La polymédication et les médicaments potentiellement inappropriés (MPI) sont fréquents et sont associés à l’augmentation du risque d’interactions médicamenteuses et d’effets indésirables chez les personnes âgées en centres d’hébergement et de soins de longue durée (CHSLD). Jusqu’à maintenant, aucune intervention ou modèle de soins universel n’a été retenu pour l’optimisation des soins pharmaceutiques chez cette clientèle. Le Projet d’Évaluation de la Personnalisation des Soins pharmaceutiques en soins de longue durée (PEPS) est un modèle de soins pharmaceutiques qui augmente l’autonomie professionnelle du pharmacien et de l’infirmière et combine une réorganisation stratégique des soins, un programme de formation pour le personnel soignant et une révision des médicaments par le pharmacien en collaboration interdisciplinaire. L’objectif de cette étude quasi expérimentale pragmatique était d’évaluer l’impact du modèle PEPS sur 1) la polymédication (le nombre moyen de médicaments et la proportion de résidents recevant 10 médicaments ou plus) et 2) l’usage de MPI (le nombre moyen de MPI et la proportion de résidents recevant au moins un MPI, selon les critères de Beers 2015) au cours de la première année d’implantation entre mars 2017 et juin 2018. Tous les individus âgés de 65 ans ou plus de deux CHSLD exposés au modèle (409 résidents) et deux CHSLD témoins (282 résidents) au Québec, Canada, ont été inclus. En 12 mois, ce modèle a significativement réduit le nombre moyen de médicaments, passant de 10,6 à 8,9 (groupe exposé) et de 13,0 à 12,5 (groupe témoin); la probabilité de recevoir ³10 médicaments, passant de 57 % à 41 % (groupe exposé) et de 76 % à 73 % (groupe témoin); et le nombre moyen de MPI, passant de 1,3 à 1,1 (groupe exposé) et de 1,6 à 1,5 (groupe témoin). Ce modèle est facilement transférable à d’autres CHSLD et se démarque comme une voie prometteuse pour une meilleure prise en charge de la pharmacothérapie chez les personnes âgées en CHSLD. / Polypharmacy and potentially inappropriate medications (PIM) are frequent and are associated with an increased risk of medication interactions and adverse medication events in older adults living in long-term care facilities (LTCF). Until now, no universal intervention or model of care has been retained for the optimization of pharmaceutical care in this vulnerable population. The PEPS model (French acronym for Project of Assessment of Personalized pharmaceutical Care in LTCF) is a new evidence-based pharmaceutical care model that increases the professional autonomy of pharmacists and nurses and combines a strategic reorganization of care, involves staff training and a pharmacist-led medication review in interdisciplinary collaboration. The objective of this pragmatic quasi-experimental study was to assess the impact of the PEPS model on 1) polypharmacy (the mean number of medications and the proportion of residents receiving 10 or more medications) and 2) the use of PIM (the mean number of PIM and the proportion of residents receiving at least one PIM, according to the 2015 Beers criteria) during its first year of implementation between March 2017 and June 2018. All individuals aged 65 years or over from two LTCF exposed to the model (409 residents) and two controls (282 residents) in Quebec, Canada, were included. In 12 months, compared to usual care, this model significantly reduced the mean number of medications per resident, from 10.6 to 8.9 (exposed group) and from 13.0 to 12.5 (control group); the probability of receiving 10 medications or over from 57% to 41% (exposed group) and from 76% to 73% (control group); and the average number of PIM from 1.3 to 1.1 (exposed group) and from 1.6 to 1.5 (control group). This model is easily transferable to other LTCF and stands out as a promising avenue for better management of pharmacotherapy in LTCF.

Bien qu'il s'agisse d'un traitement efficace pour les troubles anxieux, les benzodiazépines (BZDs) sont largement prescrites et représentent une des principales causes d'ordonnances potentiellement non appropriées (OPNA) dans la population âgée. Une étude a été menée auprès de la cohorte de l'étude ESA (Enquête sur la santé des aînés, 2006), un échantillon représentatif (n=2811) de la population âgée ([plus grand ou égal à] 65 ans) vivant à domicile au Québec, ayant pour but de décrire l'utilisation des services de santé et les coûts associés aux ordonnances potentiellement non appropriées (OPNAs) de BZDs. Cette analyse secondaire des données de l'Enquête ESA a été effectuée auprès des participants qui étaient couverts par l'assurance médicaments de la RAMQ (n=2302). Les OPNAs et les interactions pharmacologiques ont été définies par les critères de Beers (Fick, 2003) et de Ben Amar (Ben Amar, 2007), respectivement. Des régressions logistiques ont été utilisées pour évaluer la présence d'une association entre les OPNAs de BZDs et l'utilisation des services de santé, tout en ajustant pour plusieurs facteurs individuels et cliniques. Selon une perspective du système public de soins de santé, l'analyse des coûts a été effectuée à l'aide d'un modèle linéaire généralisé avec distribution gamma (Log Link). Les résultats indiquent que 32 % (n=744) des participants de l'étude ESA ont utilisé des BZDs et 44 % (n=331) des utilisateurs ont reçu au moins une OPNA dans l'année précédente. Seuls les patients susceptibles d'interactions médicamenteuses impliquant une BZD étaient plus à risque d'hospitalisations, de visites à l'urgence et de multiples visites ambulatoires en comparaison avec les consommateurs appropriés. De plus, ces interactions étaient associées à des coûts annuels per capita supérieurs de 3076$ (CAN$ 2009), ce qui représente potentiellement un fardeau économique important pour le système de soins de santé québécois. Ce projet de recherche souligne l'importance de s'intéresser aux OPNAs de BZDs, plus particulièrement aux interactions médicamenteuses impliquant une BZD, touchant jusqu'à 7 % de la population âgée, ainsi que de développer des stratégies ayant pour but de les prévenir.

Depuis plus de 30 ans, l'informatique est utilisée dans le domaine médical. Son utilisation tend à se généraliser depuis qu'elle est présentée comme un moyen permettant de réduire l'iatrogénie. Cependant, on assiste depuis le début des années 2000 à une augmentation du nombre d'études tempérant l'enthousiasme que ces systèmes suscitaient à l'origine.<br />En effet, il apparaît que leur implantation impacte l'organisation du travail médical et que les recommandations réalisées par les systèmes d'aide à la décision-Clinical Decision Support Systems (CDSS) ne sont pas toujours cliniquement pertinentes. Les conséquences de ces modifications/anomalies vont du rejet du système par les utilisateurs à une diminution de la sécurité du patient. Les systèmes de détection des interactions font partie des premiers CDSS ayant été mis au point. Ils sont également le sujet de critiques relatives à la non-pertinence de leurs interventions.<br />Dans ce contexte, nous avons essayé de proposer des modifications algorithmiques pour ces systèmes ainsi que les connaissances nécessaires à leur fonctionnement, dans le but d'améliorer la pertinence clinique de leurs recommandations. L'objectif de ce travail est de proposer un algorithme et la base de connaissances nécessaire à son fonctionnement, pour améliorer la spécificité des systèmes de détection des IAM. Ce travail couvre aussi bien la construction de l'algorithme que la modélisation et l'acquisition des connaissances nécessaire à son fonctionnement.<br />La méthodologie que nous avons suivie, est triple. Dans un premier temps, nous avons effectué une analyse des alertes signalées par un système de détection des IAM, utilisé dans un hôpital parisien. L'objectif de cette étude était de mettre en évidence les raisons motivant les utilisateurs pour passer outre les alertes produites par le système. A partir de cette étude, nous avons pu proposer un ensemble de spécifications et un algorithme répondant à ces spécifications.<br />Dans un deuxième temps, nous avons procédé à la modélisation et à l'acquisition des connaissances relatives aux IAM. Cette deuxième étape fut réalisée en utilisant les techniques de l'ingénierie des connaissances et plus particulièrement les techniques de l'ingénierie documentaire. Le résultat pratique de cette deuxième étape est la base de connaissances sur les IAM et l'éditeur de fichiers XML ayant servi à l'encoder. Cet éditeur utilise le modèle que nous avons développé grâce à une application des techniques d'extraction des connaissances à partir des textes.<br />En dernier lieu, nous avons recherché, au travers d'une étude descriptive, s'il existe un lien entre les alertes (association médicamenteuse), le service où l'alerte est signalée et la réponse (acceptation/rejet) de l'utilisateur. Il apparaît que l'existence de ce lien est probable, ce qui ouvre la voie à l'adaptation des alertes (intrusives/non intrusives) en fonction de l'utilisateur.<br />Les résultats théoriques que nous avons obtenus, nous encouragent à poursuivre nos recherches dans ce domaine, pour mettre en application l'algorithme et la base de connaissances que nous avons développés. Nous sommes également motivés pour étendre notre champ de recherche dans le domaine du data-mining, afin de permettre aux systèmes informatisés de connaître « les méthodes de prescription des médecins ».

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Titre de l'écran-titre (visionné le 30 mai 2023) / Ce travail s'inscrit dans un projet de plus grande envergure, concernant la détection de polypharmacie potentiellement inappropriée, c'est-à-dire les combinaisons de 5 médicaments ou plus pris par un individu dans un court laps de temps entrainant des effets de santé indésirables. L'objectif de ce travail est de trouver une méthode efficace et rapide pour extraire un nombre raisonnable de lois d'association de qualité. Ici nos lois d'association mettent en relation des combinaisons de médicaments et des états médicaux. Nous nous sommes intéressés aux mesures permettant de juger la qualité d'une loi d'association ainsi que leur pertinence dans le projet. Ensuite, nous avons mis au point plusieurs méthodes permettant de miner des lois d'association. La première est une métaheuristique basée sur la période géologique appelée l'explosion cambrienne. Les métaheuristiques sont des algorithmes d'optimisation utilisant des processus stochastiques pour faire converger une population (un ensemble de solutions) vers l'optimum d'une fonction. Nous avons ensuite envisagé l'utilisation de réseaux de neurones profonds, plus précisément des auto-encodeurs. Nous avons alors créé l'algorithme ARM-AE qui utilise les auto-encodeurs et obtient de bonnes performances et surpasse les méthodes classiques sur plusieurs mesures de performance. Finalement, nous avons appliqué ARM-AE sur le jeu de données massives en santés de l'INSPQ (Institut national de santé publique du Québec) et nous fournissons une analyse des lois trouvées d'un point de vue statistique et médical. / This work is part of a larger project regarding the detection of potentially inappropriate polypharmacy leading to negative health effects in Quebec seniors. Polypharmacy is most often defined as a combinations of five or more medications taken at the same time by an individual. The objective of this work is to find an efficient and fast method to find a reasonable number of quality association rules. An association rule is an implication of the form A ⇒ C, which can be read as ”If A then C”, with A and C two sets of items, here the items are drugs and medical outcomes. We are interested in measures that allow to judge the quality of an association rule, as well as their relevance in the project. Then we develop several methods to mine association rules. The first one is a metaheuristic based on the geological period called the Cambrian explosion. Metaheuristics are optimisation algorithms using stochastic processes to converge a population (a set of solutions) to the optimum of a function. We then consider using deep neural networks, more precisely auto-encoders. We create the ARM-AE algorithm which uses auto-encoders and presents good performances and has several advantages over classical methods. Finally we apply ARM-AE on the massive healthcare dataset of the INSPQ (Institutnational de santé publique du Québec), and we provide an analysis of the rules found from a statistical and a medical point of view.

Les traitements antiplaquettaires représentent la pierre angulaire du traitement des patients admis pour syndrome coronaire aigu et/ou bénéficiant d’une angioplastie coronaire. L’association d’une bithérapie antiplaquettaire par aspirine et clopidogrel représente aujourd’hui le gold standard dans la prise en charge de ces patients. Malgré l’efficacité de ces molécules, les récidives d’événements ischémiques restent fréquentes, de l’ordre de 10% dans l’année suivant l’épisode clinique, et le concept de mauvaise réponse biologique au clopidogrel a été proposé comme une des hypothèses à ces récidives. En effet, de nombreuses études biologiques ont fait état d’une large variabilité interindividuelle de réponse biologique au clopidogrel, avec environ 20 à 30% des patients présentant un niveau d’inhibition plaquettaire sous traitement insuffisant. Dans ces travaux, cette réponse biologique a été évaluée par différents tests plaquettaires, les plus utilisés étant les tests de laboratoires (test d’agrégation et test VASP) et le test ‘minute’ Verify Now. Les mécanismes expliquant cette variabilité de réponse restent imparfaitement connus, mais des facteurs ont pu être clairement identifiés : polymorphismes génétiques, interactions médicamenteuses et facteurs cliniques comme le poids ou le diabète. Plus récemment, cette entité biologique a pu être reliée au pronostic clinique de nos patients avec un pronostic ischémique péjoratif chez les patients identifiés biologiquement comme mauvais répondeurs, et à l’inverse, un risque de complications hémorragiques accru chez les patients présentant la plus forte inhibition plaquettaire sous traitement. Devant ces constations, des solutions ont été proposées pour lutter contre cette mauvaise réponse comme une augmentation des doses de clopidogrel ou l’utilisation d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIbIIIa. Ces stratégies ont apportés des résultats encourageants dans des études monocentriques, d’assez faibles effectifs. Toutefois, l’individualisation du traitement antiplaquettaire sur la base de ces tests n’est pas d’actualité, et devra attendre les résultats de larges essais multicentriques, actuellement en cours. Dans ce cadre, l’arrivée de nouveaux inhibiteurs de la voie de l’ADP, comme le prasugrel et le ticagrelor, pourront représenter des alternatives intéressantes chez ces patients à haut risque de récidive ischémique. / Antiplatelet therapy is the cornerstone therapy for patients admitted for acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary intervention. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is now the gold standard therapy for these patients. In spite of this effective association, recurrent events still occur and low response to clopidogrel has been proposed as one of the responsible factors. Indeed, numerous biological studies have described a broad interindividual variability of platelet response to clopidogrel, assessed with various platelet function tests such as light transmittance aggregometry, VASP phosphorylation index and the bed-side Verify Now assay. Mechanisms underlying this variability of response remain unclear and probably multifactorial, but factors have been clearly identified: genetic polymorphisms, medications interactions and clinical factors (diabetes, weight…). More recently, the clinical impact of this biological entity has been described with worse clinical outcome in patients non responder to clopidogrel, presenting a higher rate of recurrent ischemic events, including stent thrombosis. Meanwhile, a higher rate of bleeding complications have been found in patients with the highest on-treatment platelet inhibition, suggesting a ‘soft’ therapeutic window to avoid both types of recurrent events. Thus, several strategies have been proposed to overcome this poor response to the drug such as higher clopidogrel doses or additional GPIIbIIIa inhibitors in non responders. However, benefit of tailored therapy has been yet established in properly sized, prospective, randomized trial, which are currently ongoing. New comers in the class of P2Y12 inhibitors, prasugrel and ticagrelor, might represent a good alternative for these high-risk patients.

Introduction : Bien que la pratique de l’usage de la warfarine se soit améliorée au cours de la dernière décennie, aucune recommandation claire basée sur le dosage de l’amiodarone n’a été jusqu’à maintenant standardisée, ce qui représente un grand obstacle pour les cliniciens. La warfarine a un index thérapeutique étroit nécessitant un suivi régulier et un ajustement individuel de la posologie, ceci afin de déterminer la dose thérapeutique, tout en prévenant les effets secondaires qui pourraient être fatals dans certains cas. La variabilité interindividuelle de la réponse à la warfarine dépend de plusieurs facteurs, dont l’âge, le sexe, le poids, l’alimentation et l’interaction médicamenteuse, mais ceux-ci n’expliquent que partiellement les différences de sensibilité à la warfarine. Les polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 jouent un rôle important dans la réponse à la warfarine et expliquent jusqu’à 50% de la variabilité des doses. L’utilisation d’antiarythmiques telle l’amiodarone peut accentuer considérablement l’effet de la warfarine et nécessite généralement une diminution de 30 à 50% de la dose de la warfarine. Aucune étude à ce jour n’a tenté de déterminer l’utilité du génotypage des polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 chez les patients sous traitement combiné de warfarine et amiodarone. Objectif : Notre étude a pour objectif tout d’abord de déterminer si des facteurs génétiques influencent la première dose de stabilisation de la warfarine chez les patients en FA après l’introduction de l’amiodarone. Nous allons également tenter de confirmer l’association préalablement rapportée entre les facteurs génétiques et la première dose de stabilisation de warfarine dans notre population à l’étude. Méthodes : Un devis de cohorte rétrospective de patients qui fréquentaient la clinique d'anticoagulothérapie de l’Institut de cardiologie de Montréal entre le 1er janvier 2007 et le 29 février 2008 pour l’ajustement de leur dose selon les mesures d'INR. Au total, 1615 patients ont été recrutés pour participer à cette étude de recherche. Les critères de sélection des patients étaient les patients avec fibrillation auriculaire ou flutter, ayant un ECG documenté avec l'un de ces deux diagnostics et âgé de moins de 67 ans, en raison d’une moindre comorbidité. Les patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique ont été écartés de l’étude. Tous les patients devaient signer un consentement éclairé pour leur participation au projet et échantillon de sang a été pri pour les tests génétiques. La collecte des données a été effectuée à partir du dossier médical du patient de l’Institut de cardiologie de Montréal. Un formulaire de collecte de données a été conçu à cet effet et les données ont ensuite été saisies dans une base de données SQL programmée par un informaticien expert dans ce domaine. La validation des données a été effectuée en plusieurs étapes pour minimiser les erreurs. Les analyses statistiques utilisant des tests de régression ont été effectuées pour déterminer l’association des variants génétiques avec la première dose de warfarine. Résultats : Nous avons identifié une association entre les polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 et la dose de la warfarine. Les polymorphismes génétiques expliquent jusqu’à 42% de la variabilité de dose de la warfarine. Nous avons également démontré que certains polymorphismes génétiques expliquent la réduction de la dose de warfarine lorsque l’amiodarone est ajoutée à la warfarine. Conclusion : Les travaux effectués dans le cadre de ce mémoire ont permis de démontrer l’implication des gènes CYP2C9 et VKORC1 dans la réponse au traitement avec la warfarine et l’amiodarone. Les résultats obtenus permettent d’établir un profil personnalisé pour réduire les risques de toxicité, en permettant un dosage plus précis de la warfarine pour assurer un meilleur suivi des patients. Dans le futur, d’autres polymorphismes génétiques dans ces gènes pourraient être évalués pour optimiser davantage la personnalisation du traitement. / Background: Although the practice of the use of warfarin has improved during the last decade, no clear recommendation based on the determination of Amiodarone has been standardized until now, which is a major obstacle for clinicians. Warfarin has a narrow therapeutic index requiring regular monitoring and an individual dose ajustement, to this determines the therapeutic dose, while avoiding the side effects that could be fatal in some cases. The interindividual variability to the Warfarin depends on several factoring age, sex, weight, food and drug interactions but they only partially explain the differences in sensitivity to Warfarin. The polymorphisms of the genes CYP2C9 and VKORC1 play an important role in the response to the Warfarine and explain 50% of the variability of doses.The use of antiarrhythmic Amiodarone can greatly enhancethe effect of Warfain and generally requires a reduction of 30-50% of the dose of Warfarin. No study to date has attempted to determine the utility of genotyping polymorphisms of CYP2C9 and VKORC1 in patients on combination therapy of Warfarin and Amiodarone. Objectives: Our study aims to first determine if genetic factors influence the first dose stabilization of Warfarin in patients with AF after the introduction of Amiodarone. We will also attempt to confirm the previously reported between genetic association and the first dose of Warfarin stabilization in our study population. Methods: A retrospective cohort of all patients who frequent the clinic Warfarin of Montreal Heart Institute between 01/01/2007 and 02/30/2008 for the adjustment of their INR. The total of 1615 patients were recruited. The criteria for selection were patients with atrial fibrillation or flutter, with ECG documented with one of these tow diagnostic and younger than 67 years because of reduced morbidity. Patients with chronic liver disease were excluded from the study. All patients had to sign an informed consent for their participation in the project to which they contributed 15 ml of blood for genetic testing. Data collection was conducted from the patient's medical record of the Montreal Heart Institute. A data collection form was designed for this purpose and the data were then entered into a SQL database programmed by a computer expert in this field. Data validation was performed in several steps to minimize errors. Statistical analysis using regression tests were conducted to determine the association of genetic variants with the first dose of Warfarin. Results: We identified an association between polymorphisms of the genes CYP2C9 and VKORC1 and warfarin dose. Genetic polymorphisms to explain 42% of the variability in dose of Warfarin. We also demonstrated that genetic polymorphisms explain the reduction in the dose of Warfarin when Amiodarone is added to Warfarin. Conclusion: Our Work in the context of this thesis have shown the involvement of CYP2C9 and VKORC1 genes in response to treatment with Warfarin and Amiodarone. The results are used to create a personalized profile to reduce the risk of toxicity, enabling a more accurate dosing of warfarin for better monitoring of patients. In the future, other genetic polymorphisms in these genes could be evaluated to optimize the value of personalised therapy.

Diverses études cliniques ont démontré l’existence d’un métabolisme extrahépatique du propofol. Le lieu exact de ce métabolisme n’est pas encore complètement élucidé chez l’homme. Des données chez l’animal suggèreraient que le poumon pourrait contribuer à la clairance totale du propofol. Le présent projet vise à investiguer la contribution pulmonaire à l’élimination systémique du propofol chez des patients sous anesthésie générale. Quatorze patients de type ASA I ou II, âgés entre 35 et 70 ans, pour lesquels une chirurgie cardiaque de routine était prévue, ont été inclus dans la présente étude. Le protocole a été préalablement approuvé par le comité d’éthique et les patients ont tous donné par écrit leur consentement éclairé. Le recrutement des patients a eu lieu à l’hôpital Royal Victoria. Le propofol a été administré en induction sous forme de bolus intraveineux, suivi d’une perfusion continue de 50 g/kg/min. Chez un même patient, des prélèvements sanguins pré- et post pulmonaires ont été pris simultanément de l’artère radiale et de l’artère pulmonaire, sous des conditions de ventilation contrôlée ou apnéiques, dans le but de mesurer les concentrations plasmatiques du propofol. Le gradient artério-veineux a été évalué à l’état d’équilibre afin de déterminer la contribution du poumon à l’élimination totale de propofol. Nous n’avons pas pu démontrer l’existence d’une extraction pulmonaire du propofol chez l’humain. Ceci pourrait être dû à plusieurs facteurs méthodologiques. / Several clinical studies have demonstrated the existence of propofol extrahepatic metabolism. The exact nature and site of this metabolism is not fully elucidated in man, however, the lung may possibly contribute to propofol total clearance as suggested by animal findings. In the present study, pulmonary contribution to total body elimination of propofol was investigated in patients during cardio-surgical anesthesia. Following informed consent and research ethic board approval, fourteen patients-ASA category I or II, between 35 and 70 years of age and scheduled for routine cardiac surgery were included in the present study. Patients were recruited at Royal-Victoria Hospital. At induction, propofol was administered as an intravenous bolus followed by a continuous infusion rate of 50 g/kg/min. Arterial and mixed-venous blood samples were drawn simultaneously from the radial artery and pulmonary artery catheters from patients under controlled ventilation or apneic conditions, for measurement of plasma propofol concentrations. Arterio-venous gradient was assessed under steady-state conditions to evaluate a potential contribution of the lung to the overall elimination of propofol. No statistically significant differences were found between both sampling sites, either under controlled ventilation or after a short period of apnea. We were unable to demonstrate the existence of propofol pulmonary extraction in the lungs in humans. This might be explained by methodological factors

Les propriétés pharmacocinétiques d’un nouveau médicament et les risques d’interactions médicamenteuses doivent être investigués très tôt dans le processus de recherche et développement. L’objectif principal de cette thèse était de concevoir des approches prédictives de modélisation du devenir du médicament dans l’organisme en présence et en absence de modulation d’activité métabolique et de transport. Le premier volet de recherche consistait à intégrer dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK), le transport d’efflux membranaire gouverné par les glycoprotéines-P (P-gp) dans le cœur et le cerveau. Cette approche, basée sur des extrapolations in vitro-in vivo, a permis de prédire la distribution tissulaire de la dompéridone chez des souris normales et des souris déficientes pour les gènes codant pour la P-gp. Le modèle a confirmé le rôle protecteur des P-gp au niveau cérébral, et a suggéré un rôle négligeable des P-gp dans la distribution tissulaire cardiaque pour la dompéridone. Le deuxième volet de cette recherche était de procéder à l’analyse de sensibilité globale (ASG) du modèle PBPK précédemment développé, afin d’identifier les paramètres importants impliqués dans la variabilité des prédictions, tout en tenant compte des corrélations entre les paramètres physiologiques. Les paramètres importants ont été identifiés et étaient principalement les paramètres limitants des mécanismes de transport à travers la membrane capillaire. Le dernier volet du projet doctoral consistait à développer un modèle PBPK apte à prédire les profils plasmatiques et paramètres pharmacocinétiques de substrats de CYP3A administrés par voie orale à des volontaires sains, et de quantifier l’impact d’interactions médicamenteuses métaboliques (IMM) sur la pharmacocinétique de ces substrats. Les prédictions des profils plasmatiques et des paramètres pharmacocinétiques des substrats des CYP3A ont été très comparables à ceux mesurés lors d’études cliniques. Quelques écarts ont été observés entre les prédictions et les profils plasmatiques cliniques mesurés lors d’IMM. Cependant, l’impact de ces inhibitions sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats étudiés et l’effet inhibiteur des furanocoumarins contenus dans le jus de pamplemousse ont été prédits dans un intervalle d’erreur très acceptable. Ces travaux ont contribué à démontrer la capacité des modèles PBPK à prédire les impacts pharmacocinétiques des interactions médicamenteuses avec une précision acceptable et prometteuse. / Early knowledge of pharmacokinetic properties of a new drug candidate and good characterization of the impact of drug-drug interaction (DDI) on those properties is of crucial importance in the process of drug research and development. The main objective of this thesis consisted in the conception of PBPK models able to predict the drug disposition in the absence and presence of metabolic and transport activity modulation. The first part of this work aimed to develop a PBPK model that incorporates the efflux function of P-gp expressed in various tissues, in order to predict the impact of P-gp activity modulation on drug distribution. This approach, based on in vivo-in vitro extrapolation for estimating the transport-related parameters, allowed the prediction of domperidone distribution in heart and brain of wild-type mice and P-gp deficient mice. The model pointed out the protective function of P-gp in brain whereas it showed the negligible protective effect of P-gp in heart. The second part of the project aimed to perform the global sensitivity analysis of the previous PBPK model, in order to investigate how the uncertainly and variability of the correlated physiological parameters influence the outcome of the drug distribution process. While a moderate variability of the model predictions was observed, this analysis confirmed the importance for a better quantitative characterization of parameters related to the transport processes trough the blood-tissue membrane. Accounting for the input correlation allowed the delineation of the true contribution of each input to the variability of the model outcome. The last part of the project consisted in predicting the pharmacokinetics of selected CYP3A substrates administered at a single oral dose to human, alone or with an inhibitor. Successful predictions were obtained for a single administration of the CYP3A substrates. Some deviations were observed between the predictions and in vivo plasma profiles in the presence of DDI. However, the impact of inhibition on the PK parameters of the selected substrates and the impact of grapefruit juice-mediated inhibition on the extent of intestinal pre-systemic elimination were predicted within a very acceptable error range. Overall, this thesis demonstrated the ability of PBPK models to predict DDI with promising accuracy.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.