, según los resultados con modelos matemáticos, con la concentración del fármaco utilizada. Los resultados con modelos sugirieron como mecanismo protector del pinacidil, la tendencia del fármaco a producir bloqueos bidireccionales y no unidireccionales, como consecuencia de la reducción de la excitabilidad celular derivada de la fuerte activación de la corriente IKATP en presencia de corrientes de sodio deprimidas por la isquemia. / INTRODUCTION: The effects of three drugs (flecainide, dofetilide and pinacidil) on ventricular electrophysiological properties were studied in both an experimental model of rabbit heart (perfused Langendorff preparation) and with mathematical simulation models (only for pinacidil). METHODS: in 11 experimental preparations, the effect of flecainide 1 μmol/L on longitudinal and transversal conduction velocity was tested using three different coupling intervals. In 17 preparations, the effect of 0.5 μmol/L dofetilide on conduction velocity and refractoriness was studied using four different cycle lengths, as well as the effects of dofetilide (1, 5 and 10 µmol/L) on ventricular fibrillatory patterns. The effects of 10 µmol/L pinacidil on ventricular refractoriness and on ventricular fibrillation induction in basal conditions and in acute myocardial ischemia were studied using 28 experimental preparations and mathematical models. RESULTS: flecainida decreased both longitudinal and transversal conduction velocity, showing a use-dependent effect only in the case of longitudinal conduction velocity. With short coupling intervals, the effect of flecainida was greater for transversal than for longitudinal conduction velocity. Dofetilide (0.5 µmol/L) caused an increase in ventricular refractoriness in a reverse-use-dependent manner, without affecting ventricular conduction times. Increasing drug concentration from 1 to 10 µmol/L caused a reduction on the complexity of ventricular fibrillation patterns specially on the right ventricle, suppressing the arrhythmia only in three cases. Pinacidil (10 μmol/L) caused a decrease in ventricular refractoriness in basal conditions but not in ischemic conditions, due to an increase of post-repolarization refractoriness in the latter, as suggested by simulation results. Pinacidil showed protection action against ventricular fibrillation in the fifth minute of acute regional ischemia in a concentration dependent manner, due (as suggested by simulation results) to the induction of bidirectional (and not unidirectional) conduction block as a consequence of a reduction in cellular excitability caused by the strong activation of the IK(ATP) current in the presence of an ischemic-depressed sodium current.

El objetivo nuclear de este trabajo es la realización de un repertorio de revistas españolas de Farmacia y Farmacología. A partir de él se hizo un análisis documental de la información obtenida, así como el estudio de los diferentes indicadores bibliométricos de pervivencia, circulación en bases de datos y productividad. Igualmente se estudió el factor de impacto y la evaluación de las revistas del repertorio, circulantes por las bases de datos analizadas.Un último objetivo fue la elaboración de un catálogo colectivo con las revistas activas analizadas y las bibliotecas españolas, en cuyos fondos, constan como vigentes.Para su realización se revisaron los directorios de publicaciones periódicas ISSN y ULRICH'S, la clasificación decimal universal, CDU, así como bases de datos nacionales e internacionales; como bases de datos nacionales, el IME e ICYT y como bases de datos internacionales el IPA, SCI EXPANDED, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS PREVIEWS, ANALYTICAL ABSTRACTS, FSTA, SCIFINDER SCHOLAR, CHEMISTRY CITATION INDEX, empleándose la adecuada estrategia de búsqueda para la recuperación de la información en cada una de las bases de datos utilizada. / The main objective of this work is the accomplishment of one repertoire of spanish journals in Pharmacy and Pharmacology. From him a documentary analysis became of the obtained data and the study of the different bibliometric indicators of the pervivencia, circulation in data bases and the productivity. Also one studied the factor of impact and the evaluation became of the journals of the repertoire, circulating in the analyzed data bases.A last objective was the elaboration of a collective catalogue with the analyzed active journals and the spanish libraries, in whose bottoms, they consist like effective.For their accomplishment the directories of periodic publications, ISSN and ULRICH'S, were reviewed; also the classification universal decimal, CDU, as well as national and international data bases; as national data bases, IME and ICYT, and as international data bases, IPA, SCI EXPANDED, MEDLINE,EMBASE, BIOSIS PREVIEWS, ANALYTICAL ABSTRACTS, FSTA, SCIFINDER SCHOLAR, CHEMISTRY CITATION INDEX. being used the suitable strategy search for the recovery of the information in each one of the data bases used.

INTRODUCCIONEl número de accidentes de trabajo es elevado. España tiene el índice más alto de accidentes no mortales de toda la Unión Europea y el tercero en los accidentes mortales.Su coste económico oscila sobre los 1200 millones de euros al año. En Estados Unidos, España, Suiza, Latinoamérica y el Caribe representa el 2-4% del PIB.Los accidentes oculares constituyen el 10% de todos los accidentes del cuerpo, y suelen ser leves.MATERIAL Y METODOHemos estudiado los accidentes de trabajo con baja ocurridos a los trabajadores que tienen cubierta dicha contingencia.Los documentos fueron el parte de accidente de trabajo con baja y la relación de altas o fallecimientos.En el estudio de los costes económicos los datos se obtuvieron del Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales. En los accidentes oculares, realizamos un estudio epidemiológico descriptivo retrospectivo donde recogimos el diagnóstico de Enero 1997 a Diciembre 1998 y un estudio descriptivo prospectivo con los datos de una encuesta realizada entre Octubre 1998 a Julio 1999.En el estudio de los síntomas oculares en trabajadores usuarios de PVD participaron 1533 usuarios y nos basamos en la historia clínica y en una encuesta "ad hoc" realizada al trabajador.En el estudio comparativo entre usuarios y no usuarios participaron 1533 usuarios y 405 no usuarios. Fue un diseño de cohortes retrospectivo y nos basamos en lo mismo.RESULTADOSLa lesión más frecuente del total de accidentes de trabajo y de los leves fue torceduras, esguinces y distensiones. En los graves fue fracturas y en los mortales lesiones múltiples.La localización más frecuente del total de accidentes de trabajo, de los leves y los graves fueron las manos. En los mortales fueron las lesiones múltiples.En cuanto a la pérdida anual en euros se ha incrementado cada año. Oscilando entre 1200 a 1700 millones de euros al año.El sector servicios es el de mayor pérdida en euros constantes y la construcción el de mayor incremento porcentual en euros constantes.La pérdida económica por duración media de una baja en términos de euros constantes ha disminuido.El sector servicios es donde la pérdida en porcentaje del salario por una baja media es mayor, y el sector industria donde la pérdida económica por duración media de la baja es mayor.El prototipo de accidente ocular es el causado por cuerpo extraño, ojo izquierdo, varón, 15-30 años, trabaja en sector industrial, con una antigüedad en el puesto inferior a 6 meses y una antigüedad laboral mayor de 10 años.La prevalencia de los síntomas oculares en los usuarios de PVD que no hacían pausas, era mayor que en los que si hacían. El síntoma más frecuente entre los que no hacen pausa es el dolor de cabeza y entre los que si hacen, los picores en los ojos.La prevalencia de los síntomas es mayor entre los usuarios de PVD que entre los no usuariosEl riesgo relativo de presentar algún síntoma está aumentado en los varones como en la población en general, pero en las mujeres solo el de la sensación de ver peor.DISCUSION Con medidas muy sencillas podrían disminuir el número de accidentes de trabajo.La temporalidad hace que las pérdidas en euros sean mayores.Los costes en euros constantes de una baja media han disminuido, lo que nos indica que ha disminuido la gravedad de los accidentes.Cuantas más horas se usan las pantallas de visualización de datos mayor es la prevalencia de los síntomas oculares.Es más frecuente que una mujer padezca un síntoma ocular que un hombre (trabaje o no delante de una PVD).Pero el riesgo de presentar un síntoma por usar PVD aumenta en los varones.Sería conveniente realizar pausas cada 15 minutos, emplear pantallas de buena calidad. / INTRODUCTIONThe labour accidents are elevated. Spain has the highest index of nonmortal accidents of all the European Union and third in the fatal accidents. Their economic cost, is 1200 million euros to the year. The ocular accidents constitute 10% of the accidents of the bodyMATERIAL and METHODWe have studied the labour accidents with loss The documents are: part industrial accident with loss and the relation of discharges or deaths. In the ocular accidents, we made a study retrospective descriptive epidemiologist where we gathered the diagnosis and another prospective with the data of a survey.In the study of the ocular symptoms in usuary and nonusuary workers of PVD, 1533 users participated and 405 nonusuary ones and we were based on clinical history and a survey "ad hoc".RESULTSThe most frequent injury of the total of accidents and the slight ones was twists, sprain and distensions. In the serious ones, fractures and in the mortal, multiple injuries.Most frequent location of the total of accidents, slight and the serious ones they were the hands. In the mortals, multiple injuries.The annual loss in euros has been increased. The services have greater loss in constant euros and the construction greater percentage increase in constant euros. The economic loss by average duration of a loss in terms of constant euros has diminished.Prototype of ocular accident is the caused one by strange body, left eye, man, 15-30 years, industrial sector, antiquity in his job inferior to 6 months and one greater labor antiquity of 10 years.Prevalence of symptoms is greater between users of PVD that between not usuary, like between that they make pause and those that not.The relative risk to present some symptom is increased in the men and population in general, but in the women single the one of the sensation see worse.DISCUSSION With very simple measures could diminish the number of accidents. The temporality is the reason that the losses in euros are greater. The gravity of the accidents has diminished. Whatever more hours are used PVD, is greater the prevalence of the ocular symptoms.It is more frequent than a woman suffers an ocular symptom that a man. But the risk of presenting a symptom to use PVD increases in the men.