El objeto de estudio de esta tesis ha sido dilucidar los diferentes mecanismos a partir de los cuales las serina proteasa activadoras del plasminógeno, uPA y tPA, llevan a cabo sus efectos en la progresión tumoral del cáncer de colon y de páncreas. Los resultados descritos muestran de forma detallada las vías de transducción de señal utilizadas por estos PAs. Se muestra por un lado como uPA, proteolíticamente activo, estimula el efecto de scatter en las células de cáncer de colon HT29-M6, y por otro como tPA mediante la unión a anexina II y la transactivación de EGFR estimula la invasión y la proliferación en células de cáncer de páncreas. / The object of study of this thesis was to elucidate the different mechanisms from which serine proteases plasminogen activators, uPA and tPA, carry out their effects in tumor progression of colon cancer and pancreatic cancer.The results described show in detail the signal transduction pathways used by these APs. It shows the one hand as uPA, proteolytically active, enhance the effect of scatter in colon cancer cells HT29-M6, and by another as tPA by binding to annexin II and EGFR transactivation stimulated invasion and proliferation in pancreatic cancer cells.

No description available.

In 1996, the United States Food and Drug Administration officially approved the use of intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator for treatment of acute ischemic stroke, with the requirement that a baseline computed tomography (CT) scan be performed to rule out acute intracerebral or subarachnoid hemorrhage. Today, the American Heart Association (AHA) Stroke Council acknowledges magnetic resonance imaging (MRI) as more sensitive to the detection of ischemia, and yet, guidelines released by the group suggest that either CT or MRI may serve as the primary, hyperacute imaging modality. The AHA recommends that for most cases, non-contrast-enhanced CT scans provide sufficient information for medical management decisions. A systematic review of published literature was conducted to compare current capabilities of CT and MRI in an effort to determine which imaging modality should be used in the setting of acute ischemic stroke. Current research indicates that MRI is comparable to CT in the detection of acute hemorrhage, but superior in the detection of acute ischemia. In addition, MRI has demonstrated the ability to not only identify suitable patients for treatment, but also identify patients whose treatment would be unnecessary and potentially dangerous. Therefore, the hope is that clinical guidelines, like those released by the AHA Stroke Council, will be modified to promote MRI as the primary imaging modality. A modification to the major clinical guidelines will initiate a change in the approach of acute stroke evaluation across all clinical stroke centers.

Angioedema is a localized, non-pitting, non-dependent, submucosal, and subcutaneous swelling resulting from the extravasation of fluid into the interstitium due to the increased production of plasma kinins and histamine. It can present with urticaria or anaphylaxis and is usually associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis), complement deficiencies, or the side effects of tissue plasminogen activator (tPA). Orolingual angioedema following tPA for acute ischemic stroke is a transient, self-resolving hemifacial swelling contralateral to neurological deficits that can rarely progress to the airway, compromising it and leading to a life-threatening situation if not managed promptly.

Le glioblastome représente le grade le plus élevé des tumeurs cérébrales. Sa croissance est favorisée par une forte néovascularisation de même que par l'activation de la voie du récepteur à l'EGFR-Ras. La première partie montre l'effet antiangiogénique et antitumoral de l'extrait de cartilage dans plusieurs modèles de glioblastome chez la souris. L'étude du transcriptôme des cellules endothéliales a permise de proposer des mécanismes d'actions. Il a été proposé que l'extrait de cartilage induise la sécrétion de cytokines, qui entraînent la génération de dérivés réactifs de l'oxygène. Ceux-ci entraîneraient l'activation du NFkB qui induirait l'expression d'un premier réseau de gènes impliqués dans l'inflammation de l'endothélium en croissance. La co-administration de corticoïdes pour réduire l'œdème tumoral a d'ailleurs entraîné une perte de l'efficacité in vivo et serait donc à proscrire en clinique. L'extrait de cartilage a également surexprimés un second réseau de gènes impliqués dans la protéolyse de la matrice, nécessaire à la stabilisation du tube vasculaire. Le rôle essentiel joué par l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) a été démontré par une étude fonctionnelle complète du système fibrinolytique in vivo. Enfin, la formation d'œdème tumoral, causé par ce système, a pu être contrôlée grâce à un co-traitement au N-actétylcystéine, ce qui a augmenté significativement la survie dans le modèle de glioblastome intracérébral chez la souris. Ce co-traitement serait recommandé pour des essais cliniques. La seconde partie montre que l'effet du TLN-4601 dépend d'une exposition chronique, ce qui a permis d'orienter le régime thérapeutique lors des essais cliniques. Il a été montré que ce dibenzodiazépines farnésylé, pouvait agir sur le récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR) et les messagers farnésylés tel que Ras, Raf et Rho, dans la voie de l'EGFR. L'accumulation du composé dans les tumeurs, les effets sur la stéroïdogénèse et la dépolarisation de la mitochondrie, seraient attribuables au PBR. L'induction de tout un réseau de gènes responsables du catabolisme du glycérol et de la beta oxydation des acides gras, enlèverait les substrats nécessaires à la synthèse des phospholipides membranaires et la croissance des cellules tumorales. Ce changement métabolique, pourrait découler de l'inhibition d'Akt en aval de Ras. C'est pourquoi, les patients présentant les mutations de MDM2, p53 et PTEN, fréquemment rencontrées dans les GBM, ne seraient en théorie pas de bons candidats, car elles sont capables d'activer la voie de RAS en aval de l'effet du TLN. En revanche, la surexpression du PBR serait tout à fait souhaitable.