Des études observationnelles ont suggéré que l'utilisation de benzodiazépines pourrait augmenter le risque de démence ou de déclin cognitif. Le présent travail vise à évaluer l'association entre l'exposition aux benzodiazépines et l'incidence de démence, de maladie d'Alzheimer et d'atteintes cognitives sans démence, à partir des données des trois phases de l'Étude sur la santé et le vieillissement au Canada. Les résultats révèlent que l'exposition aux benzodiazépines est associée à un risque significativement élevé d'altérations cognitives mais ne suggèrent pas d'association avec le risque de démence. Les mécanismes par lesquels les benzodiazépines pourraient induire un déclin cognitif devraient être explorés plus profondément. / Several observational studies suggested that the use of benzodiazepines could increase the risk of dementia or cognitive decline. The present work aims to evaluate the association between exposure to benzodiazepines and the incidence of dementia, Alzheimer's disease and cognitive impairment ‒ not dementia using data from the three phases of the Canadian Study of Health and Aging. Results showed that the exposure to benzodiazepines is significantly associated with a higher risk of cognitive impairment but did not suggest any association with the risk of dementia. The mechanisms by which benzodiazepines possibly induce cognitive decline should be explored further.

Plusieurs études ont montré que la prévalence des troubles du sommeil dans la population âgée de 65 ans et plus se situait entre 25 et 50%. Les benzodiazépines sont les médicaments les plus souvent prescrits pour traiter les problèmes de sommeil. La prévalence de la consommation de benzodiazépines chez les personnes âgées se situe à près de 25%. Le Collège des Médecins du Québec préconise une utilisation de benzodiazépines pour une durée maximale de trois mois.Plusieurs études rapportent toutefois que la durée moyenne de consommation de benzodiazépines est bien supérieure à la période recommandée et on possède peu d'information sur l'efficacité populationnelle à long terme de ces médicaments pour réduire les troubles du sommeil. Le but de ce mémoire était d'étudier le lien entre la consommation de benzodiazépines et la qualité de sommeil chez les personnes âgées de plus de 65 ans vivant à domicile au Québec. Pour atteindre cet objectif, deux études ont été réalisées et les résultats sont présentés sous forme d'articles. La première étude visait à documenter le lien entre la consommation de benzodiazépines et la qualité globale du sommeil ainsi que ses différentes composantes. La deuxième avait pour but d'étudier le lien entre la consommation de benzodiazépines et l'évolution de la qualité du sommeil sur une période de 12 mois. Pour répondre à ces objectifs, les données utilisées provenaient de l'Enquête sur la Santé des Aînés (ESA). L'ESA utilise un devis longitudinal avec entrevue à deux temps de mesures à un an d'intervalle auprès de 2798 sujets. Dans le cadre de la première étude, nous avons utilisé le premier temps de mesure de l'ESA et la consommation médicamenteuse était auto-rapportée par l'ensemble des participants. Pour la deuxième étude, nous avons étudié un sous-échantillon de 892 personnes participant aux deux temps de mesure de l'ESA et pour lesquelles les données sur la délivrance de benzodiazépines étaient disponibles via le registre sur la consommation médicamenteuse de la régie de l'assurance maladie du Québec. La qualité du sommeil était auto-rapportée à l'aide du questionnaire Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Des analyses de modélisation d'équations structurales ont été effectuées à l'aide du logiciel Lisrel 8,8. Le premier article montre que les facteurs les plus fortement associés à une mauvaise qualité de sommeil chez les personnes âgées sont la consommation de benzodiazépines et le sexe féminin. D'autre part, la consommation de benzodiazépines était associée de façon similaire à chacune des six composantes de la qualité du sommeil mesurées à l'aide du PSQI exception faite de la composante liée aux dysfonctionnements diurnes. Le deuxième article montre que la fréquence de consommation de benzodiazépines durant les 12 mois suivant le temps 1 de l'enquête ESA est associée à une diminution de la qualité de sommeil chez les gens qui ne souffraient pas de troubles du sommeil initialement. Chez les personnes âgées qui souf fraient d'une mauvaise qualité de sommeil au départ, le sommeil est de meilleure qualité après un an. Cette amélioration de la qualité du sommeil est toutefois moins importante chez les consommateurs de benzodiazépines que chez les personnes âgées ne consommant pas ces médicaments. Cette étude suggère donc un effet néfast de la consommation de benzodiazépines sur la qualité de sommeil des personnes âgées. Nous proposons que d'autres études soient réalisées auprès de sujets nouvellement exposés aux benzodiazépines (cas incidents) afin de vérifier la relation délétère suggérée par nos travaux entre la consommation de benzodiazépines à long terme et la qualité de sommeil chez les personnes âgées.

Bien qu'il s'agisse d'un traitement efficace pour les troubles anxieux, les benzodiazépines (BZDs) sont largement prescrites et représentent une des principales causes d'ordonnances potentiellement non appropriées (OPNA) dans la population âgée. Une étude a été menée auprès de la cohorte de l'étude ESA (Enquête sur la santé des aînés, 2006), un échantillon représentatif (n=2811) de la population âgée ([plus grand ou égal à] 65 ans) vivant à domicile au Québec, ayant pour but de décrire l'utilisation des services de santé et les coûts associés aux ordonnances potentiellement non appropriées (OPNAs) de BZDs. Cette analyse secondaire des données de l'Enquête ESA a été effectuée auprès des participants qui étaient couverts par l'assurance médicaments de la RAMQ (n=2302). Les OPNAs et les interactions pharmacologiques ont été définies par les critères de Beers (Fick, 2003) et de Ben Amar (Ben Amar, 2007), respectivement. Des régressions logistiques ont été utilisées pour évaluer la présence d'une association entre les OPNAs de BZDs et l'utilisation des services de santé, tout en ajustant pour plusieurs facteurs individuels et cliniques. Selon une perspective du système public de soins de santé, l'analyse des coûts a été effectuée à l'aide d'un modèle linéaire généralisé avec distribution gamma (Log Link). Les résultats indiquent que 32 % (n=744) des participants de l'étude ESA ont utilisé des BZDs et 44 % (n=331) des utilisateurs ont reçu au moins une OPNA dans l'année précédente. Seuls les patients susceptibles d'interactions médicamenteuses impliquant une BZD étaient plus à risque d'hospitalisations, de visites à l'urgence et de multiples visites ambulatoires en comparaison avec les consommateurs appropriés. De plus, ces interactions étaient associées à des coûts annuels per capita supérieurs de 3076$ (CAN$ 2009), ce qui représente potentiellement un fardeau économique important pour le système de soins de santé québécois. Ce projet de recherche souligne l'importance de s'intéresser aux OPNAs de BZDs, plus particulièrement aux interactions médicamenteuses impliquant une BZD, touchant jusqu'à 7 % de la population âgée, ainsi que de développer des stratégies ayant pour but de les prévenir.

Nous avons évalué les conséquences sur un plan endocrinien et cognitif de l’administration d’un stress aigu chez la souris BalbC jeune (6 mois) ou d’âge moyen (16 mois). Le stress aigu a été appliqué 5, 60 ou 120 minutes avant la phase de rappel dans une épreuve de mémoire contextuelle. La concentration en corticostérone hippocampique a été mesurée avant et après le stress. Suite à l'administration du stress, elle augmente rapidement (dès 15 minutes post-stress) et est inversement liée au rappel mnésique. En effet, plus la concentration de corticostérone hippocampique est élevée, plus faible est la réponse hippocampe-dépendante. Les effets cognitif et endocrinien du stress ont été reproduits par l'administration de corticostérone dans l'hippocampe et ont été bloqués par la métyrapone. Le vieillissement accroit l’anxiété et induit des conséquences sur le plan mnésique comparable à celles du stress chez la souris jeune. De plus, la concentration de corticostérone hippocampique, basale ou en réponse au stress, est plus élevée et durable chez les animaux âgés, par rapport aux jeunes. Par ailleurs, l’administration de diazépam 30 minutes avant le rappel chez la souris d’âge-moyen atténue les effets délétères du stress sur la mémoire et la concentration hippocampique de corticostérone. Ces données suggèrent que la perturbation de l'axe HPA chez la souris âgée joue un rôle clef dans les troubles de mémoire hippocampe-dépendants induits par le vieillissement. / The cognitive and endocrinal consequences of an acute stress were studied in young (6 months) and middle-aged (16 months) BalbC mice. Acute stress was delivered 5, 60 or 120 minutes before the retrieval phase of a contextual memory task. Hippocampal corticosterone concentration was measured before and after stress delivery by microdialysis. The acute stress induces a rapid hippocampal corticosterone rise in relation with a cognitive impairment. Indeed, when the level of hippocampal corticosterone is high, the cognitive performance of hippocampal-dependent memory is impaired. Moreover, the cognitive and endocrinal effects of stress were mimicked using corticosterone microinjection in the hippocampus, whereas metyrapone (an inhibitor of corticosterone synthesis) blocked it. The consequences of aging on memory retrieval are similar to stress effects in young mice. Furthermore, pre and post-stress hippocampal corticosterone concentration is higher in middle-aged as compared to young mice. In addition, the increase in hippocampal corticosterone is longer in middle-aged in contrast to young mice. Finally, the administration of diazepam in middle-aged mice (30 minutes before the retrieval test phase) attenuates the deleterious effects of an acute stress on memory retrieval and the increase in hippocampal corticosterone concentration. In conclusion, our data suggest that HPA axis dysregulation, observed in middle-aged subjects, plays a key role in episodic-like memory impairments induced by aging.

Ce travail porte sur l’étude du risque de démence chez les personnes âgées ayant consommé des benzodiazépines. Ces médicaments méritent une attention particulière du fait de (i) leur utilisation trop systématique et le plus souvent chronique contrairement aux recommandations préconisant des durées d’utilisation courtes (ii) leurs effets délétères sur la cognition demeurant mal évalués à long terme. La plupart des études conduites sur ce sujet ont conclu à une augmentation du risque de démence chez les sujets ayant utilisé des benzodiazépines. Un biais protopathique pouvait cependant, en partie du moins, avoir expliqué ces résultats : la prescription de benzodiazépines pouvait avoir été motivée par des prodromes souvent observés au cours des années précédant le diagnostic de la maladie. Afin de mieux prendre en considération ce biais, le projet BENZODEM a utilisé les ressources de la cohorte PAQUID (3777 sujets ≥ 65 ans tirés au sort sur les listes électorales de Dordogne et Gironde bénéficiant d’un suivi de plus de 20 ans). Ce projet, combinant deux études de cohorte et une étude cas-­‐témoins, a conclu à un risque de démence augmenté de 46 à 62% chez les utilisateurs de benzodiazépines et retardé de 5 à 15 ans par rapport à l’initiation du traitement. La seconde partie du programme (BENZODEM2) a consisté en une étude cas-­‐témoins conduite sur un large échantillon de sujets de plus de 65 ans enregistrés sur la base de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ). Ce programme a permis (1) de valider les précédents résultats (risque augmenté de 30 à 80% en fonction de la dose, la durée du traitement et la nature des molécules) (2) d’identifier les profils de consommation associés à un excès de risque : consommateurs de plus de 3 mois avec une relation dose-­‐effet marquée et molécules à longue demi-­‐ vie d’élimination. Des explorations complémentaires ont permis de conclure que cet excès de risque n’était pas expliqué par une mortalité différentielle entre groupes comparés ni par la prescription d’autres médicaments psychotropes. Une autre étude menée sur PAQUID montrait une absence de différence entre consommateurs et non consommateurs de benzodiazépines vis-­‐à-­‐vis de l’évolution des scores mesurant les fonctions cognitives. Ces résultats ont permis d’émettre des hypothèses concernant le mécanisme de l’association entre utilisation de benzodiazépines et démence: (1) les benzodiazépines pourraient constituer des marqueurs précoces de la maladie ; (2) les benzodiazépines pourraient aussi diminuer les capacités de recours à la réserve cognitive en réponses aux lésions précoces de la maladie au stade préclinique ; (3) il est aussi possible que ces deux explications soient combinées. / This work deals with the risk of dementia in elderly individuals who have used benzodiazepines. These drugs deserve particular attention because (i) their use appears to be too systematic and most often chronic despite good practice guidelines recommending short durations of use (ii) their deleterious effects on cognition remain underevaluated for the long-­‐term. Most of the studies conducted concluded that there was an increased risk of dementia among benzodiazepine users. In fact, a protopathic bias could, at least in part, have explained these results. Indeed, the prescription of benzodiazepines could have been motivated by the prodromes often observed several years before the clinical diagnosis of a dementia. With the aim of better controlling for this bias, the BENZODEM project used the resources of the PAQUID cohort (3777 subjects ≥65 years randomly sampled from electoral lists in South-­‐West France, with a 20-­‐ year follow-­‐up). This project combined two cohort studies and one case-­‐control. These studies concluded in a risk of dementia increased by 46 to 62% in benzodiazepine users and delayed by 5 to 15 years after treatment initiation. The second part of the programme (BENZODEM2) consisted of a case-­‐control study conducted in a large sample of subjects >65 years registered in the Quebec Health care database (Régie de l’Assurance Maladie du Québec, RAMQ). It was thus possible(1) to validate the previous results by using a different population (the risk was found to be increased by 30 to 80% depending on the patterns of use regarding dose, duration and type of molecule), (2) to identify the patterns of use which appeared to be at risk; excess risk was only apparent for uses of more than three months with a marked dose-­‐effect relationship, and was higher for molecules with a long elimination half-­‐life. Complementary explorations using the PAQUID cohort indicated that the excess risk in exposed was not explained by a differential mortality rate between the groups compared. Other studies suggested that the link found remained independently of the prescription of other psychotropics. Another analysis in the PAQUID cohort showed that, in the absence of dementia, no difference was observed between benzodiazepine users and non-­‐users with regards to the evolution of scores evaluating cognitive functions. These results led to several assumptions about the putative mechanism explaining the relationship found between benzodiazepine use and dementia: (1) benzodiazepines could be early markers of symptoms such as anxiety, depression or insomnia, which are potential prodromes or risk factors for this disease, (2) these drugs could also reduce the ability to use cognitive reserve in order to cope with early lesions of the disease during the preclinical stage, (3) the association found could also result from these two mechanisms.

Contexte: L'utilisation des benzodiazépines et des autres sédatifs-hypnotiques est associée à un risque accru d’effets indésirables chez les aînés. Il n’existe pas de données populationnelles québécoises permettant de suivre l’utilisation de ces médicaments, particulièrement chez les individus plus vulnérables comme les aînés multimorbides. Objectif : Cette étude vise à décrire les tendances d'utilisation des benzodiazépines et des autres sédatifs-hypnotiques chez les aînés au Québec de 2000 à 2016, en fonction des maladies chroniques. Méthode: Nous avons mené une étude populationnelle avec les données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec. Nous avons inclus tous les individus âgés de ≥ 66 ans couverts par le régime public d'assurance médicaments. Toutes les benzodiazépines et les autres sédatifs-hypnotiques pouvant être utilisés en alternatives ont été inclus. L'utilisation a été définie comme le fait d'avoir obtenu au moins un remboursement d’un de ces médicaments pour une année donnée. Les prévalences d'utilisation standardisées pour l’âge et le sexe ont été calculées chaque année puis stratifiées selon le nombre de maladies chroniques. Les tendances ont été calculées avec des régressions log-binomiale. Résultats: La proportion d'utilisateurs de benzodiazépines est passée de 34,8 % à 24,8 % de 2000 à 2016 (p < 0.001). Les aînés multimorbides (≥ 2 maladies chroniques) sont les plus grands utilisateurs de benzodiazépines; la prévalence d’utilisation est passée de 43,3 % à 30,6 % de 2000 à 2016. Inversement, la proportion d'utilisateurs d’autres sédatifs-hypnotiques a augmenté, particulièrement pour le trazodone et la quétiapine, de 5,4 % à 8,4 %, et ce, surtout chez les aînés multimorbides (7,4 % à 11,6 %). Conclusion: De 2000 à 2016, les aînés québécois se sont vu prescrire moins de benzodiazépines, mais davantage de trazodone et de quétiapine. Considérant les risques reliés à ces médicaments et la prévalence élevée, il importe de développer des interventions, particulièrement chez les aînés multimorbides. / Background Benzodiazepines and other sedative-hypnotics are associated with increased risks of adverse events. Heightened awareness towards risks may have changed prescribing habits over the years. However, these trends are not fully described, especially in vulnerable people such as multimorbid older adults. Objective We aimed at describing the annual prevalence of benzodiazepine and other sedative-hypnotic use in relation with multimorbidity among older adults in the province of Quebec, Canada, from 2000 to 2016. Method We conducted a population-based study using the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System. We included all individuals aged ≥ 66 years covered by the public drug plan. For each year, we evaluated the age and sex-standardized proportion of benzodiazepine and other sedative-hypnotic users, defined as individuals with of at least one drug claim in the year. We stratified our results according to multimorbidity and used log-binomial regression to study trends. Results The proportion of individuals using benzodiazepines decreased from 34.8% in 2000 to 24.8% in 2016 (p for trend < 0.001). Multimorbid peopl (≥ two chronic diseases) remained the highest users over the years, with 43.3% and 30.6% of them being users in 2000 and 2016, respectively. Conversely, the proportion of users increased for other sedatives, particularly for trazodone and quetiapine, rising from 5.4% to 8.4% (p<0.001), and especially among multimorbid individuals (from 7.4% to 11.6%). Conclusion Older adults used less frequently benzodiazepines but more quetiapine and trazodone in recent years. The use of these medications, particularly in multimorbid people at risk of adverse events, has to be addressed.

Un relevé de la littérature contenu dans la première partie de cette thèse suggère que les consommateurs de psychotropes qui sont âgés présentent un niveau de santé mentale plus détérioré que les non consommateurs. La seconde partie de cette thèse présente une étude ayant permis de comparer des personnes âgées de 65 ans et plus consommant régulièrement des benzodiazépines des personnes âgées de 65 ans et plus ne consommant pas de benzodiazépines sur différents indicateurs du niveau de santé mentale. Cinquante sujets consommant régulièrement des benzodiazépines et 50 sujets ne consommant pas de benzodiazépines ont été comparés en ce qui regarde le bien-être psychologique, la détresse psychologique et les troubles de la santé mentale. Les résultats ont démontré que les personnes âgées consommant régulièrement des benzodiazépines, comparativement aux non consommateurs, présentaient (1) un niveau de bien-être psychologique plus faible, (2) un niveau de détresse psychologique plus élevé et (3) une histoire actuelle et passée de troubles de la santé mentale en proportion plus élevée. Les consommateurs de benzodiazépines présentaient également un niveau de détérioration subjective du sommeil plus important que les non consommateurs.

L'objectif de la présente étude est d'explorer les facteurs reliés à l'utilisation des benzodiazépines dans le traitement de l’insomnie. À partir d’une banque de données recueillies auprès de 345 personnes consultant pour de l’insomnie, trois groupes sont formés: (a) les utilisateurs occasionnels de benzodiazépines (n = 30), (b) les utilisateurs chroniques (n = 31) et(c) les non utilisateurs (n = 40). Ces trois groupes sont comparés sur des variables démographiques, psychologiques, médicales et reliées au sommeil. Les résultats démontrent que les utilisateurs occasionnels et chroniques, comparativement aux non utilisateurs, sont plus âgés, ont une insomnie plus tardive et présentent plus de symptômes de trait d'anxiété. De plus, ces utilisateurs sont principalement des gens mariés. Les utilisateurs chroniques se distinguent des non utilisateurs par la présence de symptômes de dépression et d’anxiété situationnelle plus élevés et par un plus grand nombre de maladies physiques. Aucune différence significative n’est observée entre les utilisateurs occasionnels et chroniques. Enfin, les divers paramètres du sommeil/éveil ne différent pas entre les trois groupes. Ces résultats permettent de conclure que certains facteurs démographiques, psychosociaux et médicaux sont reliés à l'utilisation des benzodiazépines comme hypnotiques chez des personnes consultant pour un problème d’insomnie.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le glioblastome représente le grade le plus élevé des tumeurs cérébrales. Sa croissance est favorisée par une forte néovascularisation de même que par l'activation de la voie du récepteur à l'EGFR-Ras. La première partie montre l'effet antiangiogénique et antitumoral de l'extrait de cartilage dans plusieurs modèles de glioblastome chez la souris. L'étude du transcriptôme des cellules endothéliales a permise de proposer des mécanismes d'actions. Il a été proposé que l'extrait de cartilage induise la sécrétion de cytokines, qui entraînent la génération de dérivés réactifs de l'oxygène. Ceux-ci entraîneraient l'activation du NFkB qui induirait l'expression d'un premier réseau de gènes impliqués dans l'inflammation de l'endothélium en croissance. La co-administration de corticoïdes pour réduire l'œdème tumoral a d'ailleurs entraîné une perte de l'efficacité in vivo et serait donc à proscrire en clinique. L'extrait de cartilage a également surexprimés un second réseau de gènes impliqués dans la protéolyse de la matrice, nécessaire à la stabilisation du tube vasculaire. Le rôle essentiel joué par l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) a été démontré par une étude fonctionnelle complète du système fibrinolytique in vivo. Enfin, la formation d'œdème tumoral, causé par ce système, a pu être contrôlée grâce à un co-traitement au N-actétylcystéine, ce qui a augmenté significativement la survie dans le modèle de glioblastome intracérébral chez la souris. Ce co-traitement serait recommandé pour des essais cliniques. La seconde partie montre que l'effet du TLN-4601 dépend d'une exposition chronique, ce qui a permis d'orienter le régime thérapeutique lors des essais cliniques. Il a été montré que ce dibenzodiazépines farnésylé, pouvait agir sur le récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR) et les messagers farnésylés tel que Ras, Raf et Rho, dans la voie de l'EGFR. L'accumulation du composé dans les tumeurs, les effets sur la stéroïdogénèse et la dépolarisation de la mitochondrie, seraient attribuables au PBR. L'induction de tout un réseau de gènes responsables du catabolisme du glycérol et de la beta oxydation des acides gras, enlèverait les substrats nécessaires à la synthèse des phospholipides membranaires et la croissance des cellules tumorales. Ce changement métabolique, pourrait découler de l'inhibition d'Akt en aval de Ras. C'est pourquoi, les patients présentant les mutations de MDM2, p53 et PTEN, fréquemment rencontrées dans les GBM, ne seraient en théorie pas de bons candidats, car elles sont capables d'activer la voie de RAS en aval de l'effet du TLN. En revanche, la surexpression du PBR serait tout à fait souhaitable.