Récemment, les wikis sont devenus les outils d'édition collaborative les plus populaires. Ils doivent maintenant faire face à une forte augmentation en quantité et complexité des données gérées en nombre d'utilisateurs. Pour répondre à ce problème, le passage d'une architecture client/serveur vers une architecture décentralisée sur réseau pair-à-pair est une voie possible. Elle pose cependant des problèmes liés à la concurrence des mises à jour sur des sites distants. Ce document décrit deux contributions à cette problématique. La première contribution propose un mécanisme totalement décentralisé pour la conscience de la concurrence dans une édition collaborative sur réseaux P2P. Son rôle est de permettre aux visiteurs d'un wiki d'avoir conscience du statut d'une page vis-à-vis de la concurrence - s'agit-il d'une page éditée ou fusionnée ? - et dans le cas d'une page fusionnée, d'avoir une vision des zones de la page touchées par la fusion. Ce mécanisme repose sur un détecteur de concurrence dont le principe consiste à étiqueter les patchs échangés entre les serveurs. La deuxième contribution porte sur la visualisation d'un historique concurrent. La visualisation proposée se base sur la visualisation linéaire classique: chaque site affiche la séquence locale de versions dans l'ordre où elles sont apparues, et complète cet historique avec des informations permettant de repérer les états édités et fusionnés et les parties concurrentes dans l'histoire. / Currently, Wikis are the most popular form of collaborative editors. They allow users to concurrently edit and modify a shared set of wiki pages. We anticipate large increasing of amount and complexity of data. To face this problem, some researches have been done to shift from centralized architecture to fully decentralized wikis relying on peer-to-peer networks. However, this approach leads to new problem related to concurrency and the way remote modifications are integrated at each site. To overcome this problem, this thesis introduces the idea of concurrency awareness and proposes two contributions. The first one is to build a concurrency awareness mechanism for a P2P wiki. This mechanism makes users aware of the status of the pages they access regarding concurrency: is it an edited page or a merged page? In addition, in case of merged page, it indicates which region of the page has been merged. This mechanism depends over a concurrency detection mechanism which labels the generated patches by the set of servers. The second contribution deals with the representation of the concurrent history. Our visualisation is based over the classical history visualisation: the local versions are presented at the same order of their creation, and we added the information that present the status of these versions according to the concurrence.

En 2008, le Québec fait son entrée dans le marché du livre numérique. Cette année-là, l’Association nationale des éditeurs de livres du Québec (ANEL) s’associe avec l’entreprise De Marque pour créer l’Entrepôt numérique (www.entrepotnumerique.com), une plateforme de diffusion et de distribution de livres numériques québécois. Sa structure permet de stocker et de gérer les fichiers numériques, tout en offrant aux éditeurs une interface personnalisée afin que chacun puisse commercialiser ses titres en quelques étapes simples. Dès le départ, les instigateurs de ce projet font le pari de mettre en place une infrastructure de diffusion-distribution propre aux Québécois et qui répond à l’internationalisation du marché du livre. Mais les enjeux sont nombreux pour les professionnels du système-livre du Québec qui tentent de s’adapter aux nouvelles structures et de se frayer un chemin dans la sphère numérique. À la fois d’ordre technologique, économique et culturel, ces enjeux posent la double question de la commercialisation d’une nouvelle forme de livre et de la présence de la culture québécoise sur le web. En effet, face à la multiplication des titres et devant l’espace infini de la Toile, comment assurer la circulation et la promotion du livre numérique ? Comment adapter les circuits traditionnels à un nouveau format de livre qui se distingue de la forme fixe du livre imprimé que l’on connaît ? Et comment, surtout, la culture québécoise peut-elle prendre place auprès de géants internationaux comme Amazon, Google ou Apple ? Ayant précisément pour mandat d’offrir une solution de diffusion numérique simple et efficace aux éditeurs québécois et canadiens-français, l’Entrepôt numérique distribue la production de 148 éditeurs, donnant ainsi aux lecteurs un accès à un catalogue mutualisé comptant 17 144 publications. Plus de 750 000 livres numériques ont été vendus depuis 2009 et de nombreuses ententes de partenariat ont été signées avec 194 revendeurs provenant de 58 pays. Or, en assurant la circulation et la commercialisation des titres dans l’espace numérique, l’Entrepôt numérique participe à la mutation du secteur de la diffusion-distribution au Québec. Il illustre ainsi les évolutions techniques, économiques et structurelles du marché. S’intéresser à l’Entrepôt numérique comme objet d’étude, c’est donc s’intéresser aux enjeux (technologiques, culturels, économiques) pouvant se dégager des nouvelles stratégies de circulation et de commercialisation du livre numérique implantées au sein de la filière québécoise.  Trois chapitres composent ce mémoire. Le premier propose un historique de l’Entrepôt numérique. En décrivant à la fois les enjeux de départ, les acteurs impliqués et l’évolution de la plateforme, il permet de situer les conditions culturelles, commerciales et éditoriales ayant permis le développement de cette plateforme. Le deuxième chapitre, qui examine les mécanismes de distribution via l’Entrepôt numérique, met en lumière les différents jalons qui marquent le passage de la distribution traditionnelle à la distribution du livre numérique. Enfin, le troisième chapitre porte sur les mécanismes de diffusion du livre numérique de la plateforme et illustre ainsi les nouvelles conditions de promotion du livre dans la sphère numérique. En somme, la présentation de l’historique de l’Entrepôt numérique et l’examen des mécanismes de diffusion et de distribution de la plateforme permettent d’offrir une meilleure préhension des transformations et enjeux émanant de l’industrie du livre numérique au Québec, entre 2007 et 2015.

Cette thèse retrace l'histoire de l'édition musicale, depuis la création artistique jusqu'à sa consommation, en passant par toutes les étapes de sa confection et de sa distribution. Une époque : la première moitié du XIXe siècle. Un lieu : Bruxelles. Des acteurs, les éditeurs eux-mêmes, mais aussi l’ensemble de leurs collaborateurs, à commencer par les compositeurs, mais aussi les graveurs et lithographes, les imprimeurs, les commissionnaires et autres marchands de musique qui ont participé à ce commerce spécifique. Un support physique enfin : la partition imprimée devenue un nouveau produit commercialisable et consommable. Seuls les éditeurs de musique les plus importants de cette période ont été envisagés ici. Ils sont au nombre sept dont un domine largement les six autres. Il s’agit de la maison Schott frères. Tous ces éditeurs ont été traités avec le même soin et de la même manière, autour de trois axes de recherche : la production, la diffusion et la consommation de la musique.

Autant l’histoire et la théorie de l’édition critique des textes antiques, judéo-chrétiens et médiévaux ont fait l’objet d’études approfondies, autant les origines, le développement, les évolutions, les principes, les débats, les pratiques et les réalisations de l’édition critique des textes modernes ont peu été interrogés, notamment en France, à la différence de l’Allemagne et de l’Angleterre, sinon sous forme d’interventions ponctuelles, ayant surtout pour but de justifier des entreprises particulières. Aujourd’hui, rétrospectivement l’avènement du numérique attire l’attention sur l’historicité – de près de deux siècles – de l’édition critique et/ou savante imprimée, sur l’importance déterminante des formes qu’elle a inventées, ainsi que sur les déterminations liées à la matérialité du support papier et à son économie. Prospectivement, cet avènement incite à observer et à penser les effets induits par la révolution des techniques d’information et de communication : s’agit-il d’un pur progrès matériel en quantité et en rapidité, ou bien du début de mutations intellectuelles et culturelles analogues à celles qui ont résulté du livre imprimé pour nos modes d’écrire et de lire ? Il est grand temps pour la recherche littéraire de se pencher sur ce point aveugle et de le faire au contact d’expérimentations d’édition numérique et de recherches informatiques, en intégrant de surcroît les apports de l’histoire du livre et de la lecture ainsi que ceux des sciences de la communication, avec un regard ouvert sur les expériences étrangères. / The history and theory of the critical edition of ancient, medieval and Judeo-Christian texts have been extensively studied, whereas the origins, developments, principles, debates, practices and achievements of the modern critical editions have been little examined, especially in France. Unlike in Germany and in England, it has only been studied in the form of ad hoc interventions, through articles whose main intent is to justify a personal initiative. Today, the advent of digital technologies retrospectively draws attention to the historicity of the whole sector, and to the critical importance of the form it has taken, of the materiality and of its economy. It leads to observe and to think about the effects of the information and communication technologies’ revolution: is it a purely material progress, in terms of quantity and speed, or is it the beginning of cultural and intellectual changes akin to those which resulted from book printing? It is time for literary research to deal with this blind spot though experiments in digital publishing and computing research and insights into the history of books and reading as well as communication sciences. Experiments with digital publishing made in foreign countries will be taken into account too.

Plus de quarante ans après la révolution féministe des années 1970 qui a favorisé l’augmentation des publications d’auteurs féminins, les femmes sont-elles dorénavant aussi nombreuses que les hommes à être reçues favorablement dans les officines éditoriales? La publication, première étape menant vers la reconnaissance littéraire, est le résultat d’un échange entre l’auteur•e et l’éditeur•trice. Pour que cet échange soit fructueux, l’éditeur•trice – ou ceux et celles qu’il•elle mandate à cet effet – doit endosser, dans une certaine mesure, le manuscrit. Or, différents facteurs interviennent dans les choix éditoriaux. Ces derniers débouchent-ils au final sur une proportion équitable d’œuvres provenant d’hommes et de femmes? Cette recherche tente de vérifier si le sexe de la personne qui préside aux choix des manuscrits a une incidence sur la composition sexuée du catalogue. Plus précisément, ce mémoire cherche à savoir s’il y’a une corrélation entre le sexe des éditeur•trice•s et celui des auteur•e•s publié•e•s. Dans ce but, le premier chapitre établit le portrait chiffré de la profession éditoriale qui prévaut au Québec pour l’année 2005 en scrutant les proportions de femmes et d’hommes qui y travaillent. Dans cette partie des travaux, une attention particulière est réservée à la hiérarchie instaurée entre les différents métiers convoqués dans la chaine éditoriale. Dans le deuxième chapitre, ce sont les rapports entre, d’une part, le sexe des personnes qui président à la publication des ouvrages littéraires et, d’autre part, celui des auteur•e•s publié•e•s durant l’année 2005 qui sont examinés, dans le but d’établir le degré de mixité des catalogues. Celui-ci est établi en fonction des proportions de femmes et d’hommes qui les composent, puis est ventilé selon les divers genres littéraires. Enfin, le troisième chapitre du mémoire examine les proportions d’auteur•e•s publié•e•s dans les catalogues de jeunes maisons d’édition à vocation littéraire, c’est-à-dire celles fondées au Québec entre les années 1995 et 2005. Dans ce contexte précis d’une littérature essentiellement émergente, où l’on peut croire que les facteurs de sexe et de genre sont atténués, la recherche s’attarde, encore une fois, aux liens entre le sexe de l’éditeur•trice et la proportion de femmes et d’hommes publié•e•s afin de connaitre quels sont les facteurs qui influencent la mixité. Au terme de l’exercice, il apparaît que le sexe des personnes qui interviennent dans le choix des manuscrits a une réelle incidence, et qu’en l’occurrence, les auteurs masculins sont nettement favorisés.

Depuis plusieurs années, la question de la relève constitue un sujet d’inquiétude dans de nombreux secteurs d’activité où œuvrent de petites et moyennes entreprises. Le milieu du livre est particulièrement touché par ce problème, alors que près de la moitié des propriétaires de maisons d’édition prévoient prendre leur retraite au cours des dix prochaines années. Or, la question est d’autant plus délicate que la plupart des maisons d’édition fonctionnent avec des ressources limitées et sont dirigées par un individu, l’éditeur, qui cumule la direction de l’entreprise et le contrôle du capital, en plus d’incarner, à la fois, la valeur économique et symbolique de l’entreprise. Même si cette question de la relève dans le milieu éditorial se pose avec autant d’actualité, elle n’a pas encore fait l’objet de travaux spécifiques. Le premier chapitre aborde plusieurs notions théoriques qui nous ont permis de distinguer la nature de ce qui est transmis (ou non) des modalités de la transmission qui sont différentes d’un cas à l’autre. Un arrimage inédit entre concepts managériaux et sociologiques permet de démontrer que le processus de transmission d’une maison d’édition est d’autant plus complexe qu’il est motivé par des enjeux propres aux entreprises œuvrant dans l’économie des biens symboliques. La transmission n’est pas seulement une question de processus, abondamment étudiée par la littérature managériale, mais aussi de stratégies, d’enjeux et d’intérêts spécifiques en fonction des capitaux détenus par les individus impliqués dans des rapports de forces et des luttes pour la légitimité et la reconnaissance. Le deuxième chapitre retrace l’histoire des maisons d’édition au Québec qui ont fait l’objet d’une transmission. Il faut attendre les années 1960 pour que la troisième génération d’éditeurs bénéficie de conditions propices à la transmission grâce à la professionnalisation du métier, au développement de moyens de production et de diffusion, à la croissance d’un lectorat et à la multiplication d’instances de diffusion, de légitimation et de consécration. La seconde partie de la thèse (chapitres 3 à 5) présente l’étude des trois maisons d’édition de littérature générale fondées entre 1960 et 1985 qui constituent notre corpus. Ces entreprises – Hurtubise, Septentrion et XYZ Éditeur – ont été retenues, car elles ont fait l’objet d’un processus de transmission: succession familiale (Hurtubise), relève interne (Septentrion) et vente (XYZ Éditeur). L’analyse met en évidence les conditions, les enjeux et les effets spécifiques de la transmission qui diffèrent selon les entreprises. Selon notre hypothèse, le capital symbolique, acquis par les individus et l’entreprise, a une influence majeure sur le processus de transmission, ce qui oblige les différents acteurs à avoir recours à différentes stratégies – succession, conservation et subversion – pour consolider, maintenir ou transformer leur position et, dans le cas d’entreprises familiales, pour préserver le patrimoine. C’est le cas des Éditions Hurtubise où le processus de transmission est marqué par une stratégie de succession, motivée par une volonté de développement de l’entreprise à travers la mobilisation, puis le transfert entre les générations des ressources (économique, sociale et culturelle et symbolique) détenues par la famille Foulon. Aux Éditions du Septentrion, le recours à une stratégie de conservation s’est imposé au repreneur, Gilles Herman, le temps qu’il acquière la légitimité nécessaire à la direction de l’entreprise et, plus largement, à la reconnaissance dans le champ éditorial. Si des changements sont inévitables, ils s’inscrivent toujours dans la filiation du projet éditorial souhaité par les fondateurs du Septentrion. Enfin, l’acquisition puis l’intégration de XYZ Éditeur au Groupe HMH témoignent d’une stratégie de subversion, marquée par une tension paradoxale entre une volonté de continuité éditoriale – par souci de préservation des acquis économiques et symboliques de la maison –, et une nécessité de rentabilité économique imposées par les acquéreurs.

<p align="justify"><b>1. Introduction</b><br> Le 10 mai 1940 et pour la seconde fois en vingt ans, la Belgique est envahie par l’Allemagne. Contrairement à l’invasion de la Grande Guerre, il ne faut que dix-huit jours aux armées teutonnes pour écraser l’armée belge et occuper le territoire national tout entier. Peu avant la fin des hostilités, la vie culturelle reprend néanmoins timidement. Dès la fin mai 1940, les cinémas rouvrent leurs portes. La presse reparaît sous surveillance allemande. L’édition du livre, machine beaucoup plus lourde, ne reprend son activité qu’à la fin de l’été de 1940. Avec la signature des conventions bilatérales puis internationales sur la propriété intellectuelle dans la seconde moitié du XIXe siècle, la Belgique a vu le secteur de l’édition du livre s’effondrer. Le public belge marque en outre une certaine désaffection envers les auteurs belges et plus particulièrement envers ceux qui se font éditer localement. N’est-ce pas le mémorialiste français Georges Suarez qui écrivait, en 1932, que « L’écrivain wallon trouve devant lui une route hérissée de difficultés ; son public est clairsemé, épars, capricieux […] ; les snobs locaux, acceptent les yeux fermés tout ce qui vient de Paris […] mais exercent un contrôle hautain sur leurs auteurs nationaux » (Georges Suarez, La Belgique vivante. Préface d’André Tardieu. [Louvain, Editions Rex, 1932], p.28-29). Toutes catégories confondues – presse quotidienne ou périodique, livres et brochures diverses –, la production éditoriale belge – domaines francophone, néerlandophone, germanophone et dialectal wallon confondus – connaît pourtant entre 1936 et 1939 une courbe ascendante ; puis, de 1941 à 1945, une inflexion avant de voir remonter lentement la production de 1946 à 1949. Le pic de l’année 1938 ne sera pas égalé dans les dix années qui suivent. En 1939, nous constatons une très infime baisse de l’offre de titres : 1,1%. Les sommets atteints par l’éventail de titres proposés en 1938 et 1939 s’explique par la mobilisation des réservistes qui n’ont d’autres loisirs que la lecture. En 1940, le chaos qui suit la Campagne des Dix-Huit Jours contraint la plupart des éditeurs à l’inactivité. La reprise de certains secteurs de l’édition au début de l’été permet toutefois de maintenir une production de titres supérieure aux années 1935-1936. La production reprend de façon spectaculaire en 1941, dépassant le niveau de 1939 et se rapprochant de celui de 1938. Nous interprétons cette remontée du nombre de titres par l’effet de la fermeture des frontières et donc par la nécessité de présenter de nouveaux titres au public belge avide de lecture. De 1942 à 1944, la chute spectaculaire s’explique sans doute par la disparition d’une grande partie de la presse périodique et par le caractère de plus en plus contraignant de la censure allemande. Celle-ci réduit le nombre de titres publiés à cause de la raréfaction croissante du papier disponible. Remarquons que la raréfaction des titres disponibles sur le marché n’implique pas obligatoirement une diminution quantitative des tirages. A partir du mois de septembre 1944 et en 1945, un certain nombre d’éditeurs sont placés sous les projecteurs de la Justice militaire et interrompent ou cessent leurs activités. Par ailleurs, une série de petits éditeurs occasionnels qui publiaient n’importe quoi sous n’importe quelle forme disparaissent du champ éditorial. De plus, la pénurie de papier, les ruptures de fourniture d’électricité industrielle qui fait tourner les rotatives et la réouverture des frontières aux importations françaises, puis néerlandaise dans la seconde moitié de l’année 1945, incitent les éditeurs belges à la frilosité. Enfin, en 1946, la reprise peut s’expliquer par la stabilisation économique.</p> <p align="justify"><b>2. L’épuration des bibliothèques et des librairies</b><br> Même si la liberté de presse est garantie par la Constitution, la loi belge organise les délits de presse. Les circonstances exceptionnelles de la déclaration de guerre de la France et de l’Angleterre à l’Allemagne à la suite de l’invasion de la Pologne provoquent la création d’un éphémère Ministère de l’Information nationale (1939-1940), puis d’un Service d’Information du Premier Ministre (1940). Une censure larvée, justifiée par la sécurité du territoire et le respect de la neutralité de la Belgique, est d’ailleurs exercée dès le mois de septembre 1939 afin d’éviter tout prétexte d’intervention de la part des belligérants. Durant les premiers mois de l’Occupation, une épuration anarchique s’exerce à l’encontre des bibliothèques privées et des librairies. Ce sont tantôt des soldats qui brûlent des livres trouvés sur les rayonnages de leur logement réquisitionné, tantôt des officiers qui prennent la mouche en découvrant chez le libraire de leur nouveau lieu de résidence un opuscule de l’espèce J’ai descendu mon premier Boche. Dès le 13 août 1940, la Militärverwaltung ordonne l’épuration systématique des bibliothèques publiques et des librairies. Tout livre ou brochure anti-allemand ou anti-nazi doit être immédiatement mis sous clef et bientôt déposé entre les mains des services allemands. Le soin de déterminer ce qui tombe ou non dans cette catégorie particulièrement vague est laissé à la seule appréciation des bibliothécaires et des libraires. Ceux-ci doivent attendre le mois de septembre 1941 pour que la Propaganda Abteilung daigne publier une liste de 1800 titres interdits. Des compléments sont ensuite régulièrement insérés dans le Journal de la Librairie de la Gilde du Livre et dans les Mededeelingen van het Boekengilde. Le Ministère de l’Instruction publique charge de surcroît des enseignants et des inspecteurs d’épurer les manuels scolaires de tout propos anti-allemands. Cette mesure a pour but d’éviter que l’occupant ne s’en charge lui-même et n’impose le manuel unique à l’instar de ce qui se passe Outre-Rhin. Le 8 octobre 1940, sans en avoir soumis le texte aux autorités allemandes, le Ministère de l’Instruction publique crée donc une Commission chargée de la révision des ouvrages classiques pour l’enseignement normal, moyen, primaire et gardien, plus communément désignée sous le nom de Commission pour la Révision des Ouvrages Classiques. Composée de collaborationnistes notoires mais également d’authentiques résistants, la Commission examinera près de 5000 titres entre la fin octobre 1940 et la fin mai 1944 ; elle interdira l’usage de 564 manuels et en fera modifier 182 autres.</p> <p align="justify"><b>3. La censure des livres</b><br> Au début de l’été, les Allemands chargent l’Union des Industries Graphiques & du Livre (UNIGRA), le syndicat des imprimeurs belges, d’exercer une censure préalable générale et d’empêcher ainsi la publication de tout propos anti-allemand. Cette censure est ensuite circonscrite, à partir du 20 août 1940, à la littérature qui traite de sujets militaires et politiques (en ce compris les questions concernant la race, le judaïsme et la Franc-maçonnerie). Le 24 septembre 1940, la Propaganda Abteilung prend le relais de l’organisme belge. Le Referat Schrifttum est dirigé par le Sonderführer Pr Dr Hans Teske et par son adjoint le Sonderführer Leutenant Bruno Orlick. Durant son premier exercice, ce bureau de la littérature refuse 100 manuscrits sur les 600 qu’il examine. A partir du 15 janvier 1943, invoquant le manque de papier, le Referat Schrifttum impose aux éditeurs de soumettre tous leurs manuscrits. Chaque demande est établie en triple exemplaire. Le premier est conservé dans les dossiers de la Propaganda Abteilung, les deux autres exemplaires sont transmis à l’Office Central du Papier - Papier Centrale (OCP-PC). Celui-ci y appose un numéro correspondant à un bon de consommation de papier. L’un est conservé dans les archives de l’OCP et l’autre est retourné à l’éditeur qui doit le présenter à l’imprimeur. Sans ce bon de consommation, l’imprimeur ne peut entreprendre le travail puisqu’il doit justifier les quantités utilisées dans ses ateliers. Tout le processus de contrôle apparaît dans les livres sous la forme de numéros précédés des mentions « Autorisation PA n° » / « Toelating PA nr » / « Zulassung Nr… » et « OCP n° » / « PC nr ». Parfois encore, le numéro d’affiliation de l’imprimeur auprès de l’OCP figure dans le colophon du volume. Chaque numéro est lié à un titre et à l’éditeur qui le demande. En cas d’annulation du projet par l’éditeur, le numéro est alors perdu. Du côté de la SS, l’Abteilung III C 4 de la Sicherheitsdienst se charge notamment de la surveillance des Editions autorisées. Contrairement à la Propaganda Abteilung qui intervient le plus souvent en amont, la SD intervient essentiellement en aval. Celle-ci saisit les ouvrages « séditieux » qui auraient pu échapper à la sagacité des censeurs de la Propaganda Abteilung, ou à l’autocensure des éditeurs belges.</p> <p align="justify"><b>4. La pénurie de papier</b><br> Avant la guerre, la Belgique importait la quasi-totalité des matières premières destinées à la fabrication du papier et du carton. Mais le déclenchement des hostilités a rendu l’approvisionnement difficile et réduit en conséquence la fabrication du papier. La pénurie des matières premières provoque une réaction rapide de l’administration militaire allemande. Dès le 17 juin 1940, elle exige un état des lieux de la production, des stocks et de la consommation qui permette la rationalisation de l’économie. Parallèlement à ces mesures et en complément à celles-ci, le Ministère des Affaires économiques crée en février 1941 un Office Central du Papier pour veiller à la production et à l’utilisation rationnelle du papier et du carton. Près de la moitié de la cellulose est alors consacrée à la fabrication de produits ersatz comme le carton-cuir pour les chaussures ou le « Balatum » et l’« Unalit ». En mai 1941, l’OCP interdit la fabrication de produits de luxe tels les confettis, les sous-bocks et le papier-dentelle pour tarte. Les besoins en papier et carton augmentent cependant : pour les emballages en replacement d’autres matières devenues rares, pour le papier d’occultation, ou encore pour la paperasserie administrative occasionnée par la rationalisation de l’économie. En avril 1942, le Referat Papier, sous prétexte de rationalisation, ordonne la fermeture de près de la moitié des papeteries. Mais celles qui restent en activité souffrent de la pénurie de matières premières et de combustible qui entraîne une baisse de la production. En octobre 1942, prétextant cette fois la pénurie de papier, le Referat Schrifttum interdit la publication de livres à plus de 5.000 exemplaires mais autorise des dépassements aux éditeurs suffisamment bien en cour. La consommation de papier est alors contrôlée par l’OCP. En avril 1943, le spectre de la pénurie permet encore le recensement des stocks de papier chez les imprimeurs. Or personne n’est la dupe de ces dernières mesures qui relèvent plus de la censure que de l’économie. </p> <p align="justify"><b>5. La restructuration économique et professionnelle</b><br> Dès le début de l’été 1940, la Militärverwaltung commence de saisir les biens ennemis, c’est-à-dire français et britanniques. Grâce à la mise sous séquestre des avoirs du Groupe Hachette, l’actionnaire français de l’Agence Dechenne, le principal distributeur de presse en Belgique est administré par un Allemand, représentant des intérêts du groupe éditorial allemand Amann. Celui-ci obtient le monopole de l’importation de quotidiens étrangers et de la distribution des journaux belges. Il réussit également à devenir le principal grossiste en livres, imposant aux éditeurs le choix de certains titres, le tirage et parfois la couverture des livres. En novembre 1940, tous les éditeurs de livres et de périodiques ainsi que les libraires doivent s’inscrire au Cercle belge de la Librairie ou à son homologue flamand. En juin 1942, le Ministère des Affaires Economiques institue la Gilde du Livre / Boekengilde qui détient, par le biais de ses deux chambres linguistiques, le monopole de la représentation professionnelle. En 1941, l’Occupant suscite la formation d’un organisme de collaboration, la Communauté culturelle wallonne (CCW) qui devrait investir le champ culturel, à l’instar de la Deutsch-Vlämische Arbeitsgemeinschaft (DeVlag). Dirigée par l’écrivain prolétarien Pierre Hubermont, la CCW tente de regrouper les auteurs au sein d’une Chambre des Lettres françaises et d’une Chambre des Lettres dialectales. Très peu d’intellectuels se rallieront à cet organisme rapidement démonétisé. A la suite du congrès européen des écrivains tenu à Weimar en octobre 1941, une Europäische Schriftsteller Vereinigung est par ailleurs fondée le 27 mars 1942. Cette Société Européenne des Ecrivains (SEE), destinée à remplacer le PEN-Club international, encourage les traductions et la diffusion des ouvrages de ses membres. Pierre Hubermont est désigné pour tenir le rôle de porte-parole de la Section wallonne et belge de langue française (SWBLF) qui commence d’être organisée dans le courant du mois de mars 1942. Seule une poignée d’écrivains répondront aux sirènes de Weimar. En 1943 la Communauté Culturelle Wallonne fonde une nouvelle structure plus discrète, et surtout, moins discréditée : la Fédération des Artistes wallons et belges d’expression française (FAWBEF) dont l’intitulé est très proche de celui de la section locale de la SEE. Il ne s’agit pas d’un repli stratégique de la part de Pierre Hubermont – qui est cependant contraint de constater le semi échec de la CCW – mais d’une tentative d’officialisation de la structure corporative ébauchée par la CCW sous l’œil attentif du Ministère de l’Instruction publique. La FAWBEF ébauche la création d’une Chambre de Littérature subdivisée en Chambre des Ecrivains d’expression française, en Chambre des Ecrivains d’expression wallonne, en Chambre des Traducteurs et en Chambre des Editeurs. Le but est d’aboutir à une adhésion obligatoire et ainsi à un contrôle de l’accès à la profession. Depuis l’instauration de la législation et la signature des conventions internationales sur la protection des droits d’auteur dans la seconde moitié du XIXe siècle, les redevances sont essentiellement perçues en Belgique par des sociétés de droit français. Face à cette situation de perceptions multiples, l’administration militaire allemande impose une perception unique par une société de droit belge. Dans un premier temps, la Militärverwaltung place sous séquestre les sociétés françaises qui disposent du monopole de fait de la perception des droits d’auteur en Belgique francophone. Dans un second temps, au début du mois de janvier 1941, la Nationale Vereeniging voor Auteursrecht (NAVEA) est réquisitionnée et désignée pour détenir le monopole de la perception des droits. Toujours en janvier 1941, une tentative de rallier l’Association des Artistes professionnels de Belgique (AAPB) à la société unique afin d’en faire sa section francophone échoue grâce à la résistance de ses dirigeants. L’AAPB est alors dissoute par les Allemands. Le monopole de la NAVEA pose de nombreux problèmes juridiques. Pour toucher les droits de suite, les artistes et leurs ayants droit doivent devenir membre de la NAVEA, alors que les sociétés françaises interdisent la double appartenance sous peine de perdre les droits à la pension. Après d’âpres pourparlers, la NAVEA s’engage à payer les pensions pour les artistes qui la rejoindraient rapidement. La NAVEA ne collabore pourtant pas avec l’occupant puisque, clandestinement, celle-ci noue un accord avec la société anglaise The Performing Right Society, via Lausanne et Lisbonne, et répartit en secret les droits des auteurs anglais et américains. Elle tente de surcroît de protéger ses affiliés juifs en refusant de livrer la liste des ses adhérents.</p> <p align="justify"><b>6. La production</b><br> Malgré les contraintes liées à la pénurie de papier et celles qu’impose la censure, les éditeurs belges profitent des circonstances pour éditer à tour de bras tout et n’importe quoi, puisant essentiellement dans le vivier des littérateurs locaux. En effet, les Belges s’adonnent au loisir peu onéreux de la lecture. La fermeture des frontières bloque les importations de livres français et néerlandais. D’une part, la culture flamande est revalorisée alors que toute velléité pan-néerlandaise est combattue. D’autre part, la littérature française est contingentée : les Lettres françaises sont systématiquement dénigrées car on les juge délétères. Enfin, la germanisation rampante va bon train grâce à la promotion des Lettres scandinaves et allemandes : il s’agit de remodeler les structures mentales des lecteurs grâce aux traductions. Les tirages sont énormes pour des valeurs sûres comme le Leeuw van Vlaanderen (200 000 exemplaires) d’Hendrik Conscience et De Vlaschaard (100 000 exemplaires) de Stijn Streuvels. La plupart des maisons d’édition développent ou inaugurent des collections de lettres étrangères. A la suite de pressions du Referat Schrifttum, rares sont les grands éditeurs qui ne publient pas de traductions de l’allemand. Aux quelques éditeurs rétifs, le chef du Referat Schrifttum suggère de remplacer les textes allemands par des traductions d’auteurs scandinaves et finno-estoniens. C’est ainsi qu’une maison anti-allemande éditera des romans du prix Nobel norvégien Knut Hamsun pourtant rallié à la collaboration la plus dure. Mais les éditeurs ne peuvent pas publier toutes les traductions : les auteurs slaves du nord (Russes et Polonais), anglo-saxons contemporains et juifs sont considérés comme indésirables et interdits. Le Referat Schrifttum autorise la publication de romans anglo-saxons qui ne sont pas encore tombés dans le domaine public. Ces autorisations exceptionnelles ont trait à des textes qui dénigrent systématiquement le modèle social britannique et américain. Curieusement sont ainsi traduits des romans remettant en cause un ordre social ou moral comme Babbitt (1943) de Sinclair Lewis, The Grapes of Wrath (De Druiven der gramschap, 1943 et Grappes d’amertume, 1944) de John Steinbeck, The Picture of Dorian Gray (Le Portrait de Dorian Gray, 1944) d’Oscar Wilde ou encore The Rains came (La Mousson, 1944) de Louis Bromfield. La réédition de The Scarlet Pimpernel (Le Mouron Rouge, 1943) de la baronne Emmuska Orczy dénonce le fanatisme de la Révolution Française et stigmatise l’hédonisme de la Gentry anglaise. A titre d’exemple, les Editions de La Toison d’Or, financées par les Allemands, publient 26 % de traductions, les Editions Les Ecrits sortent 31,75 % de traductions. A l’Uitgeverij De Lage Landen qui publie en langues néerlandaise, allemande et française, les traductions constituent 44 % du catalogue néerlandais.</p> <p align="justify"><b>7. Les éditeurs</b><br> La demande permet à une nouvelle génération d’éditeur de se manifester. Certaines maisons d’édition sont créées avec l’appui de l’un ou l’autre service allemand. D’autres, qui ne s’inscrivent pourtant pas dans une politique de collaboration, sont fondées sous le regard attentif de la Propaganda Abteilung. Des maisons jugées hostiles au national-socialisme sont mises sous séquestre. Enfin, des administrateurs provisoires et des directeurs littéraires inféodés au nouveau pouvoir sont nommés. Comme le reste de la population, les acteurs du champ éditorial adoptent un éventail de positions qui va de la Résistance à la Collaboration avec, pour le plus grand nombre, une accommodation à des degrés divers. Si certains choisissent de résister et freinent la politique allemande du livre dans la mesure de leurs moyens, aucun toutefois n’entre dans la clandestinité. A partir du 15 janvier 1943, tous les manuscrits doivent toutefois passer entre les mains de l’administration allemande ; ce sera souvent la seule compromission des éditeurs. La grande majorité des maisons reste patriote, à l’instar des Editions Casterman, des Editions Dupuis ou des Editions Charles Dessart. Un réseau éditorial d’Ordre nouveau est en revanche composé par Léon Degrelle et des rexistes. Le 25 août 1940, la s.a. La Presse de Rex obtient de pouvoir sortir à nouveau son quotidien de combat, Le Pays Réel (1936). La ligne éditoriale outrancière du journal ne parvient pas à fidéliser son lectorat (moins de 10 000 exemplaires vendus en 1942) et Degrelle renfloue les caisses de la rédaction grâce aux bénéfices du Palais des Parfums, une entreprise juive spoliée, et à des subventions de la SS. En 1943, Degrelle finance un nouveau quotidien, L’Avenir, inspiré de Paris Soir. Le groupe de presse de Degrelle publie également des hebdomadaires : une version collaborationniste du Pourquoi Pas ?, intitulée pour l’occasion Voilà ; Tout, copié sur les géants Match, Tempo et Signal ; Indiscrétions, un magazine de mode qui prend rapidement le titre Elle et Lui ; et une revue pour jeunes gens, Mon Copain « volé ». La Presse de Rex possède encore trois maisons d’édition : les Editions Rex (1929), les Editions Ignis (1939), l’Uitgeverij Ignis (1941) et les Editions de L’Archer (1944). La s.a. Editoria, dirigée par le critique d’art Paul Colin, fait également partie du même réseau. Editoria regroupe la Nouvelle Société d’Edition (1934), l’hebdomadaire Cassandre (1934) et Le Nouveau Journal (1940). Des journalistes rexistes participent à la création de maisons littéraires : Claude Chabry fonde, en 1943, les éditions du même nom, les Editions du Rond-Point (1943) puis les Editions de La Mappemonde (1943) ; Victor Meulenijzer s’associe au caricaturiste de Cassandre René Marinus pour monter Les Editions du Dragon (1944) ; Eugène Maréchal relance en 1941 les Editions Maréchal (1938) et participe à la création des Editions du Carrefour (1943). Julien Bernaerts, le fondateur des Editions de la Phalange (1934) et de l’Uitgeverij De Phalanx (1938), se rallie à l’Ordre nouveau. Il est bientôt remarqué par le SS-Hauptsturmführer Hans Schneider qui travaille pour l’Ahnenerbe, le cercle académique de la SS. En 1943, Schneider persuade Bernaerts de créer l’Uitgeverij De Burcht. Dans le même cadre, Franz Briel, Léon Van Huffel et René Baert mettent sur pied les Editions de La Roue Solaire (1943). Proche de la SS, le directeur de l’Uitgeverij Steenlandt (DeVlag), Jan Acke, est abattu par la résistance. Il n’est pas le seul puisque Paul Colin est bientôt exécuté par un étudiant de l’Université libre de Bruxelles, Arnaud Fraiteur. Toujours dans l’orbite de la collaboration, les deux grands trusts de presse allemands Mundus et Amann essayent de pénétrer le marché belge. Tandis que le groupe germano-slovaque Mundus finance la création des Editions de La Toison d’Or (1941), fondées par Edouard Didier, Guido Eeckels et Raymond De Becker, Amann tente de s’emparer de l’Uitgeverij De Lage Landen (1941) de Guido Eeckels, puis Mundus devient un temps actionnaire de l’entreprise qui publie alors des ouvrages pour le compte du Deutsche Institut. Rappelons que, par l’entremise d’administrateurs provisoires, Amann pèse sur l’édition grâce à l’Agence Dechenne et signalons que Mundus a fait tomber le quotidien mosan La Légia (1940) dans son escarcelle. Les Editions de Belgique de Maximilien Mention, qui porte pourtant l’uniforme noir des cadres rexistes, ne semblent pas exprimer les idées nouvelles. Les journalistes rexistes Jules Stéphane et son épouse Marguerite Inghels dirigent la coopérative Les Auteurs Associés (1942) et Het Boek (1943) qui ne sont pas non plus d’obédience nazie. A la marge de ce réseau, mais très impliquées dans le réseau national-catholique, figurent les Editions L’Essor (1939) de Léon Renard. Comme toutes les coopératives ouvrières, les Editions Labor d’Alexandre André sont placées sous séquestre. André est maintenu à la direction commerciale de la maison tandis que le chef de la CCW est propulsé par l’occupant à la direction littéraire.</p> <p align="justify"><b>8. La Libération</b><br> A la Libération, l’Etat Belge instaure à nouveau un régime de censure larvée dans le but d’empêcher la diffusion des idées ennemies : des auteurs réputés inciviques sont interdits de publication dans la presse, des livres sont saisis et des maisons d’édition sont placées sous séquestre et leurs livres mis à l’index. Quelques éditeurs de la nouvelle génération quittent Bruxelles pour Paris en prétextant la mauvaise conjoncture économique mais en réalité ils fuient un climat qu’ils jugent répressif. Plusieurs retrouvent une place importante dans les champs éditorial et littéraire parisiens où leur passé est ignoré. Notons que la Justice militaire belge a rarement poursuivi un éditeur pour ses activités, comme si les éditeurs n’étaient pas responsables des idées qu’ils ont mises sur le marché. Le refus de livrer la liste de ses adhérents juifs et les accords clandestins avec The Performing Right Society permettent à la NAVEA de survivre après la Libération sous une nouvelle appellation : la Société des Auteurs Belges-Belgische Auteursmaatschappij (SABAM). L’Etat de droit rétabli, les sociétés françaises reprennent leurs activités en Belgique, restaurant ainsi le système de la perception multiple. L’Association des Artistes professionnels de Belgique constitue un jury d’honneur pour sanctionner ses membres qui auraient fauté. L’Association des Ecrivains belges exclut de ses rangs les auteurs compromis. Les Académies expulsent des immortels et en blâment d’autres, les écartant provisoirement de leur honorable société. Des écrivains, peu ou prou impliqués dans la collaboration, suivent le chemin des éditeurs et posent leurs valises sur les bords de la Seine. Les uns deviennent conseillers littéraires de grandes maisons parisiennes, d’autres, comme Paul Kenny, deviennent millionnaires en publiant des romans d’espionnage. Plusieurs exilés ci-devant anti-bolchevistes se lancent dans la traduction de romans anglais et américains. D’aucuns inventent la solderie de livres neufs à prix réduit s’ils ne revêtent pas l’habit vert. La réouverture des frontières aux livres d’écrivains français, néerlandais et anglo-saxons repousse la plupart des littérateurs belges dans l’ombre dont ils étaient sortis à l’occasion de circonstances exceptionnelles. On pourrait croire que l’âge d’or de l’édition est terminé. Or la crise du papier va entraîner l’émergence d’une nouvelle littérature et la création de nouvelles sociétés d’édition : les imprimeurs sont tenus de prendre deux qualités de papier, l’une bonne et l’autre médiocre. Celle-ci est alors utilisée pour des publications à destination de la jeunesse. Naissent ainsi une quinzaine d’hebdomadaires parmi lesquels figurent Franc-Jeu (1944), Lutin (1944), Perce-Neige (1944), Story (1945), Wrill (1945), Cap’taine Sabord (1946), Jeep (1945), Annette (1945) et Tintin (1946). Les deux derniers deviendront de véritables « blanchisseries » pour les réprouvés de l’Epuration… La bande dessinée belge et ses deux écoles, Marcinelle et Bruxelles, ainsi que les sociétés qui éditent leurs albums vont bientôt dominer le marché francophone. </p>

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Développé en 2012, le système CRISPR-Cas a d'ores et déjà révolutionné les sciences du vivant en démocratisant l'édition du génome grâce à sa simplicité d'usage, sa forte efficacité et son adaptabilité. Néanmoins, l'efficacité et la précision de ce système varient grandement ce qui peut freiner ou empêcher sa mise en place. Mes travaux de doctorat se sont articulés autour de ces deux thématiques. L'édition du génome à l'aide de nucléases artificielles repose sur l'activation des voies de réparation de la cellule par induction d'une cassure double brin (DSB) dans l'ADN. Le système CRISPR-Cas est composé d'une nucléase (Cas) associée à un ARN guide qui se lie à la séquence ciblée par appariement de base. Une fois la DSB induite par la nucléase, plusieurs mécanismes de réparation entrent en compétition pour réparer la cassure. La réparation par jonction d'extrémités non-homologues (NHEJ) peut entrainer l'insertion de mutations ce qui permet de réaliser des inactivations de gène alors que la réparation par recombinaison homologue (HDR) permet des corrections ou insertions précises. Les stratégies les plus répandues pour améliorer l'efficacité de l'édition génique reposent sur l'utilisation de marqueurs de sélection. Néanmoins, ces marqueurs peuvent influencer la physiologie des cellules et leur utilisation n'est pas envisageable dans un cadre thérapeutique. Pour y remédier nous avons développé une méthode de cosélection sans marqueur se basant sur la création d'un allèle à gain de fonction. En modifiant le gène ATP1A1 encodant pour la pompe Na+/K+ ATPase par NHEJ et HDR nous avons conféré une résistance à l'ouabaïne aux cellules tout en conservant la fonctionnalité de la pompe. En ciblant simultanément le gène ATP1A1 et un gène d'intérêt, le traitement des cellules à l'ouabaïne permet de sélectionner les cellules résistantes et enrichir la population en cellules génétiquement modifiées dans le gène d'intérêt. Nous avons obtenu des augmentations drastiques de l'efficacité de NHEJ et de HDR et la cosélection à l'aide de Cas12a permet d'enrichir facilement et simultanément de multiples cibles. La méthode est simple et rapide à mettre en place et nous avons démontré sa versatilité en l'appliquant à diverses lignées cellulaires dont les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques couramment utilisées en thérapie génique ex vivo, ce qui permet d'envisager de futures applications thérapeutiques. Notre stratégie a été déployée dans de nombreux laboratoires depuis sa publication et, de manière significative, elle a également été utilisée pour enrichir les événements de réparation des éditeurs de base et éditeurs par transcriptase inverse (prime editing) et pourrait aussi être applicable aux futurs outils d'édition du génome. La HDR est la voie privilégiée pour des perspectives thérapeutiques. Néanmoins, la NHEJ est la voie de réparation majoritaire dans les cellules humaines et la recombinaison homologue n'est active que lors des phases S et G2 du cycle cellulaire. La fusion de Cas9 avec le dégron de la géminine a permis de restreindre son activité aux phases S, G2 et M du cycle cellulaire et augmenter sensiblement le ratio de réparation par HDR. Parallèlement à la réplication de l'ADN, la recombinaison homologue présente un pic d'activité en milieu de phase S puis son activité diminue. Nous avons émis l'hypothèse que restreindre l'activité de la nucléase à la phase S permettrait d'augmenter davantage le ratio de réparation par HDR. Néanmoins, aucun dégron existant ne permet une dégradation lors des phases G1, G2 et M. Le système d'identification Fucci se base sur la fusion de dégrons à des protéines fluorescentes pour marquer les différentes phases du cycle cellulaire. Afin de développer un nouveau dégron permettant d'améliorer les systèmes Fucci et CRISPR, nous nous sommes intéressés à SLBP, une protéine active uniquement lors de la phase S. Nous avons caractérisé son dégron et l'avons utilisé afin de développer une sonde fluorescente spécifique de la phase S dont le profil d'expression a été confirmé par cytométrie en flux et microscopie en temps réel. Le marquage précis de la phase S pourrait notamment aider à élucider les voies de réparation de l'ADN. Nous avons également démontré que la fusion d'un de nos dégrons avec SpCas9 permet d'augmenter le taux de réparation par HDR de manière plus significative que le dégron de la géminine. Il sera intéressant d'évaluer sa synergie avec d'autres stratégies d'optimisation du système CRISPR. / Developed in 2012, the CRISPR-Cas system has rapidly revolutionized life sciences and is routinely used in research laboratories worldwide. Its efficiency, simplicity and versatility greatly facilitate gene editing and functional genomics. However, the variability of its precision and efficiency is a major concern since it restrains its implementation, especially for therapeutic use. My PhD investigations revolves around these challenges. Gene editing through artificial nucleases relies on inducing a double-strand break (DSB) in the DNA to activate cellular repair pathways. For CRISPR-Cas systems, targeting is realised through base pairing between the targeted sequence and a guide RNA that associates with the Cas nuclease, making the design of new guides a simple process. Once the nuclease has elicited the DSB, several repair mechanisms compete to repair the break. Non-homologous end joining (NHEJ) can lead to mutations in the targeted sequence and allows gene knock-out while homology-directed repair (HDR) permits precise corrections or insertions. The most common strategy to enrich for cells that have undergone the desired genetic modification relies on the use of selection markers. However, since these markers can impact cell physiology, they are not suitable for therapeutic use. To address this issue, we have developed a marker free co-selection method based on the creation of a gain of function allele. By targeting ATP1A1, the gene encoding for the Na+/K+ ATPase pump, we conferred resistance to ouabain to the cells by either NHEJ or HDR while conserving the pump properties. Simultaneous targeting of ATP1A1 and a gene of interest followed by cell treatment with ouabain allows enrichment for cells genetically modified in the gene of interest. We observed a drastic improvement in efficiency for both NHEJ and HDR events and several targets can be enriched simultaneously and easily by exploiting Cas12a multiplexing capabilities. It's a simple and fast strategy and we have demonstrated its versatility by modifying various cell lines including hematopoietic and progenitor stem cells, commonly used in ex vivo gene therapy, demonstrating therapeutic potential. Since its publication, the ATP1A1 co-selection strategy has been exploited in numerous laboratories and successfully applied to enrich for base and prime editors' modifications and it could as well be applied to future genome editing tools, further demonstrating its versatility. Due to its fidelity, HDR is the preferred pathway for potential therapeutic use. Nevertheless, NHEJ is the major repair mechanism in human cells and homologous recombination is only active during S and G2 cell cycle phases. Although inhibiting NHEJ or promoting HDR by targeting proteins involved in these pathways is greatly efficient, the efficiency variability between cell lines and toxicity is considerable. Fusing Cas9 to the geminin degron restricts its activity to the S, G2 an M phases and slightly improves the HDR ratio. Alongside DNA replication, homologous recombination activity is thought to peak in the mid S phase and decline during G2 phase. We hypothesized that restricting Cas9 nuclease expression to the S phase will further bias repair towards HDR. However, no degron allowing G1, G2 and M phases degradation has been developed yet. The Fucci system is based on the fusion between degrons and fluorescent proteins to distinguish the different cell cycle phases but lack an S-phase specific probe. To improve cell cycle identification and HDR ratio, we decided to develop a degron allowing such a regulation. In that order, we studied the stem-loop binding protein (SLBP) which bind histone mRNAs and is only active during S phase and is degraded in other phases. We analysed SLBP endogenous expression pattern, characterised its degron, and used it to engineer an S-phase specific probe that we named Fucci-S. K562 and HeLa S3 cells constitutively expressing Fucci-S probe were created and their fluorescence expression pattern were analysed by FACS and live cell microscopy to confirm its S-phase specificity. Combined with the Fucci probes it allows to differentiate all the cell cycles phases and could be used in developmental and DNA repair studies. Fusing one of our newly developed degrons to SpCas9 increases HDR ratio more than the geminin degron. Additional studies would allow to establish its range of use and how it synergizes with other CRISPR-Cas optimisation strategies.

Les technologies CRISPR-Cas9 révolutionnent la façon dont on interroge les systèmes biologiques et offrent un immense potentiel thérapeutique pour diverses maladies génétiques. Malgré les progrès fulgurants des dernières années, l'ingénierie ciblée du génome des cellules humaines demeure un défi de taille dans certains types cellulaires. La cosélection sans marqueur est une méthode qui consiste à introduire une mutation précise dans un gène endogène pour conférer de la résistance à une molécule toxique pour les cellules non modifiées, permettant l'enrichissement des cellules modifiées par CRISPR-Cas9. Comme deux différents évènements de modifications génétiques ne sont pas statistiquement indépendants au sein d'une même cellule, la sélection des cellules ayant la première modification permet l'enrichissement d'une deuxième modification d'intérêt à un locus distant par cosélection. Dans le cadre du premier chapitre de cette thèse, nous avons développé une méthode de cosélection pour permettre l'enrichissement des cellules modifiées par éditeur de type PE, de l'anglais pour « prime editing ». Nous avons identifié des mutations dominantes avec gain de fonction du gène ATP1A1 qui confèrent différents niveaux de résistance à l'ouabaïne, un inhibiteur de la pompe à sodium/potassium (ATPase Na⁺/K⁺). Ces nouvelles mutations permettent d'effectuer jusqu'à trois étapes successives de cosélection en augmentant la dose d'ouabaïne à chape étape. La cosélection facilite grandement l'enrichissement de populations de cellules hautement modifiées et l'isolement de clones dérivés d'une seule cellule homozygote pour une modification désirée. La caractérisation des clones a révélé que l'utilisation de l'éditeur PE3 génère fréquemment des modifications non voulues et plus difficiles à détecter étant donné leurs plus grandes tailles. En somme, nos méthodes devraient faciliter l'ingénierie ciblée du génome des cellules humaines pour créer des modèles cellulaires pour la recherche biomédicale. Dans le cadre du deuxième chapitre de cette thèse, nous avons développé une méthode de sélection sans marqueur pour l'ingénierie ciblée du génome des lymphocytes T pour diverses applications en thérapie cellulaire. Cette méthode permet de simultanément intégrer un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR) et une mutation gain de fonction dans le locus MTOR. Cette mutation permet la sélection sans marqueur avec la rapamycine, un inhibiteur de mTOR couramment utilisé en clinique comme immunosuppresseur. Notre approche permet donc d'enrichir les cellules modifiées par CRISPR-Cas9 qui expriment un transgène thérapeutique d'intérêt. À partir d'un rapporteur fluorescent de signalisation mTORC1, nous avons démontré que mTOR demeure fonctionnelle en présence de rapamycine après l'intégration du transgène d'intérêt et de la mutation dominante. Cette méthode permet l'enrichissement efficace de lymphocytes T primaires exprimant un récepteur CD19-CAR. À partir d'essais de cytotoxicité in vitro et d'un modèle murin de leucémie lymphoblastique aiguë, nous avons observé un effet combiné des lymphocytes CAR-T et de la rapamycine en ciblant des lymphocytes B cancéreux (CD19⁺). En somme, notre stratégie devrait faciliter l'ingénierie ciblée du génome des lymphocytes T pour diverses applications en thérapie cellulaire. / CRISPR-based technologies are revolutionizing the way we interrogate biological systems, and offer a diverse array of therapeutic opportunities to treat genetic diseases. Despite significant improvements, genome editing in human cells remains challenging in a variety of cell types. Marker-free co-selection is based on the installation of a specific mutation at an endogenous locus to confer cellular resistance to a molecule that is otherwise toxic for unmodified cells, allowing the enrichment of CRISPR-engineered cells. Considering that two genome editing events at distant loci are not statistically independent within the same cell, selection for the first modification allows the enrichment of a second modification of interest via co-selection. As part of the first chapter of this thesis, we developed a marker-free co-selection method to perform successive rounds of prime editing in human cells. We first identified new ATP1A1 gain-of-function mutations to confer different levels of resistance to ouabain, a plant-derived inhibitor of the essential and ubiquitous sodium-potassium pump (Na⁺/K⁺ ATPase). Introducing these mutations sequentially allowed up to three successive rounds of selection to be performed by increasing the dose of ouabain at each step. Co-selection greatly facilitates the isolation of highly-modified populations of cells and homozygous single cell-derived clones. Characterization of single cell-derived clones revealed that the use of a complementary nick sgRNA (PE3) frequently generates tandem duplications and large deletions at the target site. Overall, our co-selection toolkit should facilitate prime editing in human cells to create cellular models for biomedical research. As part of the second chapter of this thesis, we have developed a marker-free selection method to enrich CRISPR-engineered T cells for cell therapy applications. We devised a strategy to simultaneously introduce a rapamycin resistance mutation and a CAR gene cassette to the MTOR locus via intron nesting to generate rapamycin-resistant CD19-CAR-T cells. Our strategy allows the enrichment of CRISPR-engineered T cells expressing a therapeutic transgene of interest with rapamycin, a widely used immunosuppressant. Using a fluorescent mTORC1 signaling reporter, we confirmed that mTORC1 signaling remained functional in the presence of rapamycin after the installation of the dominant gain-of-function mutation and a therapeutic transgene of interest. Using luciferase-based and FACS-based in vitro cytotoxicity assays, and a mouse model of acute lymphoblastic leukemia, we confirmed that our CAR-T cells could efficiently target CD19⁺ leukemia cells in combination with rapamycin. We foresee that our strategy could both facilitate the enrichment of CRISPR-engineered CAR-T cells and improve tumor eradication.