La leptospirose est une zoonose ré-émergente de distribution mondiale, causée par un spirochète du genre Leptospira. L'OMS rapporte environ un million de cas sévères de leptospirose humaine par an à travers le monde, avec un taux de mortalité de 10 %. Les rongeurs étant considérés comme les principaux hôtes réservoirs de cette bactérie, la transmettent aux Hommes et aux animaux, par un contact direct ou indirect via de l'urine infectée. Le rat brun (Rattus norvegicus) est important d'un point de vue épidémiologique car il est réservoir du principal sérogroupe incriminé dans les cas de leptospirose humaine : le sérogroupe Icterohaemorrhagiae. Chez ce rongeur, l'infection est asymptomatique et a été caractérisée par des modèles expérimentaux centrés sur la colonisation rénale des leptospires faisant appel à une voie d'inoculation éloignée des conditions naturelles. De plus, les détails sur la dynamique de transmission rat-rat restent encore inconnus. Il est donc important de mieux comprendre le rôle du rat dans le maintien des leptospires dans l'environnement, afin de mieux contrôler les épidémies de leptospirose humaine et animale. À partir d'un modèle expérimental avec une voie d'inoculation mimant des conditions naturelles (conjonctivale ou sous-cutanée), nous avons mis en évidence que la réponse sérologique semblerait être indépendante de la mise en place de la colonisation rénale, et que la voie conjonctivale serait plus efficace pour devenir porteur rénal que la voie sous-cutanée. De plus, une étude de l'infection naturelle sur le terrain avec les mêmes méthodes d'analyse, a permis de mettre en évidence la présence de leptospires dans les poumons de manière concomitante à un portage rénal chez le même individu. Grâce à la mise au point d'une nouvelle méthode de typage moléculaire, nous avons identifié les souches circulantes de leptospires dans une population urbaine de rats et leur dynamique de transmission. Toutes les souches portées par les rats appartenaient au sérogroupe Icterohaemorrhagiae et chaque colonie de rat ne semblait maintenir qu'une seule souche de leptospires dans sa population / The leptospirosis is a zoonosis caused by spirochetes of the genus Leptospira, which could infect human and animals. This infection represents a major problem of public health in several countries. The WHO estimates at one million of severe cases of human leptospirosis by year in the world, with a 10 % fatality rate. In the human, the leptospirosis is a mortal infection if it is not treated. The rodents, including the brown rat (Rattus norvegicus), are considered as a carrier and excrete pathogenic leptospires via urine, which becomes the main source of direct or indirect contamination of human and animal. In the rat, the asymptomatic infection was few characterized by experimental model, or only focused on the renal colonization using a no-natural inoculation route. Furthermore, the details of the transmission rat-rat remain still unknown. It is important to know the role of the rat in the persistence of leptospires in rural or urban environments, in order to better control leptospirosis epidemics. With an experimental model using conjunctival and subcutaneous routes, we showed that the antibodies production was independent of the rate of renal colonization and that the conjunctival route was more efficient to become renal carrier than the subcutaneous route. Furthermore, a study of the characteristics of natural infection using the same methods showed the presence of leptospires in lung of rat which are renal carriers. With a new method of molecular typing, we have studied the circulating of the Leptospira strains in the rat’s urban population. All the strains belonged to the Icterohaemorrhagiae serogroup and every colony of rats maintained only one strain of Leptospira. The characterization of the infection with the experimental and field studies, and the epidemiological studies are also important to model the infection in the brown rat, for the prevention of human and animal leptospirosis

Cette thèse étudie les relations entre comportement spatial et parasitisme dans un contexte croissant d'interactions entre faune domestique et sauvage. Nous émettons l'hypothèse que la cohabitation du Chevreuil avec la faune domestique augmente son exposition et son infestation en parasites, ce qui modifie en retour le comportement du Chevreuil. Nos résultats montrent que (i) la cohabitation du Chevreuil avec les activités humaines augmente son exposition à Toxoplasma gondii et son infestation par des nématodes gastro-intestinaux (NGI), mais pas son exposition à Chlamydia abortus, suggérant pour ce parasite un cycle de transmission restreint aux espèces sauvages ; et (ii) que les chevreuils infestés par des NGI se dispersent moins et plus tardivement. Ce travail contribue à une meilleure compréhension de la circulation de parasites entre la faune domestique et sauvage, et souligne l'importance de considérer le comportement spatial des hôtes sauvages dans l'épidémiologie de maladies dont les effets sur la faune sauvage sont encore mal connus. / This thesis investigates the relationships between spatial behaviour and parasitism in the context of increasing interactions between wildlife and domestic animals. We hypothesise that the cohabitation of roe deer with domestic fauna increases its exposure and infestation to parasites, which modify in return the behaviour of roe deer. Our results show that (i) the cohabitation of roe deer with human activities increases its exposure to Toxoplasma gondii and its infestation by gastro-intestinal nematodes (GIN), but not its exposures to Chlamydia abortus, which suggest a possible wild cycle of transmission for this last parasite ; and (ii) roe deer infested by GIN disperse less and later. This work contributes to a better understanding of the circulation of parasites between domestic and the wild animals, and highlights the importance of considering the spatial behaviour of wild hosts in the epidemiology of diseases whose effects on wildlife are still poorly understood.

Contexte : L’infection par le VIH-2 touche un à deux millions de personnes en Afrique de l’Ouest et sa prise en charge se heurte à de nombreuses difficultés. En plus des erreurs diagnostiques observées avec les tests VIH, la résistance intrinsèque du VIH-2 aux Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et sa moindre sensibilité à certains inhibiteurs de protéase, rendent complexe le traitement de l’infection. A cela vient s’ajouter l’absence de données sur la mortalité et la rétention dans les soins,dans un contexte d’émergence de résistances aux différentes classes d’ARV. Méthode : Le présent travail de thèse, s’appuie sur la cohorte ouest africaine IeDEA-VIH-2 et la biothèque qui lui est rattachée, de même que l’essai ANRS 12294 FIT-2, pour décrire les modalités diagnostiques, explorer la réponse thérapeutique et décrire la mortalité et les perdus de vue, parmi les patients vivant avec le VIH-2 en Afrique de l’Ouest.Résultats : Un quart des patients VIH-2 ou doublement infectés, testés de novo avec les algorithmes nationaux, étaient en réalité monoinfectés par le VIH-1. Les tests GenieIII et ImmunoCombII se sont avérés être de bons candidats pour un algorithme d’identification des patients VIH-2. Pour ce qui est du traitement, les patients vivant avec le VIH-2 initiaient principalement des régimes ARV à base d’IP boostés, avec une bonne réponse immunologique et virologique. Les régimes à base de trois INTI produisaient une réponse inférieure à celles des IP, tandis que les régimes à base d’IPnon boosté produisaient une moins bonne réponse. Il existe chez les patients VIH-2,une mortalité sous traitement ARV qui était précoce et élevée (5,2 /100 patient-année),associée à l’anémie et à des CD4 bas (<100/mm3) à l’initiation des ARV. L’essai FIT-2 actuellement en cours permettra d’identifier les meilleures séquences d’initiation des régimes ARV disponibles dans les pays ouest africains. Conclusion De nombreuses questions restent encore en suspens concernant le VIH-2, les études épidémiologiques, immunologiques et génotypiques permettront d’améliorer la prise en charge des patients VIH-2 vivant en Afrique de l’Ouest. / Background : The holistic care of the one to two million HIV-2 infected individuals in West Africa remain a concern. The frequent misdiagnosis with rapid HIV tests, in addition to the intrinsic resistance of HIV-2 to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and its low susceptibility to some protease inhibitors, make the treatment of people living with HIV-2 very challenging. The lack of data on mortality and retention in care among people living with HIV-2, as well as the emergence of resistance to most ART drugs is a great concern for the West African ART program. Method : We relied on the WADA-HIV-2 cohort, its associated biobank and the ANRS 12294 FIT-2 trial, to describe challenges in diagnosis and treatment, as well as mortality and lost to follow up, among people living with HIV-2 in West Africa. Results : One quarter of HIV-2 or dually reactive individuals, according to the national algorithms for HIV diagnosis, were found infected by HIV-1 only, and the tests GenieIII® and ImmunoCombII® showed good performances for a more accurate algorithm. Considering treatment, HIV-2 patients often initiate boosted PI based regimen, with good immunologic and virologic response. A suboptimal response was obtained with either three NRTI based regimens and unboosted PI based regimen, however worse with the first one. HIV-2 infected individuals experienced early and relatively high mortality (5.2/100 person-years), that was associated with anemia and low CD4 count (<100/mm3) at ART initiation. The results of the ongoing ANRS 12294 FIT-2 trial are expected to identify the best strategy for the optimal use of available ART regimens in West African countries. Conclusion : Many questions remain unanswered regarding HIV-2. Epidemiologic, immunologic and genotypic resistances surveys will help improving the care of people living with HIV-2 the West African region.

Une plante peut être totalement protégée d'un agent pathogène grâce à un gène majeur de résistance, mais ce dernier peut être rapidement contourné suite à l'apparition et à la propagation de variants pathogènes adaptés. Cette thèse s'intéresse aux mécanismes évolutifs permettant le ralentissement de ce contournement chez les virus de plantes en agissant sur deux forces évolutives majeures, la dérive génétique et la sélection, depuis le niveau de l'hôte jusqu'à celui de la parcelle. D'abord, un modèle épidémiologique stochastique de type SI au niveau d'une parcelle agricole a montré que la dérive génétique pouvait être particulièrement bénéfique au rendement agricole lorsque l'adaptation du virus au gène majeur induit un coût de fitness intermédiaire dans les plantes sensibles. Ensuite, la conception et la validation d'un modèle basé sur des équations déterministes de Lotka-Volterra et des processus stochastiques Dirichlet-multinomiaux a permis de distinguer les effets de la dérive génétique et ceux de la sélection sur des données temporelles de compétition intra-plante entre variants viraux, et de mettre en évidence le contrôle génétique de ces effets par les plantes. Enfin, une analyse de la corrélation entre ces estimations des intensités de dérive génétique et de sélection et une estimation expérimentale de la durabilité d'un gène majeur a montré qu'une forte dérive génétique lors des stades précoces de l'infection augmentait la durabilité du gène majeur. Ces résultats ouvrent des perspectives pour une gestion plus durable de la résistance des plantes, par la sélection de variétés de plantes induisant une forte dérive génétique sur les populations d'agents pathogènes / Plants can be fully protected from their pathogens when they carry major resistance genes, but the efficiency of these genes is limited by the emergence and spread of adapted, resistance-breaking pathogen variants. This thesis studies how evolutionary forces imposed by the plants on pathogen populations may increase the durability of major resistance genes. Using plant viruses as a biological model, this thesis investigates the effect of genetic drift and selection, from the within-host to the host population level. Firstly, a stochastic epidemiological SI model at the field level showed that genetic drift could be particularly beneficial for crop yield when the fitness cost associated with virus adaptation to resistance was intermediate in susceptible plants. Then, the design and validation of a mechanistic-statistical model based on deterministic Lotka-Volterra equations and stochastic Dirichlet-multinomial processes allowed to disentangle the effects of genetic drift from those of selection on temporal data of within-host competition between virus variants. The intensities of genetic drift and selection acting on virus populations were shown to be controlled genetically by the hosts. Finally, a correlation analysis between these estimations of genetic drift and selection intensities and an experimental estimation of the durability of a major resistance gene showed that strong genetic drift during the early stages of plant infection led to an increase in resistance durability. These results open new perspectives for more durable management of plant resistance, by breeding plant varieties inducing strong genetic drift on pathogen populations

La « fragilité » fait référence à un état de forte vulnérabilité qui résulte d’une réduction des réserves adaptatives de multiples systèmes biologiques et physiologiques sous l’action conjuguée de l’âge, de maladies et du contexte de la vie. Ce syndrome accroit la vulnérabilité de l’individu ainsi que son risque de dépendance, de chutes, d’hospitalisations, d’entrée en institution et de mortalité. La définition la plus utilisée, celle de Fried et collaborateurs, est basée sur la prise en compte d’éléments exclusivement physiques mais la possibilité d’inclure à cette définition d’autres composantes non-physiques, parmi lesquelles la cognition, est actuellement débattue. Cette thèse aborde donc la question d’un point de vue épidémiologique du possible lien entre l’altération des performances cognitives et la fragilité grâce aux données de deux études en population, une cohorte française et une cohorte mexicaine. Les résultats présentés dans cette thèse nous permettent d’affirmer l’existence d’une association entre la fragilité et un déficit cognitif. Qu’il s’agisse de la cohorte de Coyoacan ou des 3 Cités, les deux premières études de cette thèse ont montré une force d’association majorée sur l’incidence d’incapacité, d’hospitalisation ou de décès lorsqu’on considère la fragilité et le déficit cognitif de manière combinée, un résultat plaidant en faveur de l’intégration de la mesure de la cognition dans la définition de la fragilité. Concernant le risque de survenue de démence en revanche, la troisième étude ne montre pas d’effet majoré lorsque ces deux conditions étaient présentes puisque seuls les participants ayant un déficit cognitif étaient à risque de démence, indépendamment de leur statut de fragilité. Enfin, si la fragilité ne constituait pas un risque en soi de démence tous types confondus, la dernière étude de cette thèse a montré une forte association entre l’état de fragilité et le risque de démence vasculaire. Les résultats de cette thèse, ajoutés aux données de la littérature décrivant la présence d’atteintes vasculaires et cérébro-vasculaires dans le syndrome de fragilité, nous ont conduits à formuler l’hypothèse selon laquelle la fragilité pourrait être un état prodromique de démence vasculaire. / “Frailty” is a clinical syndrome characterized by physiological loss of reserves and resilience and represents the summatory action of age, disease and living environment. This geriatric syndrome increases the vulnerability of elderly persons and their risk of disability, falls, hospitalization, institutionalization, and mortality. The definition most widely used, the one proposed by Fried and collaborators, only includes physical elements. Nonetheless, the inclusion of other non-physical components, in particular cognitive function is currently debated. Therefore, the aim of this thesis was the study, from an epidemiological point of view, of the association between cognitive function and frailty using the data of two population-based studies, a French cohort and a Mexican one. The results are in favor of the existence of an association between frailty and cognitive impairment. In the first two studies presented in this thesis, an increased risk of incident disability, hospitalization, and death was found. Therefore, including cognitive function in the phenotype of frailty may be relevant since both processes seem to contribute to the development of negative health-related outcomes. However, regarding the risk of dementia, the results of the third study show that only elderly subjects with cognitive impairment have an increased risk of developing dementia irrespective of their frailty status. Nevertheless, if frailty per se may not be a risk factor of dementia, all types confounded, the last study evidences a strong association between frailty and the incidence of vascular dementia. Such results along with previous studies reporting the existence of vascular and cerebrovascular damage in frail elderly lead us to postulate that frailty could be a prodromal state of vascular dementia.

L'évaluation des performances des méthodes de détection d'agrégats de maladie est fondamentale dans le domaine de l'épidémiologie spatiale et, paradoxalement, on déplore une absence de consensus quant à sa conduite. Cette problématique est d'autant plus importante que les nouvelles technologies de partage d'informations promettent une évolution importante des signaux disponibles pour l'épidémiologie et la veille sanitaire. Les spécialistes du domaine ont adopté un mode d'évaluation fondé sur l'utilisation concomitante de plusieurs indicateurs de performances complémentaires tels que des indicateurs dérivés de l'évaluation des méthodes diagnostiques ou encore diverses définitions de puissance conditionnelle. Cependant, ces évaluations issues de schémas de simulation classiques reposent sur le choix de quelques hypothèses alternatives particulières et ne permettent qu'une interprétation limitée à ces hypothèses. De plus, la démultiplication des indicateurs évaluant la performance, différents selon les protocoles, gêne la comparaison des études entres elles et complique l'interprétation des résultats. Notre travail propose et évalue plusieurs indicateurs de performance prenant en compte à la fois puissance et précision de localisation. Leur intérêt dans l'évaluation spatiale systématique des méthodes est illustré par la création de cartes de performance. En complément de l'évaluation des performances lorsqu'une détection est attendue, nous proposons également une méthode d'évaluation de la répartition spatiale de l'erreur de type I complétée par la construction d'une nouvelle inférence statistique testant l'éventualité d'un effet de bord. / Although performance assessment of cluster detection tests is a critical issue in spatial epidemiology, there is a lack of consensus regarding how it should be carried out. Nowadays, with the spread of new technologies in network systems, data sources for epidemiology are undergoing radical changes that will increase the need for performance evaluation. Field specialists are currently evaluating cluster detection tests with multiple complementary performance indicators such as conditional powers or indicators derived from the field of diagnostic tools evaluation. These evaluations are performed following classical protocols for power assessment and are often limited to a few number of simulated alternative hypotheses, thus restricting results interpretation and scope. Furthermore, with the use of multiple varying indicators, comparisons between studies is difficult at best. This work proposes and compares different global performance indicators that take into account both usual power and location accuracy. Their benefit for cluster detection tests evaluation is illustrated with a systematic spatial assessment enabling performance mapping. In addition to the evaluation of performance when clusters exist, we also propose a method for the spatial evaluation of type I error, together with a new statistical test for edge effect.

Au moins un cancer sur six dans le monde est causé par des agents infectieux, parmi lesquels les papillomavirus humains (HPV) qui sont responsables d'environ 600000 cas de cancer chaque année. Les HPV sont reconnus comme la cause nécessaire des cancers du col utérin, et la cause d'une fraction des cancers de l'anus, de la vulve, du vagin, du pénis, mais aussi de l'oropharynx et de la cavité buccale. Les données épidémiologiques récentes montrent une augmentation préoccupante de l'incidence des cancers HPV-induits de l'oropharynx dans certains pays développés, notamment en Amérique du Nord et en Europe du Nord. Dans le cancer du col de l'utérus, la connaissance approfondie de l'histoire naturelle de l'infection à HPV et des lésions associées a permis la mise en place du dépistage par frottis cervico-utérin, qui a donné lieu à une diminution considérable de l'incidence des cancers du col utérin. En revanche dans les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) induits par l'HPV, très peu de données sur l'histoire naturelle de la maladie sont disponibles. Au- jourd'hui, le mode de transmission de l'infection à HPV et les étapes de la cancérisation des tissus des VADS restent toujours très mal compris. Si la vaccination contre l'HPV devrait avoir un impact sur l'incidence des cancers HPV-induits autres que ceux du col utérin, la couverture vaccinale reste insuffisante dans de nombreux pays pour générer une immunité de groupe, et à ce jour, aucune autre méthode de prévention des cancers des VADS HPV- induits n'est disponible. Les objectifs principaux de ce travail sont : (i) mieux définir le potentiel cancérogène des dif- férents HPV [Articles I, II et III] ; (ii) améliorer les connaissances du rôle de l'HPV dans les cancers des VADS [Articles IV et V] ; et (iii) comprendre l'histoire naturelle de l'infection à HPV et des lésions associées dans l'oropharynx [Projets I et II] / At least one out of six cancers worldwide is caused by infectious agents, of which human papillomaviruses (HPV) are responsible for around 600 000 cancer cases each year. HPV are recognized as a necessary cause of cervical cancer, and the cause of a fraction of cancers of the anus, vulva, vagina, penis, but also the oropharynx. Recent epidemiological data report an alarming increase in the incidence of HPV-induced oropharyngeal cancers in some devel- oped countries, as in North America and North Europe. In cervical cancer, extended knowledge of the natural history of HPV infection and associat- ed lesions has led to the implementation of cervical pap smear screening resulting in a sub- stantial decrease in cervical cancer incidence. Conversely, in HPV-induced head and neck cancers, very few data on the natural history of the disease are available. Today, the mode of transmission of HPV infection and the steps in cancerisation of head and neck tissues are still poorly understood. Although vaccination against HPV should impact the incidence of HPV- induced cancers other than in the cervix, vaccine coverage is insufficient in many countries to generate herd immunity, and to date no other method for prevention of HPV-induced head and neck cancers is available. The main objectives of this work are: (i) to better define the oncogenic potential of the differ- ent HPV types [Articles I, II and III]; (ii) to improve the knowledge of the role of HPV in can- cers of the head and neck [Articles IV and V]; and (iii) to understand the natural history of HPV infection and associated lesions in the oropharynx [Projects I and II]

Les gliomes ont des conséquences dévastatrices. La morbidité et la mortalité sont élevées. Les gliomes représentent un groupe hétérogène complexe d'entités pathologiques et aucune cause n'a été identifiée pour la majorité des gliomes. Les données épidémiologiques varient d'une étude à l'autre. Le nombre de chaque sous-type histologique est trop petit, même pour un grand centre de neurochirurgie, pour permettre une bonne recherche sur chaque sous-type de gliome. Les spécificités oncologiques et cliniques (épilepsie, troubles cognitifs, troubles moteurs, etc.) nécessitent une prise en charge et une analyse spécifique. De plus, il est important de recueillir et d'enregistrer tous les nouveaux cas et le suivi sur une grande région ou un pays entier pour permettre des études fondamentales et cliniques de qualité. En effet, les études en population sont la seule façon de connaitre l'impact en pratique des différentes thérapeutiques effectuées. Les sociétés françaises impliquées en neuro-oncologie (Société Française de Neurochirurgie, Société Française de Neuropathologie, Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française) ont récemment créé le Recensement national histologique des tumeurs primitives du système nerveux central (RnhTPSNC) ou French Brain Tumor DataBase (FBTDB) en anglais. L'objectif principal du RnhTPSNC est d'enregistrer de manière prospective tous les cas incidents de tumeur primitive du système nerveux central (TPSNC), en France, pour lesquels le diagnostic histologique est confirmé (1-3). Les objectifs à long terme du RnhTPSNC sont de créer un registre histologique et un réseau national pour : (1) réaliser des études épidémiologiques, (2) mettre en place une base de données pour favoriser toute étude clinique ou fondamentale à grande échelle, (3) permettre l'évaluation des pratiques médicales d'une région ou du pays tout entier, (4) harmoniser et optimiser la prise en charge médicale des patients atteints de TPSNC. La présente étudiante en thèse, Sonia Zouaoui, concentrera son travail sur les gliomes. D'abord, elle devra recueillir les données des patients, puis analyser les facteurs pronostiques, la survie et les prises en charges oncologiques. Deuxièmement, elle participera à l'étude de la répartition géographique des principaux types de gliomes et à la recherche de facteurs de causaux. Troisièmement, elle procédera à un inventaire du matériel cryopréservé disponible pour la réalisation d'études translationnelles. / Gliomas have devastating consequences. Morbidity and mortality are high. Gliomas represent a complex heterogeneous group of pathologic entities and no underlying cause has been identified for the majority of them. Epidemiologic data vary from study to study. The number of each histological subtype is too small, even for a big neurosurgical center, to allow a good research on each subtype of glioma. Oncological and clinical specificities (epilepsy, cognitive disorders, motor impairments, etc) require a specific care and analysis. Indeed, we need to collect and record all new cases and follow up in large area, to allow good basic and clinical studies. Furthermore, population study is the only way to know what clinicians do to the patients, and make possible evaluating the medical care. The French societies involved in Neuro-Oncology (Société Française de Neurochirurgie, Société Française de Neuropathologie, Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française) have recently created the French Brain Tumor DataBase (FBTDB). The main objective of the FBTDB is to prospectively record all primary central nervous system tumors (PCNST), in France, for which histological diagnosis is available (1-3). The long-term goals of the FBTDB are to create a histological national registry and a national network to (1) perform epidemiological studies, (2) implement a new database and use it for setting up both clinical and basic research protocols, (3) allow the evaluation of the medical practices of an area or of the entire country, and (4) harmonize the healthcare of patients affected by PCNST at the higher level. The present PhD student, Sonia Zouaoui, will focus her work on gliomas. First, she will collect data, and will analyze prognostic factors, survival and oncological patterns of care for patients with newly diagnosed glioma in France. Secondly, she will participate in the study of geographical distribution of the main types of glioma and in search of causal factors. Thirdly, she will conduct an inventory of cryopreserved material available for translational research.

On ne peut pas reproduire l'expérience d'une épidémie à l'échelle d'un pays ou d'une région. Or, en l'absence d'expérience reproductible, la notion usuelle de « validation » de modèle qui consiste à tester si le modèle A* d'un système A permet de reproduire le comportement de A, n'a aucun sens statistique.Marvin Minsky donne la définition suivante de ce qu'est un modèle: Pour un observateur B, un objet A* est un modèle d'un objet A s'il permet à B de répondre à une question qu'il se pose sur A. Nous appelons triade de Minsky, l'ensemble des trois objets A, B et A*. Nous proposons d'utiliser la Théorie de la Modélisation et de la Simulation (TMS) pour modéliser et simuler la triade de Minsky. Cela nous permet de modéliser la triade vue comme un système dynamique composée des objets A, B et A*. Nous pouvons ainsi nous interroger sur l'utilisation d'un modèle A* par un utilisateur B et sur l'impact que cette utilisation a sur la trajectoire du système A.Nous appliquons ce cadre à une triade de Minsky empruntée à notre contexte d'étude. Il s'agit d'un cas d'école où une épidémie (l'objet A) est observée et contrôlée par un système de surveillance et de contrôle (l'observateur B) et où un modèle épidémiologique (A*) est utilisé pour évaluer les mesures de contrôle. / The spread of a disease at national or international scale isn't a reproducible experiment. If experiment is not reproducible, the usual concept of model validation has no statistical meaning because it would involve the comparison between model behaviour and system behaviour.We use Marvin Minsky's definition of model: « to an observer B, an object A* is a model of an object A to the extent that B can use A* to answer questions that interest him about A ». The tree objects A, B and A* are the triad of Minsky. We propose to use the Theory of Modelling and Simulation (TMS) to model and simulate the triad seen as a dynamic system composed of the objects A, B and A*. We hence can answer questions about the use of A* and the impact it has on A.We apply this framework to a triad of Minsky in epidemiological surveillance in animal health. An epidemics (object A) is observed and controlled by a surveillance system and a control system (observer B) and an epidemiological model (model A*) is used to evaluate the control measures.

La tuberculose (TB) est encore aujourd’hui une cause majeure de morbidité et mortalité dans le monde. Sa maitrise a été rendue difficile par l’épidémie de VIH et la résistance au antituberculeux. La méningite tuberculose (MTB), est la forme la plus grave de TB et est un des indicateurs utilisés pour la politique vaccinale par le BCG. La multirésistance aux antituberculeux (MDR) qui pose des problèmes diagnostiques et thérapeutiques est surveillée depuis 1992 en France. En revanche, la mono-résistance à la Rifampicine (mono-RMP-R) qui représente une première étape vers la TB MDR est rarement étudiée et le devenir des malades est inconnu en France. Notre travail a été axé sur l’épidémiologie de la MTB et l’impact des modifications de stratégie vaccinale par le BCG. Nous avons pour cela utilisé deux systèmes de surveillance de la tuberculose en France : un réseau national de laboratoires coordonné par le centre national de référence des mycobactéries (CNR), et le système de la déclaration obligatoire (DO), coordonné par l’Institut de Veille Sanitaire (InVS). Nous avons également utilisé le réseau du CNR pour évaluer la monorésistance à la rifampicine dans la TB en France. Nous avons tout d’abord évalué le taux d’incidence de la tuberculose du système nerveux central à culture positive (TB SNC C+) en France en 2007 (année de modification de la politique vaccinale) et son évolution entre 1990 et 2007. En 2007, la TB SNC C+ représentait moins de 1% de tous les cas tuberculose à culture positive et son incidence était de 0,5/million d’habitants. La sensibilité du réseau du CNR était de 79,4%. Pour évaluer l’évolution de la TB SNC C+ entre 1990 et 2007, nous avons utilisé une sensibilité « moyenne » dérivée de la sensibilité du CNR pour l'année 2000 (75,6%) et celle pour l'année 2007 pour corriger le nombre de cas signalés dans chacune des 4 études (1990, 1995, 2000, 2007). Nous avons observé une diminution de 62% du nombre corrigé de TB SNC C+ en 17 ans (90 à 35 cas) et du taux d'incidence corrigé (de 1,6 à 0,55 cas par million d'habitants) (P < 0.001). Ensuite, nous avons mesuré l’impact des deux changements majeurs de la politique vaccinale par le BCG en 2006 (arrêt de la multipuncture) et 2007 (arrêt du BCG obligatoire), sur l’épidémiologie de la MTB chez les enfants <6 ans en France entre 2000 et 2011. Au total, 10 cas de MTB à culture positive et 17 cas de MTB possibles (culture négative ou inconnue) ont été identifiés, avec un taux d’incidence annuel variant de 0,16 à 0,66 cas/10 million habitants. En Ile de France où tous les enfants sont considérés « à risque » et donc devraient tous être vaccinés, ou dans les autres régions, où seuls les enfants à risque sont vaccinés depuis 2007, il n’existait aucune différence significative des taux d'incidence annuels pour chaque cohorte d’un an. Ces résultats renforcent la décision d'arrêter de la vaccination universelle par le BCG en 2007. Toutefois une surveillance étroite de la TB SNC dans les années à venir sera nécessaire pour évaluer l'impact long-terme de la nouvelle stratégie vaccinale. Finalement, nous avons mis en place par le biais du réseau des laboratoires du CNR une cohorte rétrospective des cas de TB mono-RMP-R diagnostiqués en France entre 2005 et 2010. Au total, 39 cas de TB mono-RMP-R (soit 0.12% des cas de TB) ont été recensés. Parmi tous ces patients, 19 cas (49%) avaient un antécédent de traitement de leur tuberculose, et 9 (23%) étaient infectés par le VIH. Les données sur le traitement et le devenir étaient disponibles pour 30 des 39 patients et seulement 20 (67%) ont été considérés guéris. Les traitements reçus tant en terme de drogues que de durée étaient hétérogènes. Ces résultats suggèrent qu’il faut améliorer la prise en charge des malades atteints de TB mono-RMP-R en France. / Tuberculosis (TB) remains a major cause of morbidity and mortality worldwide, partly because of drug resistance anf the HIV epidemics. Tuberculous meningitis (TBM) is the most severe form of the tuberculosis disease, and is one of the indicators used for the BCG vaccination policy. Multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB), which poses diagnostic and therapeutic problems, has been monitored since 1992 in France. On the opposite, rifampicin mono-resistance (RMR) tuberculosis (TB) which represents a first step toward MDR-TB is rarely studied and the impact of rifampicin mono-resistance on patient’s outcome is unknown in France. Our work was focused on the epidemiology of MTB and the impact of changes in the BCG vaccination strategy. We used two systems implemented for the surveillance of TB in France: a nationwide laboratory network coordinated by the National Reference Centre (NRC) for Mycobacteria and Resistance of Mycobacteria to Anti-tuberculosis Drugs and the mandatory notification system of TB (MNS) coordinated by the National Institute for Public Health Surveillance (Institut de Veille Sanitaire, InVS). The NRC network was also used to evaluate Rifampicin mono-resistant tuberculosis in France. First, we assessed the incidence rate of culture-positive (C+) central nervous system tuberculosis (CNS TB) in France in 2007 (the year of the changing policy on BCG vaccination) and its time trend between 1990 and 2007. In 2007, CNS TB represented less than 1% of all culture-positive TB cases and its incidence was around 0.50 per million inhabitants. The 2007 sensitivity of the NRC was 79.4%. To assess the evolution of C+ CNS TB between 1990 and 2007, we used an average sensitivity derived from the 2000 sensitivity of the NRC (75.6%) and the sensitivity for the year 2007. The average sensitivity was used to correct the number of C+ CNS TB reported in four surveys (1990, 1995, 2000, 2007). There was a major decrease of 62% in the extrapolated number of C+ CNS TB in seventeen years (from 90 to 35 cases), and in the extrapolated incidence rate (from 1.6 to 0.55 cases per million inhabitants) (P < 0.001). Then, we measured the impact of two major changes in BCG vaccination policy in 2006 (disappearance of the multipuncture device for BCG) and 2007 (end of compulsory BCG vaccination) on the epidemiology of TBM in children under 6 years in France between 2000 and 2011. Overall, 10 culture-positive and 17 possible (negative-culture or unknown microbiological result) cases of TBM were identified, with an annual incidence rate varying from 0.16 to 0.66 cases / 10 million inhabitants. In Ile-de-France, where all children are considered “at risk” and therefore should all be vaccinated, and in the other regions where only at-risk children are considered for vaccination since 2007, no statistically significant differences in the annual incidences rates for each one-year age-group cohort could be observed. These results reinforce the 2007 decision to stop universal BCG vaccination. However, a close monitoring of CNS TB in the coming years will be needed to assess the long-term impact of the new vaccination policy. Finally, we built, through the NRC national network of laboratories, a retrospective cohort of RMR TB cases diagnosed between 2005 and 2010. A total of 39 cases with RMR TB were identified (0.12% of all TB culture positive cases). Among all patients, 19 (49%) had a previous history of TB treatment, and 9 (23%) were HIV-coinfected. Data about treatment and outcome were available for 30 of 39 patients and only 20 (67%) were considered as cured. Treatments received both in terms of drugs and duration were heterogeneous. These results suggest the need to improve the management of patients with RMR TB in France.