Le glioblastome représente le grade le plus élevé des tumeurs cérébrales. Sa croissance est favorisée par une forte néovascularisation de même que par l'activation de la voie du récepteur à l'EGFR-Ras. La première partie montre l'effet antiangiogénique et antitumoral de l'extrait de cartilage dans plusieurs modèles de glioblastome chez la souris. L'étude du transcriptôme des cellules endothéliales a permise de proposer des mécanismes d'actions. Il a été proposé que l'extrait de cartilage induise la sécrétion de cytokines, qui entraînent la génération de dérivés réactifs de l'oxygène. Ceux-ci entraîneraient l'activation du NFkB qui induirait l'expression d'un premier réseau de gènes impliqués dans l'inflammation de l'endothélium en croissance. La co-administration de corticoïdes pour réduire l'œdème tumoral a d'ailleurs entraîné une perte de l'efficacité in vivo et serait donc à proscrire en clinique. L'extrait de cartilage a également surexprimés un second réseau de gènes impliqués dans la protéolyse de la matrice, nécessaire à la stabilisation du tube vasculaire. Le rôle essentiel joué par l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) a été démontré par une étude fonctionnelle complète du système fibrinolytique in vivo. Enfin, la formation d'œdème tumoral, causé par ce système, a pu être contrôlée grâce à un co-traitement au N-actétylcystéine, ce qui a augmenté significativement la survie dans le modèle de glioblastome intracérébral chez la souris. Ce co-traitement serait recommandé pour des essais cliniques. La seconde partie montre que l'effet du TLN-4601 dépend d'une exposition chronique, ce qui a permis d'orienter le régime thérapeutique lors des essais cliniques. Il a été montré que ce dibenzodiazépines farnésylé, pouvait agir sur le récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR) et les messagers farnésylés tel que Ras, Raf et Rho, dans la voie de l'EGFR. L'accumulation du composé dans les tumeurs, les effets sur la stéroïdogénèse et la dépolarisation de la mitochondrie, seraient attribuables au PBR. L'induction de tout un réseau de gènes responsables du catabolisme du glycérol et de la beta oxydation des acides gras, enlèverait les substrats nécessaires à la synthèse des phospholipides membranaires et la croissance des cellules tumorales. Ce changement métabolique, pourrait découler de l'inhibition d'Akt en aval de Ras. C'est pourquoi, les patients présentant les mutations de MDM2, p53 et PTEN, fréquemment rencontrées dans les GBM, ne seraient en théorie pas de bons candidats, car elles sont capables d'activer la voie de RAS en aval de l'effet du TLN. En revanche, la surexpression du PBR serait tout à fait souhaitable.

Contexte : L’insomnie chronique affecte un nombre important de personnes âgées; environ 34 % de ces derniers se plaignent d’une difficulté persistante à s’endormir. Beaucoup d’aînés se tournent vers la prise d’hypnotiques pour traiter leur insomnie. Plus précisément, vers une certaine classe d’hypnotiques qu’on nomme les benzodiazépines (BZD). Or, la prise de benzodiazépines est associée à plusieurs impacts négatifs sur la santé chez les personnes âgées (fracture de la hanche, mortalité, cancers et déclin cognitif). Par ailleurs, la thérapie cognitivo-comportementale pour insomnie (TCCI) est considérée comme un traitement de première ligne pour le trouble d’insomnie. De plus, elle améliore plusieurs variables de sommeil (latence d’endormissement, durée totale de sommeil, durée d’éveil et efficacité de sommeil). Objectif : L’objectif de cette étude pilote a pour but d’évaluer l’effet de la TCCI sur le sommeil au cours d’un sevrage structuré de benzodiazépines chez des participants âgés de 60 ans et plus. Méthodes : Trente-six (36) participants dont vingt-quatre (24) femmes et douze (12) hommes d’une moyenne d’âge de 69,5 ans (60-90 ans) souffrant d’insomnie chronique et prenant des BZD sur une durée moyenne de 15 ans (1-44 ans) ont effectué une évaluation de leur sommeil approfondie à travers des agendas de sommeil, des actigraphies et des enregistrements polysomnographiques, avant d’être répartis aléatoirement en deux groupes : le groupe thérapie (n = 19) avec un programme de sevrage sur seize semaines associé à huit sessions de TCCI, et un groupe témoin (n = 17) avec un programme de sevrage associé à la remise d’une brochure explicative des étapes d’un sevrage structuré. Les mêmes évaluations de sommeil ont été répétées à l’issue du sevrage des deux groupes. Des ANCOVAs à mesures répétées et des tests de χ2 de Pearson ont évalué l’effet de l’intervention thérapeutique sur les variables de sommeil et le succès de sevrage. 4 Résultats et conclusion : 65 % de la totalité des participants sont arrivés à une cessation complète de leurs BZD (73,68 % des participants du groupe thérapie et 56,25 % du groupe témoin). Selon les valeurs obtenues sur les agendas de sommeil, le groupe thérapie s’est amélioré davantage que le groupe témoin par la réduction de la latence d’endormissement (F = 6,15, ddl = 1, p = 0,02), de la durée d’éveil (F = 10,96, ddl = 1, p < 0,001) et l’augmentation de l’efficacité de sommeil (F = 4,84, ddl = 1, p = 0,03). De surcroît, le groupe thérapie montre une tendance vers une amélioration au niveau de la qualité de sommeil, tel que défini par le questionnaire d’IQSP1 (F = 3,46, ddl = 1, p = 0,06). Ces résultats préliminaires suggèrent un effet bénéfique de la TCCI sur le sommeil, dans le cadre d’un sevrage de benzodiazépines. / Background: Chronic insomnia affects a significant number of the elderly population, with approximately 34% of older adults complaining of persistent difficulty falling asleep. Many of these older adults choose to use hypnotics to treat their insomnia. To be more specific, they tend to use a certain class of hypnotics called benzodiazepines (BZD). However, benzodiazepine use is correlated with several negative health impacts in the elderly (hip fracture, increased risk of mortality, cancer and cognitive decline). In addition, Cognitive behavioral therapy for insomnia (CBTI) is considered the gold standard and the first-line treatment for primary insomnia disorder. In addition, CBTI improves several sleep variables (sleep latency, total sleep time, waking duration and sleep efficiency). Objective: The objective of this pilot study is to evaluate the effect of CBTI on sleep during a structured benzodiazepine withdrawal in participants who are 60 years of age and older. Methods: Thirty-six (36) participants, twenty-four (24) of whom are female and twelve (12) of whom are male with a mean age of 69.5 years (60-90 years) with chronic insomnia and taking BZDs over an average time of 15 years (1-44 years) completed a comprehensive sleep assessment through sleep diaries, actigraphy, and polysomnographic recordings, before being randomly divided into two groups: the therapy group (n = 19) with a 16-week weaning program associated with eight CBTI sessions, and a control group (n = 17) with a weaning program associated with providing an explanatory brochure of the steps of structured weaning. The same sleep assessments were repeated after weaning of both groups. Repeated measures ANCOVAs and Pearson’s χ2 tests evaluated the effect of therapeutic intervention on sleep variables and withdrawal success. 6 Results and conclusion: 65% of all participants reached a complete cessation of their BZDs (73.68% of participants in the therapy group and 56.25% of the control group). According to the values obtained from sleep diaries, the therapy group improved more than the control group in terms of a reduction in the sleep onset latency (F = 6.15, df = 1, p = 0.02), wake after sleep onset (WASO) (F = 10.96, df = 1, p < 0.001) and an increase in the sleep efficiency (F = 4.84, df = 1, p = 0.03). In addition, the therapy group shows a trend toward improvement in sleep quality, as reported by the questionnaire of PSQI2 (F = 3.46, df = 1, p = 0.06). These preliminary results suggest a beneficial effect of CBTI on sleep as part of a program of structured withdrawal from benzodiazepines.

Cette recherche étudie la performance neuropsychologique et l'évaluation subjective de cette performance chez les aînés souffrant d’insomnie et utilisant des benzodiazépines (BZD) sur une période prolongée. Quarante personnes âgées de 55 ans et plus participent à l’étude. Vingt souffrent d’insomnie et consomment des BZD depuis plus d’un an (INS), et 20 sont des bons dormeurs (BD). Une évaluation médicale, psychologique et du sommeil est effectuée auprès des participants. Une batterie d’épreuves est utilisée afin d’évaluer la performance neuropsychologique. L’Échelle d’Évaluation de la Performance administrée après chaque épreuve sert à mesurer l’évaluation subjective de la performance. Les résultats démontrent que les INS performent moins bien que les BD aux épreuves évaluant la mémoire, l'attention-concentration et les fonctions exécutives. Seules les épreuves psychomotrices ne sont pas altérées. Enfin, les INS ont une évaluation subjective plus négative de leur performance que les BD. L’hypothèse de la prise prolongée de BZD pour expliquer l’altération de la performance est retenue. Cette étude justifie l’utilisation d’interventions non pharmacologiques auprès d’aînés souffrant d’insomnie chronique.

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Contexte : Les benzodiazépines (BZD) et substances apparentées sont consommées de façon chronique par une large proportion de la population de personnes âgées souffrant d’insomnie chronique. Cet usage dans cette population est cependant critiqué, pour le risque d’effets indésirables associés. La thérapie cognitivo-comportementale pour insomnie (TCC-I) constitue le traitement de première ligne pour lutter contre l’insomnie, en raison de son efficacité et de son innocuité. Objectif : L’objectif de ce projet de recherche est d’évaluer les changements de la qualité du sommeil, de la macroarchitecture et de la microarchitecture du sommeil après un sevrage de BZD chez la personne âgée souffrant d’insomnie chronique. Nous étudierons par la suite l’effet de la TCC-I couplé au sevrage sur les mêmes variables d’intérêts. Nous faisons l’hypothèse que le sevrage s’accompagnera d’une amélioration de la qualité subjective du sommeil (diminution de l’Index de Sévérité de l’Insomnie (ISI) et augmentation de l’efficacité de sommeil (SE)) et d’une modification de certaines variables distinctes : fuseau de sommeil et stade N3 (augmentation du pourcentage au stade N3 et diminution de la densité des fuseaux de sommeil). De plus, nous faisons l’hypothèse que ces changements seront plus prononcés avec la TCC-I couplée au sevrage. Méthodes : 41 participants (âge moyen : 69.39±6.88 ans) ont été randomisés en 2 groupes, stratifiés pour l’âge, la durée et la dose de BZD et apparentés consommés : le groupe sevrage+TCC-I (N=23) et le groupe sevrage (N=18). L’ensemble des participants complètent un plan de sevrage avec suivi de 16 semaines, et dans le même temps, uniquement le groupe sevrage+TCC-I reçoit la TCC-I. L’acquisition des données est réalisée avant et après sevrage à partir de questionnaire (ISI), agenda de sommeil (SE) sur une période de 14 jours, et par enregistrements polysomnographiques (stade N3 et densité des fuseaux de sommeil). Résultats : 60.98% des participants (groupe sevrage+TCC-I: 60.87% ; groupe sevrage: 61.11%) ont réussi une cessation complète de leurs médications après sevrage. Il a été constaté une diminution de l’ISI (F(1,40)=4.36, p=0.01) et de la densité des fuseaux de sommeil (F(1,36)=7.18, p=0.01) après sevrage. Enfin, la TCC-I couplée au sevrage a montré une augmentation plus importante de la SE (F(1,35)=6.75, p=0.01) par rapport au groupe sevrage. Conclusion : Le plan de sevrage avec suivi permet d’obtenir un sevrage complet chez une majorité de participants, sans qu’il ne soit observé d’aggravations significatives de leur qualité de sommeil. L’ajout d’une TCC-I lors d’un sevrage de BZD et apparentés a permis une amélioration plus importante de la qualité du sommeil auto-rapportée (Agenda de sommeil : SE). / Background: Benzodiazepines (BZD) and related drugs are consumed chronically by a large part of the elderly population with chronic insomnia. However, this use in this population is criticized for the risk of associated side effects. Cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT-I) is the first-line treatment for insomnia because of its efficacy and safety. Objective: The objective of this project is to assess changes in sleep quality, macroarchitecture and sleep microarchitecture after withdrawal from BZD in the elderly with chronic insomnia. Then, we study the effect of CBT-I coupled with withdrawal on the same variables of interest. We hypothesize that weaning will be accompanied by an improvement in the subjective sleep quality (decrease in Insomnia Severity Index (ISI) and increase in sleep efficiency (SE)) and a modification of certain distinct variables: sleep spindle and stage N3 (increase in the percentage at stage N3 and decrease in the density of sleep spindles). In addition, we hypothesize that these changes will be more pronounced with CBT-I coupled with weaning. Methods: 41 participants (mean age: 69.39 ± 6.88 years) were randomized into 2 groups; stratified for age, duration and dose of BZD and relatives consumed: the weaning+CBT-I group (N = 23) and the weaning group (N = 18). All participants complete a 16-week weaning plan with follow-up, and at the same time, only the therapy group receives CBT-I. Data acquisition is carried out before and after weaning from questionnaire (ISI), sleep diary (SE) over a period of 14 days, and by polysomnographic recordings (stage N3 and density of sleep spindles). Results: 60.98% of participants (weaning+CBT-I group: 60.87%; weaning group: 61.11%) succeeded in completely stopping their medication after withdrawal. A decrease in ISI (F(1.40) = 4.36, p = 0.04) and in sleep spindle density (F(1.36) = 7.18, p = 0.01) was observed after weaning. Finally, CBT-I coupled with weaning showed a greater increase in SE (Sleep Diary; F(1.35) = 6.75, p = 0.01) compared to the control group. Conclusion: The weaning plan with follow-up makes it possible to obtain complete weaning in a majority of participants, without any significant worsening of their quality of sleep being observed. The addition of CBT-I during withdrawal from BZD and related products resulted in a greater improvement in self-reported sleep quality (Sleep Diary: SE).

L’insomnie, commune auprès de la population gériatrique, est typiquement traitée avec des benzodiazépines qui peuvent augmenter le risque des chutes. La thérapie cognitive-comportementale (TCC) est une intervention non-pharmacologique ayant une efficacité équivalente et aucun effet secondaire. Dans la présente thèse, le coût des benzodiazépines (BZD) sera comparé à celui de la TCC dans le traitement de l’insomnie auprès d’une population âgée, avec et sans considération du coût additionnel engendré par les chutes reliées à la prise des BZD. Un modèle d’arbre décisionnel a été conçu et appliqué selon la perspective du système de santé sur une période d’un an. Les probabilités de chutes, de visites à l’urgence, d’hospitalisation avec et sans fracture de la hanche, les données sur les coûts et sur les utilités ont été recueillies à partir d’une revue de la littérature. Des analyses sur le coût des conséquences, sur le coût-utilité et sur les économies potentielles ont été faites. Des analyses de sensibilité probabilistes et déterministes ont permis de prendre en considération les estimations des données. Le traitement par BZD coûte 30% fois moins cher que TCC si les coûts reliés aux chutes ne sont pas considérés (231$ CAN vs 335$ CAN/personne/année). Lorsque le coût relié aux chutes est pris en compte, la TCC s’avère être l’option la moins chère (177$ CAN d’économie absolue/ personne/année, 1,357$ CAN avec les BZD vs 1,180$ pour la TCC). La TCC a dominé l’utilisation des BZD avec une économie moyenne de 25, 743$ CAN par QALY à cause des chutes moins nombreuses observées avec la TCC. Les résultats des analyses d’économies d’argent suggèrent que si la TCC remplaçait le traitement par BZD, l’économie annuelle directe pour le traitement de l’insomnie serait de 441 millions de dollars CAN avec une économie cumulative de 112 billions de dollars canadiens sur une période de cinq ans. D’après le rapport sensibilité, le traitement par BZD coûte en moyenne 1,305$ CAN, écart type 598$ (étendue : 245-2,625)/personne/année alors qu’il en coûte moyenne 1,129$ CAN, écart type 514$ (étendue : 342-2,526)/personne/année avec la TCC. Les options actuelles de remboursement de traitements pharmacologiques au lieu des traitements non-pharmacologiques pour l’insomnie chez les personnes âgées ne permettent pas d’économie de coûts et ne sont pas recommandables éthiquement dans une perspective du système de santé. / Insomnia is common in the geriatric population, typically treated with benzodiazepine drugs which can increase the risk of falls. Cognitive behavioral therapy (CBT) is a non-pharmacological intervention with equivalent efficacy and no adverse events. This thesis compares the cost of benzodiazepines versus CBT for the treatment of insomnia in older adults, with and without consideration of the additional cost of falls incurred by benzodiazepine use. A decision tree model was constructed and run from the health payer’s perspective over 1 year. The probability of falls, ER visits, hospitalisation with and without hip fracture, cost data and utilities were derived from a comprehensive literature review. Cost consequence, cost utility and potential cost saving analyses were performed. Both probabilistic and deterministic sensitivity analyses were conducted to account for uncertainty around the data estimates. Benzodiazepine treatment costs 30% less than the price of CBT when the costs of falls are not considered (CAN $231 vs. CAN $335 per individual per year). When the cost of falls is considered, CBT emerges as the least expensive option (absolute cost-saving CAN$ 177 per person per year, CAN $1,357 with benzodiazepines vs. $1,180 for CBT). CBT dominated benzodiazepines, with a mean cost saving of CAN $ 25,743 per QALY gained with CBT due to fewer falls. The cost savings analysis shows that if the CBT were to completely replace benzodiazepine therapy, the expected annual direct cost savings for the treatment of insomnia would be $ 441 million CAD dollars, with a cumulative cost savings of $112 billion CAD dollars over 5-years. The PSA report shows that even at different varying parameters, benzodiazepines cost CAD$ 1,305, S.D $ 598 (range 245-2,625) on average / person / year vs. CAD$ 1,129, S.D $ 514 (range 342-2,526) on average / person / year for CBT. Current treatment reimbursement options that fund pharmacologic therapy instead of non-pharmacologic therapy for geriatric insomnia are neither cost-saving nor ethically recommendable from the health system’s perspective.

Les patients admis aux soins intensifs (SI) souffrent de comorbidités qui affectent leur pronostic. Deux problèmes sont potentiellement associés aux sédatifs et compliquent le séjour de 35 à 50% des malades : le délirium, un état confusionnel aigu; et le coma ‘iatrogénique’, une altération de la conscience induite pharmacologiquement. L’importance de l’association entre clinique et médicaments a un intérêt pour prévenir ces syndromes cliniques morbides. Nous voulions étudier le délirium et le coma iatrogénique, les doses administrées de midazolam et de fentanyl, leurs niveaux plasmatiques, les variantes génétiques de métabolisme et de transport et les facteurs inflammatoires et ce, chez 100 patients admis aux soins intensifs. Nos données soulignent l’importance des interactions médicamenteuses dans l’incidence du coma iatrogénique, et réfutent l’association entre les benzodiazépines et le délirium. Ces résultats clarifient la pathophysiologie du délirium, corroborent le manque d’association délirium-benzodiazépines avec un marqueur biologique, c.-à-d. les niveaux sériques, et ouvrent le débat quant aux agents les plus utiles pour traiter l’anxiété et le délirium. Finalement, plusieurs caractéristiques pharmacocinétiques des benzodiazépines administrées aux soins intensifs publiées récemment complètent les données de notre étude quant à la sédation en soins critiques. Un chapitre sur l’importance de la pharmacogénomique en soins intensifs et un débat publié quant au pro et con de l'utilisation des benzodiazépines aux SI, sont soumis en complément de l’étude clinique décrite ci-haut effectuée dans le cadre de cette maîtrise. / Critically ill patients suffer from co-morbid conditions that impact on their prognosis. Two problems complicate Intensive Care Unit (ICU) stay in 35-50% of patients and are potentially associated with sedatives: delirium, an acute confusional state, and 'iatrogenic' coma, when consciousness is altered pharmacologically. Establishing the association between these clinical syndromes and administering sedatives is key in planning effective prevention of these morbid complications. We studied iatrogenic delirium and coma in 100 ICU patients given midazolam and/or fentanyl, and tallied drug doses, measured plasma levels, genetic variations in metabolism and transport and inflammatory factors. Our data highlight the role drug-drug interactions play in iatrogenic coma, and refute the association between benzodiazepines and delirium. These results clarify the pathophysiology of delirium, corroborate the lack of delirium-benzodiazepine association with a benzodiazepine biological marker, i.e. serum levels, and open the debate as to which agents are useful for treating anxiety and delirium. Recent publications addressing benzodiazepine pharmacokinetics in critical care complement our data in the field of critical care sedation. A chapter on the importance of pharmacogenomics in intensive care, and a published pro-con debate as to benzodiazepine use in critical care are submitted in addition to the clinical study mentioned above as part of this master’s thesis.

L’insomnie, commune auprès de la population gériatrique, est typiquement traitée avec des benzodiazépines qui peuvent augmenter le risque des chutes. La thérapie cognitive-comportementale (TCC) est une intervention non-pharmacologique ayant une efficacité équivalente et aucun effet secondaire. Dans la présente thèse, le coût des benzodiazépines (BZD) sera comparé à celui de la TCC dans le traitement de l’insomnie auprès d’une population âgée, avec et sans considération du coût additionnel engendré par les chutes reliées à la prise des BZD. Un modèle d’arbre décisionnel a été conçu et appliqué selon la perspective du système de santé sur une période d’un an. Les probabilités de chutes, de visites à l’urgence, d’hospitalisation avec et sans fracture de la hanche, les données sur les coûts et sur les utilités ont été recueillies à partir d’une revue de la littérature. Des analyses sur le coût des conséquences, sur le coût-utilité et sur les économies potentielles ont été faites. Des analyses de sensibilité probabilistes et déterministes ont permis de prendre en considération les estimations des données. Le traitement par BZD coûte 30% fois moins cher que TCC si les coûts reliés aux chutes ne sont pas considérés (231$ CAN vs 335$ CAN/personne/année). Lorsque le coût relié aux chutes est pris en compte, la TCC s’avère être l’option la moins chère (177$ CAN d’économie absolue/ personne/année, 1,357$ CAN avec les BZD vs 1,180$ pour la TCC). La TCC a dominé l’utilisation des BZD avec une économie moyenne de 25, 743$ CAN par QALY à cause des chutes moins nombreuses observées avec la TCC. Les résultats des analyses d’économies d’argent suggèrent que si la TCC remplaçait le traitement par BZD, l’économie annuelle directe pour le traitement de l’insomnie serait de 441 millions de dollars CAN avec une économie cumulative de 112 billions de dollars canadiens sur une période de cinq ans. D’après le rapport sensibilité, le traitement par BZD coûte en moyenne 1,305$ CAN, écart type 598$ (étendue : 245-2,625)/personne/année alors qu’il en coûte moyenne 1,129$ CAN, écart type 514$ (étendue : 342-2,526)/personne/année avec la TCC. Les options actuelles de remboursement de traitements pharmacologiques au lieu des traitements non-pharmacologiques pour l’insomnie chez les personnes âgées ne permettent pas d’économie de coûts et ne sont pas recommandables éthiquement dans une perspective du système de santé. / Insomnia is common in the geriatric population, typically treated with benzodiazepine drugs which can increase the risk of falls. Cognitive behavioral therapy (CBT) is a non-pharmacological intervention with equivalent efficacy and no adverse events. This thesis compares the cost of benzodiazepines versus CBT for the treatment of insomnia in older adults, with and without consideration of the additional cost of falls incurred by benzodiazepine use. A decision tree model was constructed and run from the health payer’s perspective over 1 year. The probability of falls, ER visits, hospitalisation with and without hip fracture, cost data and utilities were derived from a comprehensive literature review. Cost consequence, cost utility and potential cost saving analyses were performed. Both probabilistic and deterministic sensitivity analyses were conducted to account for uncertainty around the data estimates. Benzodiazepine treatment costs 30% less than the price of CBT when the costs of falls are not considered (CAN $231 vs. CAN $335 per individual per year). When the cost of falls is considered, CBT emerges as the least expensive option (absolute cost-saving CAN$ 177 per person per year, CAN $1,357 with benzodiazepines vs. $1,180 for CBT). CBT dominated benzodiazepines, with a mean cost saving of CAN $ 25,743 per QALY gained with CBT due to fewer falls. The cost savings analysis shows that if the CBT were to completely replace benzodiazepine therapy, the expected annual direct cost savings for the treatment of insomnia would be $ 441 million CAD dollars, with a cumulative cost savings of $112 billion CAD dollars over 5-years. The PSA report shows that even at different varying parameters, benzodiazepines cost CAD$ 1,305, S.D $ 598 (range 245-2,625) on average / person / year vs. CAD$ 1,129, S.D $ 514 (range 342-2,526) on average / person / year for CBT. Current treatment reimbursement options that fund pharmacologic therapy instead of non-pharmacologic therapy for geriatric insomnia are neither cost-saving nor ethically recommendable from the health system’s perspective.

Les chutes chez les personnes âgées représentent un problème majeur. Il n’est donc pas étonnant que l’identification des facteurs qui en accroissent le risque ait mobilisé autant d’attention. Les aînés plus fragiles ayant besoin de soutien pour vivre dans la communauté sont néanmoins demeurés le parent pauvre de la recherche, bien que, plus récemment, les autorités québécoises en aient fait une cible d’intervention prioritaire. Les études d’observation prospectives sont particulièrement indiquées pour étudier les facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées. Leur identification optimale est cependant compliquée par le fait que l’exposition aux facteurs de risque peut varier au cours du suivi et qu’un même individu peut subir plus d’un événement. Il y a 20 ans, des chercheurs ont tenté de sensibiliser leurs homologues à cet égard, mais leurs efforts sont demeurés vains. On continue aujourd’hui à faire peu de cas de ces considérations, se concentrant sur la proportion des personnes ayant fait une chute ou sur le temps écoulé jusqu’à la première chute. On écarte du coup une quantité importante d’information pertinente. Dans cette thèse, nous examinons les méthodes en usage et nous proposons une extension du modèle de risques de Cox. Nous illustrons cette méthode par une étude des facteurs de risque susceptibles d’être associés à des chutes parmi un groupe de 959 personnes âgées ayant eu recours aux services publics de soutien à domicile. Nous comparons les résultats obtenus avec la méthode de Wei, Lin et Weissfeld à ceux obtenus avec d’autres méthodes, dont la régression logistique conventionnelle, la régression logistique groupée, la régression binomiale négative et la régression d’Andersen et Gill. L’investigation est caractérisée par des prises de mesures répétées des facteurs de risque au domicile des participants et par des relances téléphoniques mensuelles visant à documenter la survenue des chutes. Les facteurs d’exposition étudiés, qu’ils soient fixes ou variables dans le temps, comprennent les caractéristiques sociodémographiques, l’indice de masse corporelle, le risque nutritionnel, la consommation d’alcool, les dangers de l’environnement domiciliaire, la démarche et l’équilibre, et la consommation de médicaments. La quasi-totalité (99,6 %) des usagers présentaient au moins un facteur à haut risque. L’exposition à des risques multiples était répandue, avec une moyenne de 2,7 facteurs à haut risque distincts par participant. Les facteurs statistiquement associés au risque de chutes incluent le sexe masculin, les tranches d’âge inférieures, l’histoire de chutes antérieures, un bas score à l’échelle d’équilibre de Berg, un faible indice de masse corporelle, la consommation de médicaments de type benzodiazépine, le nombre de dangers présents au domicile et le fait de vivre dans une résidence privée pour personnes âgées. Nos résultats révèlent cependant que les méthodes courantes d’analyse des facteurs de risque de chutes – et, dans certains cas, de chutes nécessitant un recours médical – créent des biais appréciables. Les biais pour les mesures d’association considérées proviennent de la manière dont l’exposition et le résultat sont mesurés et définis de même que de la manière dont les méthodes statistiques d’analyse en tiennent compte. Une dernière partie, tout aussi innovante que distincte de par la nature des outils statistiques utilisés, complète l’ouvrage. Nous y identifions des profils d’aînés à risque de devenir des chuteurs récurrents, soit ceux chez qui au moins deux chutes sont survenues dans les six mois suivant leur évaluation initiale. Une analyse par arbre de régression et de classification couplée à une analyse de survie a révélé l’existence de cinq profils distinctifs, dont le risque relatif varie de 0,7 à 5,1. Vivre dans une résidence pour aînés, avoir des antécédents de chutes multiples ou des troubles de l’équilibre et consommer de l’alcool sont les principaux facteurs associés à une probabilité accrue de chuter précocement et de devenir un chuteur récurrent. Qu’il s’agisse d’activité de dépistage des facteurs de risque de chutes ou de la population ciblée, cette thèse s’inscrit dans une perspective de gain de connaissances sur un thème hautement d’actualité en santé publique. Nous encourageons les chercheurs intéressés par l’identification des facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées à recourir à la méthode statistique de Wei, Lin et Weissfeld car elle tient compte des expositions variables dans le temps et des événements récurrents. Davantage de recherches seront par ailleurs nécessaires pour déterminer le choix du meilleur test de dépistage pour un facteur de risque donné chez cette clientèle. / Falls in the elderly represent a major problem. It is therefore not surprising that the identification of factors that may increase the risk of falls has received much attention. Frailer seniors who need support to live in the community remained nonetheless poorly documented, although more recently, the Québec authorities have given high priority to interventions that target this population. Risk factors for falls are usually identified by observational prospective studies. Their optimal identification is however complicated by the fact that exposure may vary during the follow-up, and that an individual may experience more than one event. Twenty years ago, some researchers attempted to sensitize their peers in this respect, but their efforts were vain. Researchers continue today to neglect these considerations and to use improper statistical techniques, focusing on the proportion of fallers or the time to first fall. In doing so, we discard a significant amount of relevant information. In this thesis, we review the existing methods and propose a Cox hazards extension. We apply it in the study of potential fall-risk factors associated with 959 community-dwelling seniors using home-care services. Finally, we compare the results of the proposed Wei, Lin, & Weissfeld (WLW) method with those of several other techniques, notably the conventional logistic regression, the pooled logistic regression, the negative binomial regression and the Andersen & Gill regression. At baseline and every six months thereafter, participants were visited at home in order to ascertain information about potential risk factors. Falls were monitored by use of a calendar and monthly phone calls. Baseline exposure variables and updated time-varying exposures include socio-demographic characteristics, BMI, nutritional risk, gait and balance, alcohol consumption, home hazards, and medications. Almost all (99.6%) of participants showed at least one high risk factor. Exposure to multiple risks was frequent, with an average of 2.7 different high-risk factors per participant. The risk factors significantly associated to the risk of falling include male sex, age, history of falling, Berg balance score, BMI, use of benzodiazepines, number of home hazards and residential facility for seniors. Results demonstrate that the usual methods of analyzing risk factors for falling (any sort of fall as well as those leading to medical consultations) are inappropriate, as they produce considerable biases relative to the WLW model using time-dependent covariates. Bias for the considered effect measures comes from the manner in which the observed data (both measured exposures and health outcomes) was measured and defined as well as the way in which the statistical analysis took into account this information. An additional part of the thesis was undertaken to identify risk profiles of subjects regarding the recurrence of falling, defined as participants who reported at least two falls within six months of initial assessment at entry in the study. A classification and regression tree analysis classified the population into five groups differing in risk of recurrent falling, based on history of falls in the three months prior to the initial interview, Berg balance score, type of housing, and usual alcohol consumption in the six months preceding study entry. The relative risks varied from 0.7 to 5.1. A subsequent survival analysis showed that the length of time before becoming a recurrent faller varies among risk profiles. This thesis discusses highly topical subjects about a target population and a fall-risk screening activity which are priorities in the public health sector in Québec. We encourage researchers interested in the identification of risk of falls among the elderly to use the statistical method of Wei, Lin and Weissfeld because it takes into account updated time-varying exposures and multiple events. More research will be necessary to determine the best screening test for a given risk-factor in this setting and population.