Ce travail porte sur l’étude du risque de démence chez les personnes âgées ayant consommé des benzodiazépines. Ces médicaments méritent une attention particulière du fait de (i) leur utilisation trop systématique et le plus souvent chronique contrairement aux recommandations préconisant des durées d’utilisation courtes (ii) leurs effets délétères sur la cognition demeurant mal évalués à long terme. La plupart des études conduites sur ce sujet ont conclu à une augmentation du risque de démence chez les sujets ayant utilisé des benzodiazépines. Un biais protopathique pouvait cependant, en partie du moins, avoir expliqué ces résultats : la prescription de benzodiazépines pouvait avoir été motivée par des prodromes souvent observés au cours des années précédant le diagnostic de la maladie. Afin de mieux prendre en considération ce biais, le projet BENZODEM a utilisé les ressources de la cohorte PAQUID (3777 sujets ≥ 65 ans tirés au sort sur les listes électorales de Dordogne et Gironde bénéficiant d’un suivi de plus de 20 ans). Ce projet, combinant deux études de cohorte et une étude cas-­‐témoins, a conclu à un risque de démence augmenté de 46 à 62% chez les utilisateurs de benzodiazépines et retardé de 5 à 15 ans par rapport à l’initiation du traitement. La seconde partie du programme (BENZODEM2) a consisté en une étude cas-­‐témoins conduite sur un large échantillon de sujets de plus de 65 ans enregistrés sur la base de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ). Ce programme a permis (1) de valider les précédents résultats (risque augmenté de 30 à 80% en fonction de la dose, la durée du traitement et la nature des molécules) (2) d’identifier les profils de consommation associés à un excès de risque : consommateurs de plus de 3 mois avec une relation dose-­‐effet marquée et molécules à longue demi-­‐ vie d’élimination. Des explorations complémentaires ont permis de conclure que cet excès de risque n’était pas expliqué par une mortalité différentielle entre groupes comparés ni par la prescription d’autres médicaments psychotropes. Une autre étude menée sur PAQUID montrait une absence de différence entre consommateurs et non consommateurs de benzodiazépines vis-­‐à-­‐vis de l’évolution des scores mesurant les fonctions cognitives. Ces résultats ont permis d’émettre des hypothèses concernant le mécanisme de l’association entre utilisation de benzodiazépines et démence: (1) les benzodiazépines pourraient constituer des marqueurs précoces de la maladie ; (2) les benzodiazépines pourraient aussi diminuer les capacités de recours à la réserve cognitive en réponses aux lésions précoces de la maladie au stade préclinique ; (3) il est aussi possible que ces deux explications soient combinées. / This work deals with the risk of dementia in elderly individuals who have used benzodiazepines. These drugs deserve particular attention because (i) their use appears to be too systematic and most often chronic despite good practice guidelines recommending short durations of use (ii) their deleterious effects on cognition remain underevaluated for the long-­‐term. Most of the studies conducted concluded that there was an increased risk of dementia among benzodiazepine users. In fact, a protopathic bias could, at least in part, have explained these results. Indeed, the prescription of benzodiazepines could have been motivated by the prodromes often observed several years before the clinical diagnosis of a dementia. With the aim of better controlling for this bias, the BENZODEM project used the resources of the PAQUID cohort (3777 subjects ≥65 years randomly sampled from electoral lists in South-­‐West France, with a 20-­‐ year follow-­‐up). This project combined two cohort studies and one case-­‐control. These studies concluded in a risk of dementia increased by 46 to 62% in benzodiazepine users and delayed by 5 to 15 years after treatment initiation. The second part of the programme (BENZODEM2) consisted of a case-­‐control study conducted in a large sample of subjects >65 years registered in the Quebec Health care database (Régie de l’Assurance Maladie du Québec, RAMQ). It was thus possible(1) to validate the previous results by using a different population (the risk was found to be increased by 30 to 80% depending on the patterns of use regarding dose, duration and type of molecule), (2) to identify the patterns of use which appeared to be at risk; excess risk was only apparent for uses of more than three months with a marked dose-­‐effect relationship, and was higher for molecules with a long elimination half-­‐life. Complementary explorations using the PAQUID cohort indicated that the excess risk in exposed was not explained by a differential mortality rate between the groups compared. Other studies suggested that the link found remained independently of the prescription of other psychotropics. Another analysis in the PAQUID cohort showed that, in the absence of dementia, no difference was observed between benzodiazepine users and non-­‐users with regards to the evolution of scores evaluating cognitive functions. These results led to several assumptions about the putative mechanism explaining the relationship found between benzodiazepine use and dementia: (1) benzodiazepines could be early markers of symptoms such as anxiety, depression or insomnia, which are potential prodromes or risk factors for this disease, (2) these drugs could also reduce the ability to use cognitive reserve in order to cope with early lesions of the disease during the preclinical stage, (3) the association found could also result from these two mechanisms.

En épidémiologie de la santé au travail, la non prise en compte du genre dans les études peut contribuer à maintenir dans l'invisibilité certaines questions propres à la santé des femmes, telles les risques cancérogènes qu'elles peuvent encourir en milieu professionnel. L’objectif de cette thèse est d'analyser la manière dont les biais liés au genre affectent différentes étapes du processus de production des connaissances épidémiologiques sur les cancers d'origine professionnelle.Le premier biais notable est le nombre limité d’études s’intéressant à l’étiologie des cancers d’origine professionnelle chez les femmes. À travers une revue systématique d’études observationnelles (n= 243) indexées sur PubMed et portant sur le cancer du poumon, nous montrons que les risques cancérogènes restent largement sous-étudiés chez les femmes comparées aux hommes. Dans un deuxième temps, à partir de l’enquête Giscop93, nous avons réalisé une comparaison à l’échelle du poste de travail (n= 7 702) entre une évaluation de l’exposition aux solvants chlorés effectuée par un comité d’expert·e·s et une évaluation effectuée par la matrice emplois-expositions en population générale Matgéné. Nos résultats suggèrent des désaccords (dans les indices d’exposition produits) entre les deux outils, qui varient notamment selon le degré de féminisation du métier évalué. Dans un troisième temps, nous montrons à partir de l’enquête cas-témoins ICARE (cas, n= 2 926 dont 22% de femmes, témoins, n= 3 555 dont 22% de femmes) que le odds ratio de cancer du poumon associé à l’exposition aux solvants chlorés diffère selon le sexe et la catégorie socioprofessionnelle.Cet ensemble de travaux nous a mené à des propositions de pratiques de recherche et de nouvelles méthodes d’analyse et de contrôle des biais de genre dans les études en épidémiologie de la santé au travail. / In occupational epidemiology, failure to take gender into account in the analyses may contribute to conceal certain issues specific to women's health, such as the carcinogenic risks they may incur in the workplace. The aim of this thesis is to analyze how gender-related biases affect different stages of the process of producing epidemiological knowledge on occupational cancers, in particular in the definition of the scope of investigation, the exposure assessment and the statistical modelling.The first significant bias is the limited number of studies assessing the etiology of occupational cancers in women. Through a systematic review of observational studies (n = 243) indexed on PubMed for lung cancer, we show that carcinogenic risks remain largely under-studied in women as compared to men. Secondly, based on the Giscop93 study, we have compared, at the job level (n= 7 702), an assessment of occupational exposure to chlorinated solvents made by an expert panel to an evaluation performed by a general population job-exposure matrix Matgéné. Our results suggest some disagreements (in the exposure indices assigned) between the two methods, notably according to the degree of feminization of the job evaluated. Thirdly, based on the ICARE case-control study (cases, n = 2 926 (22% were women), controls, n = 3 555 (22% were women)), we show that the odds ratio of lung cancer associated with exposure to chlorinated solvents is modified by sex and occupational category.This body of work has led us to proposals for research practices and new methods for the analysis and control of gender bias in occupational epidemiology studies.

La transplantation rénale est reconnue comme le traitement de choix de l’insuffisance rénale terminale chez l’enfant et l’adulte jeune et est associée à une augmentation de la survie et une amélioration de la qualité de vie des patients tout en étant le traitement le plus coût efficace à long terme. Néanmoins, il persiste de nombreuses questions sur la prise en charge des patients avant, pendant et après la transplantation. Le but de cette étude est d’analyser le parcours de soin des enfants présentant une maladie rénale chronique afin de mettre en évidence d’éventuelles disparités dans la prise en charge des patients et de fournir des outils d’aide à la décision afin d’améliorer la prise en charge et le traitement de ces patients.Nous avons utilisé différentes sources de données : le registre français des patients avec traitement de suppléance rénale (registre REIN), le registre européen de traitement de suppléance rénale (ESPN/ERA-EDTA registry) et la base de données médico-administrative des hospitalisations (PMSI).Tout d’abord, nous avons étudié les facteurs médicaux et non-médicaux pouvant induire des inégalités et avons mis en évidence que le sexe féminin est associé à un accès retardé à la transplantation rénale et particulièrement à la transplantation rénale préemptive. Ce désavantage pourrait être en parti expliqué par une progression plus rapide vers l’insuffisance rénale terminale même chez des patients présentant la même maladie. Nous avons également montré que les pratiques des centres de traitements impactaient de façon importante la trajectoire des patients. C’est un déterminant majeur du choix de la modalité de suppléance rénale initiale (hémodialyse ou dialyse péritonéale) et de l’accès à la transplantation rénale essentiellement par le biais de la rapidité d’inscription sur la liste d’attente.Nous nous sommes focalisé sur le sous-groupe des patients les plus jeunes, débutant le traitement de suppléance avant l’âge de 2 ans, dont la prise en charge reste un challenge. Nous avons confirmé d’important progrès dans la prise en charge de ces patients en montrant que seul la présence de comorbidités extra-rénales restait associée à une survie inférieure à celle des autres patients en insuffisance rénale terminale. Concernant la durée de vie des greffons, nous avons montré l’importance du matching de taille entre le donneur et le receveur avec un ratio de taille donneur/receveur optimal entre 1.4 et 1.8. De même, nous retrouvons l’importance du matching HLA classe 2 sur la survie du greffon. Nous allons combiner ces facteurs de risques dans un outils de prédiction pour aider les cliniciens dans le choix des greffons et allons réaliser une validation externe de cet outil sur une autre cohorte.A partir des données d’hospitalisation, nous avons montré que les infections sont la première cause d’hospitalisation post-transplantation devant les rejets et les cancers.Enfin, Du fait de la durée de vie limitée des greffons rénaux et de l’amélioration importante de l’espérance de vie, ces jeunes patients ont la particularité de nécessité fréquemment des transplantations répétées plus ou moins précédées de périodes de dialyse. De ce fait, il convient de considérer la trajectoire globale de ces patients afin de maximiser le temps passé avec un greffon fonctionnel et de minimiser le temps passé en dialyse. Nous avons développé un outil de simulation permettant de tester des modifications de stratégies de prise en charges (ex : augmentation du don vivant ou de la transplantation préemptive, modification des exigences de matching HLA) et leurs effets sur la trajectoire des patients. Cet outil sera développé afin de répondre à des questions plus complexes sur des sous-groupes de patients. / Renal transplantation is nowadays recognized as the treatment of choice for end-stage renal disease in children and young adults. It is associated with improved survival, better quality of life and better long-term cost-effectiveness. However, many questions remain considering the optimal management of the patients before transplantation, during the transplantation process and after transplantation. We aim to analyze the care and treatment received by children with chronic kidney diseases, to detect potential disparities in patients’ management and to provide useful tools to help decision-making and treatment planning.We used several data sources including the French renal replacement therapy (RRT) registry (REIN), the European RRT registry (ESPN/ERA-EDTA) and the French National medico-administrative Hospital Discharge database (PMSI).First, we focused on medical and non-medical factors that may induce disparity and found that besides medical factors, female gender was associated with a delayed access to renal transplantation and especially to preemptive transplantation. This might be partially explained by a faster decline of renal function in girls that remains to be explored. Aside for patients’ characteristics, we found that centers’ practices strongly impact patients’ trajectories. It is a main factor both in the choice of the first modality of RRT (hemodialysis or peritoneal dialysis) and in the access to renal transplantation especially through a faster access to the renal transplant waiting list.Then, we focused on the subgroup of the younger patients starting RRT before 2 years old, whose management is particularly challenging. We confirmed the great improvement in the care of those patients with only extrarenal comorbidities being still associated with a poorer survival. Considering renal transplant survival, we assess the importance of a matching in height between the donor and the recipient with an optimal donor/recipient height ratio between 1.4 and 1.8 and the importance of HLA matching especially in class 2. We aim to combine those risk factors in a prediction tool to help clinicians in their choices and will perform an external validation of this tool on another cohort.Based on the hospital discharge data, we studied post-transplant complications requiring a hospitalization and found that infections are the main cause of hospitalization post-transplant, far more frequent than graft rejection or cancer.Finally, given the longevity of children undergoing kidney transplantation, most pediatric recipients will inevitably develop graft failure, requiring a return to dialysis or a second transplant so that one should consider the complete trajectory of the patients and try to maximize the time spent with a functioning transplant and minimize the time spent on dialysis. We developed a simulation tool allowing us to test modifications of treatment strategies (e.i: increase in transplantation from living-donor kidney or in preemptive transplantation, better HLA-matching at first transplantation) and their effect on patients’ trajectories. This tool will be further implemented to answer more complex questions on specific subgroups of patients.

Pour l’amélioration de la lutte contre la tuberculose à Madagascar, nous avons décidé de mener des études sur l’analyse de la diversité et la distribution des génotypes de BK y circulant au cours du temps et dans l’espace afin de connaitre le mode de transmission de la TB et les sources potentielles de la TB malgache. Plus spécifiquement il s’agit premièrement, d’étudier la diversité génétique et la distribution des génotypes des BK dans le pays pour évaluer le niveau de transmission de la maladie et d’essayer de retracer les sources potentielles d’importation de la TB malgache ; deuxièmement, étudier la diversité de la souche endémique de Madagascar, le SIT109, afin de voir le niveau de transmission d’une souche à l’intérieur de l’île ainsi que son niveau d’évolution ; et troisièmement, identifier les zones de transmission de la TB par combinaison d’analyse spatiale et de génotypage en commençant par une étude pilote dans la capitale.Pour réaliser cela, 1014 souches représentatives de Madagascar isolés de 2005 à 2007 ont été typés par le spoligotypage. Les génotypes définis ont servi pour l’estimation de la transmission de la TB et l’identification des sources potentielles de la TB ; ensuite, 156 BK endémiques de Madagascar portant l’identité SIT109 ont été typés par la méthode des MIRU-VNTR (« Mycobacterial Interspersed Repetitive Units – Variable Number of Tandem Repeat ») afin d’étudier leur diversité, leur niveau d’évolution et le niveau de distribution de la TB au niveau d’une seule souche et enfin, 523 patients ont été recrutés à Antananarivo en 2013 afin de typer par le spoligotypage leur BK, d’identifier à partir de leur génotype ceux qui sont potentiellement associés à des cas de transmission récente et d’analyser leur clusterisation spatiale par la méthode de Kulldorff.Les résultats nous ont montré une grande diversité génétique des BK circulant dans le pays avec une prédomination de deux lignées de BK qui sont les souches « East african Indian » et « Tuscan » ; une distribution particulière des BK dans la capitale par rapport aux autres provinces ; des similitudes particulières des BK circulant avec des pays comme les USA, la France, l’Italie, le Danemark, l’Arabie Saoudite ou encore le Pays Bas ; une grande diversité des souches SIT109 ainsi que leur distribution dans tout le pays ; ainsi que quatre clusters spatiaux de cas de TB associé à la transmission récente dans la capitale.Cette étude nous a permis de déterminer que la transmission de la TB à Madagascar est toujours très active et se fait à très grande échelle, une petite part de la TB à Madagascar a pu être importée par les populations d’origines mais la majorité des cas actuels provient d’importation assez récente de BK de plusieurs régions du monde. Douze Fokontany de la capitale correspondent à des zones à risque de transmission de la TB et méritent une attention particulière aux responsables de la lutte contre la TB à Madagascar et enfin la méthode combinant génotypage et analyse spatiale permet la détection de ces zones à risque et pourrait servir pour le « Programme National de Lutte contre la Tuberculose » d’outil d’aide à la décision pour les stratégies de lutte contre la TB dans tout Madagascar. / For improving the fight against tuberculosis in Madagascar, we decided to conduct studies on the analysis of the diversity and spatio-temporally distribution of BK genotypes circulating in Madagascar for analyzing the TB transmission mode and the potential origins of Malagasy TB. More specifically, It is to study the genetic diversity and distribution of genotypes of M. tuberculosis strains in the country to assess the transmission level of the disease and to identify the potential sources of Malagasy TB; secondly, to study the diversity of the endemic strain of Madagascar, SIT109, in order to assess the transmission level of the strain inside the island and its level of evolution; and third, to identify TB transmission areas by combining spatial analysis and genotyping, starting with a pilot study in the capital.To achieve this, 1014 BK representative of Madagascar isolated in 2005 to 2007 were typed by the spoligotyping. Defined genotypes were used to estimate the TB transmission level and the identification of potential sources of malagasy TB; after, 156 endemic BK from Madagascar bearing the identity SIT109 were typed by the MIRU-VNTR (Mycobacterial Interspersed Repetitive Units – Variable Interspersed Repeatitive Units) method to study their diversity, their evolution level and the level of TB transmission at a single strain; and finally, 523 patients were recruited in Antananarivo in 2013 in order to type by spoligotyping their BK, to identify from their genotype those that are potentially associated with recent transmission cases and to analyze their spatial clustering by the Kulldorff method.The results showed a high genetic diversity of BK circulating in the country with a predominance of two strains, “East African Indian and “Tuscan”; a particular distribution of BK genotypes in the capital compared to the other provinces and particular similarities of the BK circulating with countries such as the USA, France, Italy, Denmark, Saudi Arabia or the Netherlands; a high variety of SIT109 strains and their distribution throughout the country; as well as four TB cases associated with recent transmission spatial clusters in the capital.This study allowed us to determine that the TB transmission in Madagascar is still very active and it is done on a very large scale, a small part of TB in Madagascar could be imported by the origin populations but the majority of cases is due to relatively recent importations of BK from several regions of the world. Twelve Fokontany in the capital corresponds to TB high risk transmission areas and need special attention to those responsible for the control of TB in Madagascar and finally the method combining genotyping and spatial analysis allows the detection of these high risk areas and could be used for the “Programme National de Lutte contre la TB” as a decision tool for orientation of the TB fight strategies throughout Madagascar

De nombreux pathogènes sont soupçonnés d'interagir entre eux lorsqu’ils circulent dans les populations humaines. L'effet de ces interactions entre pathogènes peut être synergique ou antagoniste. Les avancées technologiques récentes en microbiologie ont favorisé la multiplication des études sur les interactions entre pathogènes chez l’hôte humain, notamment au sein des voies respiratoires. En effet, ces interactions peuvent jouer un rôle dans la dynamique de transmission des pathogènes concernés et avoir un impact conséquent sur la santé publique. Néanmoins, hormis certains systèmes plus souvent étudiés comme l’interaction entre la grippe et le pneumocoque pour laquelle des hypothèses mécanistiques spécifiques ont été suggérées, les connaissances concernant les mécanismes biologiques à l’origine de ces interactions restent limitées. De ce fait, un nouveau champ d'étude se développe soulevant de nombreuses questions. Du point de vue de la modélisation épidémiologique, il est nécessaire de répondre aux questions suivantes : comment formaliser les mécanismes sous-jacents à ces interactions dans des modèles mathématiques ? Quelles sont les conséquences de ces interactions sur la dynamique des infections dans les populations ? Dans quelles conditions et avec quelles méthodes les détecter à partir de données écologiques d’incidence, telles que celles rapportées par les systèmes de surveillance ? L’objectif du présent travail de thèse est de répondre à ces questions à partir de méthodes de modélisation statistique et mathématique, en travaillant spécifiquement sur les interactions entre grippe et pneumocoque. Bien que peu utilisée dans ce contexte, la modélisation mathématique permet une approche globale de ces phénomènes car elle formalise le lien entre l’échelle individuelle où ils se produisent et l’échelle de la population à laquelle ils peuvent être détectés. Dans un premier temps, j’ai conçu et développé un nouveau modèle agent afin de simuler la propagation simultanée de deux pathogènes en interaction dans une population humaine. Ce modèle a permis d’étudier au niveau populationnel les conséquences des phénomènes complexes liés à ces interactions, formalisées au niveau individuel. Notamment, j’ai montré que différentes hypothèses sur les mécanismes d’interaction entre la grippe et le pneumocoque conduisaient à des dynamiques d’incidence spécifiques. Dans un second temps, j'ai simulé à partir du modèle agent précédent des données similaires à des données de surveillance, pour lesquelles les mécanismes d’interaction et leur intensité étaient contrôlés. Les méthodes statistiques et mathématiques classiquement employées dans la littérature ont été appliquées à ces données. Les résultats ont montré leur capacité à identifier des associations entre pathogènes à partir d'un certain seuil, variable selon les méthodes et les mécanismes d'interaction. Enfin, dans le cadre d’une collaboration avec le CNRP et Santé Publique France, nous avons proposé une nouvelle méthode d'analyse des interactions entre pathogènes à partir de séries temporelles, basée sur l’étude de leur saisonnalité. Cette méthode a permis d'identifier une association faible dans les données françaises de syndromes grippaux et infections invasives à pneumocoque sur la période 2000-2014. Ainsi, les résultats et développements issus de ce travail de thèse permettent, par une approche de modélisation mathématique, une meilleure compréhension de l’impact des interactions au sein de l’hôte sur la dynamique d’incidence au niveau populationnel. Du fait du grand nombre de facteurs impliqués (pathogènes, hôte, environnement), la co-circulation de pathogènes en interaction dans une population est un système complexe que la modélisation est particulièrement apte à appréhender. Une meilleure compréhension de ces phénomènes est un enjeu capital pour le futur, notamment quant au développement de mesures de santé publique globales visant à réduire le fardeau des maladies infectieuses. / Several pathogens have been suggested to interact with each other while circulating within human populations. These between-pathogen interactions may be synergistic, when one pathogen favours another, or antagonistic when one pathogen is detrimental to the other. Recent technological developments in the field of microbiology have created new opportunities for studying between-pathogen interactions within the human host, and particularly in the respiratory tract. These interactions may have dramatic consequences on the transmission dynamics of the implicated pathogens, and consequent public health impacts. However, despite some mechanistic hypotheses having been formulated, especially for the well-studied influenza-pneumococcus system, the underlying biological mechanisms are still poorly understood. This developing field raises numerous questions. From an epidemiological modelling perspective, how should these interaction mechanisms be formalized into models? How do these interactions impact the transmission dynamics and burden of the involved pathogens? Under which conditions, and with which methods can interactions be detected from ecological incidence data, classically reported from surveillance systems? The aim of this thesis is to address these questions using statistical and mathematical modelling tools, with a specific focus on the interaction between influenza and pneumococcus. While mathematical models have scarcely been used to address between-pathogen interactions, they are powerful tools that allow for a global approach by precisely formalizing the interactions at the individual scale and linking them to the population scale at which data are collected and phenomena observed. First, I conceived and developed a new agent-based model which simulates the co-circulation of two interacting pathogens in a human population. This model specifically formalizes between-pathogen interactions at the individual level, resulting in global dynamics at the population level. Notably, I demonstrated that different hypotheses regarding interaction mechanisms between influenza and pneumococcus lead to specific incidence dynamics and interaction burdens. Second, in order to construct in silico data mimicking surveillance data, I simulated a large number of interaction scenarios from the previous agent-based model. These simulated datasets were analysed using a variety of statistical and mathematical methods classically applied in between pathogen association studies. Results showed that all methods consistently detected between-pathogen associations as long as the simulated interaction strength remained above a threshold, which varied according to the method and the simulated interaction mechanism. Lastly, collaborating with the National Center for Pneumococcal Reference and Santé Publique France, we developed a new method to analyse between-pathogen interactions from incidence time series, based on the analysis of their seasonality patterns. By applying this method to French data of influenza-like illnesses and invasive pneumococcal diseases over the 2000-2014 period, we identified a small association, consistent with previous studies. The mathematical models developed and results presented in this thesis provide new understanding of the impact of between-pathogen interactions at the population level and the efficiency of available methods to assess them. Because the co-circulation of pathogens in populations is a complex system involving a large number of factors related to the pathogens, the host, and the environment, the development of mathematical models will be critical in the future. A better comprehension of these phenomena is of major importance as it may lead to new opportunities to reduce the public health burden of infectious diseases.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Problématique : Le tabagisme est un facteur de risque établi pour le cancer de l'ovaire mucineux. Cependant, son association avec d'autres types de cancers de l'ovaire demeure incertaine. Ce mémoire examine l'association entre le tabagisme et le risque de cancer de l'ovaire, et plus spécifiquement, selon le comportement et les sous-types histologiques. Méthodes : Nous avons utilisé les données de l'étude sur la prévention du cancer de l'ovaire au Québec (PROVAQ), une étude cas-témoins qui comprenait 498 cas et 908 témoins recrutés entre 2011 et 2016. Ces données ont permis de conceptualiser des variables qui représentent les comportements tabagiques au cours de la vie. La régression logistique inconditionnelle a été utilisée pour estimer les rapports de cotes ajustés (OR) et les intervalles de confiance à 95 %. Résultats : Le risque de cancer épithélial de l'ovaire était augmenté à la fois chez les anciennes fumeuses (OR = 1,3, IC à 95 % = 1,01–1,67) et chez les fumeuses actuelles (OR = 1,27, IC à 95 % = 0,92–1,72) par rapport à celles n'ayant jamais fumé. Bien qu'aucune association n'ait été observée avec les tumeurs invasives, nous avons observé un risque accru de cancers de l'ovaire dans les limites de malignité chez les fumeuses actuelles (OR = 2,11, IC à 95 % 1,29–3,44) et les anciennes fumeuses (OR = 1,76, IC à 95 % 1,12–2,76), en particulier parmi celles avec une plus grande intensité et durée d’exposition. En accord avec les études épidémiologiques précédentes, nous avons trouvé un risque accru de cancers de l'ovaire mucineux chez les fumeuses actuelles. En outre, nous avons également trouvé une augmentation significative du risque de cancer ovarien séreux dans les limites de malignité chez les anciennes fumeuses (OR = 2,42, IC à 95 % 1,35–4,36). Conclusion : Tout en confirmant les associations rapportées dans les études précédentes, les résultats de ce mémoire suggèrent la nécessité d’appliquer des techniques histopathologiques plus avancées pour mieux comprendre l’effet du tabagisme sur le risque de cancer de l'ovaire. / Background: Cigarette smoking is an established risk factor for mucinous ovarian cancer. However, the association of smoking with other types of epithelial ovarian cancers remains unclear. This thesis examines the association between cigarette smoking and ovarian cancer risk, and more specifically, according to tumors behavior and histological subtype. Methods: We used data from the Prevention of Ovarian Cancer in Quebec (PROVAQ) study, a population-based case-control study that included 498 cases and 908 controls recruited from 2011 and 2016. Information on smoking behaviors was extracted and used to conceptualize various metrics that represent lifetime smoking behaviors. Unconditional logistic regression was used to estimate adjusted odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs). Results: The risk of epithelial ovarian cancer was increased in both former smokers (OR = 1.3, 95% CI = 1.01–1.67) and current smokers (OR = 1.27, 95% CI = 0.92–1.72) compared to never smokers. While no association was observed with invasive ovarian cancers, we observed an increased risk of borderline ovarian tumors among both current (OR=2.11, 95% CI 1.29–3.44) and former smokers (OR=1.76, 95% CI1.12–2.76), particularly among those with greater intensity and duration of exposure. In agreement with previous epidemiological studies, we found an increased risk of mucinous ovarian cancers among current smokers. In addition, a strong association between the risk of borderline serous with past smoking (OR=2.42, 95% CI 1.35–4.36) was also observed. Conclusion: While confirming associations reported in previous studies, the results from this thesis suggest the need to continue applying more advanced histopathology techniques to better understand the effect of smoking on ovarian cancer risk.

Contexte : La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) affecte approximativement une naissance vivante sur 6000. Les principales sources de morbidité chez les enfants sont des manifestations cliniques affectant le cerveau et le cœur. Quant aux adolescents et aux adultes, ils sont à plus haut risque de développer des angiomyolipomes rénaux (AML) et la lymphangioléiomyomatose pulmonaire (LAM). Objectif : Ce projet de recherche a pour principal objectif de déterminer la capacité du fardeau de la maladie chez l’enfant à prédire le développement futur d’AML et de LAM chez l’adolescent et l’adulte. Méthodes : Les données sur 2420 participants de la TSC (Tuberous sclerosis complex) Alliance Natural History Database ont été utilisées pour développer des modèles de régression logistique afin de prédire les AML et la LAM. Ces modèles comptaient comme variables dix manifestations cliniques de la STB en plus du sexe biologique et de la mutation génétique. Les modèles développés ont été convertis en scores de risque clinique et une validation interne a ensuite été effectuée avec rééchantillonage par bootstrap afin d’évaluer leur performance prédictive à l’aide de mesures de discrimination et de calibration. Résultats : 1000 participants ont été diagnostiqués avec un AML, alors que la LAM a été détectée chez 107 participants. Les scores de risque clinique les moins élevés prédisaient des risques d’AML et de LAM de 0 % et de 5 %, tandis que les scores les plus élevés pouvaient prédire des risques allant jusqu’à 96 % et 54 %, respectivement. La performance prédictive des modèles allait de bonne à excellente (C-Index variant de 0,75 à 0,85). Conclusion : Les scores de risque clinique développés indiquent une bonne capacité des manifestations cliniques sélectionnées à prédire le risque futur des tumeurs, principalement pour les AML. Une validation externe devra cependant être menée afin de confirmer les résultats obtenus dans la présente étude. / Background: Tuberous sclerosis complex (TSC) affects approximately 1/6000 live births. The primary sources of childhood morbidity and mortality are manifestations affecting the brain and heart. Adolescents and adults, on the other hand, are at the greatest risk of developing renal angiomyolipoma (AML) and pulmonary lymphangioleiomyomatosis (LAM). Objective: The main objective of this research project is to determine the ability of the burden of TSC in children to predict the risk of developing AML and LAM in adults. Methods: Data from 2420 participants in the TSC Natural History Database were used to develop logistic regression models to predict AMLs and LAM. Variables used for the models included 10 clinical manifestations of TSC, in addition to biological sex and genetic mutation. The models were converted into clinical risk scores and were internally validated using bootstrap resampling to evaluate their predictive performance with the help of discrimination and calibration measures. Results: 1000 participants were diagnosed with AML, while LAM was seen in 107 participants. The lowest clinical risk scores predicted a risk of AML and LAM of 5% and 0%, while the highest scores predicted a risk of 96% and 54%, respectively. The predictive performance of the models ranged from good to excellent (C-Indexes of 0.75 to 0.85). Conclusions: The clinical risk scores indicated a good ability for the selected clinical manifestations to predict the future risk of tumours, particularly of AML. External validation of the risk scores will be important to confirm the robustness of our findings.

Il y a environ 13 000 Inuit qui vivent dans les quatorze communautés côtières du Nunavik, consommant des aliments locaux issus de la chasse, la pêche, la trappe et la cueillette. Malgré les bienfaits documentés liés à la consommation d'aliments locaux et à leur mode de vie traditionnel, sur leur santé et leur bien-être, certaines particularités culturelles (e.g. consommation de viande crue et d'eau naturelle, surpeuplement des logements) peuvent faire augmenter les risques d'exposition à certaines maladies infectieuses. L'enquête de santé Qanuirlipitaa? 2017 (Q2017) a été mise sur pied afin d'établir un portrait de la santé des habitants du Nunavik. Le volet portant sur les maladies zoonotiques et gastro-entériques visait, entre autres, à améliorer les connaissances en lien avec l'épidémiologie du parasite Toxoplasma gondii et de la bactérie Helicobacter pylori. Au total, 1326 Nunavimmiuts ont participés à Q2017 dont 303 avaient également participé à l'enquête de santé Qanuippitaa? 2004. Les autorités en santé publique s'intéressent à Toxoplasma gondii car il est un parasite excrété par les félins et qui cause des problèmes principalement chez les femmes enceintes qui n'y ont jamais été exposées et les individus immunosupprimés. Au Nunavik, une séroprévalence élevée d'anticorps contre T. gondii a été observée durant l'enquête de 2004 (~60%) et l'on soupçonne que la consommation d'aliments locaux et/ou d'eau naturelle contaminés par le parasite soient les principales sources d'exposition. En vue d'élaborer les questions de Q2017, une méta-analyse portant sur l'association entre la présence d'anticorps contre T. gondii et la consommation de viande crue ou peu cuite, toutes espèces animales confondues, a été effectuée. En utilisant un modèle à effet aléatoire, des mesures d'association ont été estimées selon différents devis d'étude (cohorte, cas-témoins et transversales) tout en tenant compte de l'hétérogénéité et de la qualité des études. Nos résultats appuient que les personnes mangeant de la viande crue ou peu cuite présentent un risque (rapport de prévalence ou d'incidence variant de 1,2 à 1,3) et une chance (rapports de cote variant de 1,7 à 3,0) plus élevés d'avoir des anticorps contre T. gondii, par rapport à celles qui cuisent la viande. Lors de Q2017, 43% des Nunavimmiuts possédaient des anticorps contre T. gondii. Grâce à trois différents modèles de régression de type Poisson robuste employant différentes variables, nous avons observé que la séroprévalence était corrélée avec la consommation de mollusque (rapports de prévalence [RP] variant de 1,02 à 1,21) dans un modèle et chaque augmentation de deux consommations de béluga (RP variant de 1,01 à 1,03), de foie de phoque (RP variant de 1,01 à 1,02) et d'oies (RP variant de 1,01 à 1,02), dans les deux autres modèles. La consommation d'eau provenant d'une source naturelle (RP de 1,47) ou municipale (RP de 1,42) étaient aussi positivement corrélée à une séroprévalence plus élevée comparativement à la consommation d'eau embouteillée dans un modèle, quoique les résultats étaient aussi compatibles avec la valeur nulle. Les autorités en santé publique du Nunavik s'intéressent aussi à Helicobacter pylori, une bactérie qui prolifère dans l'estomac humain, provoquant une inflammation chronique (gastrite) menant jusqu'à des ulcères gastro-duodénaux et le cancer. La bactérie a été détecté chez 71% des participants qui ont fourni des selles tandis que les anticorps ont été détectés chez 73% et 77% de ceux qui ont fourni du sérum, en 2017 et en 2004, respectivement. La colonisation par H. pylori au Nunavik est considérée élevée par rapport au reste de la province, mais est similaire aux autres communautés autochtones nord-américaines. Un diagnostic antérieur d'infection à H. pylori, de gastrite ou d'ulcères gastro-duodénaux a été observé, respectivement, dans 28,4%, 11,2% et 2,4% des dossiers médicaux. La présence d'H. pylori était associée positivement au fait d'habiter la Côte d'Hudson (PR de 1,11), à l'âge (relation curvilinéaire), au nombre de personnes dans le ménage (PR de 1,03) et négativement à la consommation d'eau embouteillée (PR variant de 0,72 à 0,86) tandis que la consommation d'alcool était légèrement associée à une réduction de la prévalence (PR de 0,96). La sensibilité et la spécificité de la sérologie, comparativement à la détection des antigènes dans les selles, sont de 0,85 et 0,67.

Cette étude décrit les expositions aux chauves-souris signalées aux directions de santé publique du Québec et les interventions de prophylaxie post-exposition contre la rage humaine réalisées du I e ' octobre 2004 au 30 septembre 2006. Le taux de signalement et le taux de PPE annuels moyens sont respectivement de 12,3 et 4,8 par 100 000 personnes années. Les expositions où il n'y a pas eu de contact direct documenté sont 5 fois plus fréquentes et génèrent 3 fois plus de PPE que les expositions avec contact direct, malgré que celles sans contact représentent un risque plus faible. Une région a un taux de signalement 7,5 fois plus élevé que le taux provincial, ce qui fait soupçonner une sous déclaration des expositions au Québec. À partir de nos données et celles d'une étude en cours qui évalue la fréquence des expositions aux chauves-souris dans la population, il sera possible d'estimer la proportion des expositions pour laquelle des interventions sont faites.