L'objectif de cette thèse est de conceptualiser, à partir de l'exploitation des données de remboursement de soins de l'Assurance Maladie, les différentes trajectoires de recours aux soins relatives à la prise en charge d'une pathologie chronique (asthme), et d'étudier les déterminants de ces trajectoires du point de vue du profil et du comportement subséquent du prescripteur de soins. L'étude de la relation entre le comportement prescriptif et la trajectoire de soins est appréhendée par des techniques de modélisation et d'analyses multivariées. L'objectif sous-jacent est d'évaluer, d'un point de vue médico-économique, l'impact de la typologie des prescripteurs (caractéristiques des offreurs de soins) sur les différentes trajectoires de soins suivies par les patients atteints de la pathologie définie supra. Les caractéristiques susceptibles d'identifier une typologie de prescripteur correspondent aux variables influant sur le comportement prescriptif, au sens large, du médecin (âge, sexe, durée d'exercice, type d'exercice, etc.). La question principale de la thèse est celle de l'effet régulateur de l'incitation économique, instaurée par le parcours de soins coordonnés (réforme de l'Assurance Maladie, août 2004), sur les trajectoires de soins, réellement observées, de patients atteints de pathologies chroniques. Les corollaires sont : Le déremboursement des actes hors parcours de soins coordonnés peut-il avoir un impact significatif sur la trajectoire empirique de prise en charge du patient ? Le profil du prescripteur d'actes médicaux a-t-il, toutes choses égales par ailleurs, un effet sur le respect ou non de la trajectoire de soins référentielle admise par le parcours de soins coordonnés ? Quels sont les déterminants principaux du non respect de cette trajectoire référentielle, du point de vue de l'analyse des caractéristiques des couples " médecin - patient" ?

Les objectifs de ma thèse étaient d'analyser les avantages et les inconvénients de l'approche bayésienne et développer leur utilisation dans le contexte de l'évaluation médico-économique. Deux projets ont été développés en utilisant l'approche bayésienne. Le premier projet était une revue systématique de la littérature et méta-analyse en réseaux pour estimer l'efficacité et la tolérance mirabegron 50 mg par rapport aux autres traitements anti-muscarinique dans la gestion de l’hyperactivité vésicale. Une revue de littératures a permis d’identifier les données puis des modèles à effet fixes et effet aléatoires ont été utilisés. Le deuxième projet est le développement de la méthode de calibration bayésienne pour estimer les probabilités de transition d’un modèle de Markov dans la maladie de Parkinson. Une étude de simulation a été effectuée pour comparer les résultats de l'approche bayésienne et l'approche classique. Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant les logiciels libres WinBUGS et R. Résultats: La méta-analyse bayésienne en réseaux est un outil très utile pour gérer la comparaison directe et indirecte de traitements. la calibration Bayésiennes, les résultats de l’approche bayésiens sont distribués de façon similaire par rapport aux résultats de l'étude de référence.Conclusion: En comparaison avec l’approche classique, l’approche bayésienne à une meilleure base mathématique et philosophique, offre une plus grande flexibilité, et fournit des résultats sous une forme plus naturelle et intuitive. L'utilisation de l'approche bayésienne devrait se poursuivre et se développer dans le domaine de l'économie de la santé. / The objectives of this thesis were to review and develop the use of Bayesian approach in the context of heath economic evaluation. Methods: Two projects of health economics were developed to assess the benefit of Bayesian approach in health economics. The first project was a systematic literature review and mixed treatment comparison to estimate the relative efficacy and safety of mirabegron compared to antimuscarinics treatments in the management of over active bladder (OAB). The second project was the development of Bayesian calibration method to estimate the transition probabilities from cost-effectiveness model. A simulation study was performed to compare the results of Bayesian approach and classical approach. All the analyses were performed using free software WinBUGS and R.Results: The Bayesian approach is widely used in health economic evaluation and it is accepted tool to analyse the data from most of health technology agencies (e.g. HAS, NICE). The Bayesian mixed treatment comparison found to be a very useful framework to handle the comparison of treatments using the information from direct and indirect treatment comparison. The Bayesian calibration method provided results similarly distributed compared to the results of reference study (i.e. simulation study). Conclusion:Bayesian approach has better mathematical and philosophical foundation, offers greater flexibility, and provides results in a more natural and intuitive form. The use of Bayesian approach is expected to continue and grow in the field of health economics and outcomes research, because failing of frequentist to reply to some difficult question and due to the development of high-power computers.

Le cancer est un problème de santé publique majeur et représente l'une des principales causes de décès dans le monde. Il représente ainsi un lourd fardeau humain et économique pour la société. Au cours de ces dernières années, l'innovation technologique avec notamment le séquençage d'acide désoxyribonucléique (ADN) a modifié la vision et la pratique de la cancérologie en proposant de sélectionner le traitement médical le plus approprié aux caractéristiques génotypiques de chacun. Dans certains types de cancer, la chimiothérapie est parfois prescrite abusivement avec de possibles effets délétères importants à long terme. La prescription de la chimiothérapie ne doit donc pas se faire de manière systématique et l'identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement devient donc une étape cruciale. En effet un grand nombre de biomarqueurs voire des combinaisons de biomarqueurs doivent être testés afin d'identifier les patients susceptibles de bénéficier de la chimiothérapie. A cet effet, des analyses statistiques spécifiques à l'analyse de la mutation TP53 dans le cancer du poumon non à petites cellules ont été mises en place dans la première partie de cette thèse. Enfin, la seconde partie de cette thèse porte sur l'évaluation médico-économique de ces tests, primordiale pour le financement de ces innovations et donc pour avoir un impact direct sur les patients atteints de cancer. Nos résultats ont démontrés que bien que ces tests peuvent être coût-efficaces et recommandés dans plusieurs pays, leurs utilisations en France restent limitées en raison de l'absence de remboursement / Cancer is a leading cause of death around the world and thus a major worldwide public health problem and a heavy human and economic burden. In recent years, the practice of cancer medicine has evolved with technological innovation such as deoxyribonucleic acid (DNA) sequencing which allows the selection of the most suited treatment for each genotypic characteristic. With chemotherapy, a treatment with potentially significant long-term adverse effects, being overprescribed in some types of cancer, the identification of a predictive biomarker of response to treatment became a crucial step. Indeed a large number of biomarkers or combinations of biomarkers have to be tested to identify patients likely to benefit from chemotherapy and thus to avoid the systematic prescription of chemotherapy. Accordingly, the first part of this thesis focused on the specific statistical analysis of TP53 mutations in non-small cell lung cancer. The second part of this thesis’ aim was to study the medico-economic evaluation of these tests, since these evaluation are essential for these test’s financing. Results showed that although the tests may be cost-effective and recommended in several countries, their uses in France were limited due to the lack of reimbursement

L’objectif de cette thèse est de conceptualiser, à partir de l’exploitation des données de remboursement de soins de l’Assurance Maladie, les différentes trajectoires de recours aux soins relatives à la prise en charge d’une pathologie chronique (asthme), et d’étudier les déterminants de ces trajectoires du point de vue du profil et du comportement subséquent du prescripteur de soins. L’étude de la relation entre le comportement prescriptif et la trajectoire de soins est appréhendée par des techniques de modélisation et d’analyses multivariées. L’objectif sous-jacent est d’évaluer, d’un point de vue médico-économique, l’impact de la typologie des prescripteurs (caractéristiques des offreurs de soins) sur les différentes trajectoires de soins suivies par les patients atteints de la pathologie définie supra. Les caractéristiques susceptibles d’identifier une typologie de prescripteur correspondent aux variables influant sur le comportement prescriptif, au sens large, du médecin (âge, sexe, durée d’exercice, type d’exercice, etc.). La question principale de la thèse est celle de l’effet régulateur de l’incitation économique, instaurée par le parcours de soins coordonnés (réforme de l’Assurance Maladie, août 2004), sur les trajectoires de soins, réellement observées, de patients atteints de pathologies chroniques. Les corollaires sont : Le déremboursement des actes hors parcours de soins coordonnés peut-il avoir un impact significatif sur la trajectoire empirique de prise en charge du patient ? Le profil du prescripteur d’actes médicaux a-t-il, toutes choses égales par ailleurs, un effet sur le respect ou non de la trajectoire de soins référentielle admise par le parcours de soins coordonnés ? Quels sont les déterminants principaux du non respect de cette trajectoire référentielle, du point de vue de l’analyse des caractéristiques des couples « médecin – patient» ? / The objective of this thesis is to conceptualize, starting from the exploitation of the refunding data of cares from the Sickness insurance, the various trajectories of cares recourses introduced by chronic diseases as asthma, and to study their determinants by analysing the profile and the subsequent behavior of the general practitioner. The study of the relation between the prescriptive behavior and the trajectory of cares is carried out by different multivariate analyses. The other objective is to evaluate, from a pharmacoeconomic point of view, the impact of the general practitioner characteristics on the various trajectories of cares followed by the patients with chronic diseases. The characteristics likely to identify a typology of practitioners correspond to the variables influencing the prescriptive behavior (age, sex, duration of exercise, type of exercise, etc). The principal question of the thesis is that of the regulating effect of the economic incentive, rested on the coordinated care pathway (reform of the Sickness insurance, August 2004), on the trajectories of cares, really observed by the chronic patients. The corollaries are: Does the no-reimbursement of some medical acts, not considered in the coordinated care pathway, have a significant impact on the empirical recourse of the patient? Does the profile of the general practitioner have an effect on the respect or not of the allowed trajectory of cares classified by the French reform? Which are the principal determinants of disregarding this referential trajectory, by notably analysing the “practitioner - patient” characteristics?

Introduction : Depuis 2007, la vaccination contre les infections à papillomavirus humains (HPV) est recommandée en complément du dépistage du cancer du col utérin (CCU). Cependant, au vu de la faible couverture vaccinale en France, l’impact épidémiologique de la vaccination est discuté, ainsi que le choix de la population cible et les moyens déployés pour son adhésion à la recommandation. Cette thèse propose des données et des outils originaux pour l’évaluation et l’optimisation de l’impact de la vaccination HPV en France. Pour les aspects quantitatifs, une modélisation de la transmission de l’infection à HPV appuyée sur des données détaillées décrivant les partenariats sexuels dans la population générale est nécessaire. L’exploration du lien potentiel entre la participation au dépistage du CCU des femmes précaires et leur choix d’administrer le vaccin HPV à leurs filles, l’appréciation de l’acceptabilité de la vaccination à partir des réseaux sociaux, et l’évaluation médico-économique de la pertinence de l’extension de la vaccination aux hommes, sont déterminants pour parfaire le ciblage des populations à atteindre.Méthodes : Nous avons développé une plateforme de modélisation destinée à l'étude des contacts sexuels et de la dynamique de transmission des infections par les HPV à partir des données de l’enquête Contexte de la Sexualité en France. Grâce à des modèles de mélange de lois, nous avons identifié des classes latentes d’activité sexuelle, permettant de définir des profils à risque d’infections sexuellement transmissibles. Ensuite, nous avons interrogé les femmes consultant au sein du Centre de Prévention et d’Éducation pour la Santé de Lille, ayant au moins une fille éligible à la vaccination HPV, sur leurs attitudes vis-à-vis du dépistage du CCU et de la vaccination. Puis, nous avons analysé les opinions exprimées par les internautes sur le forum en ligne d’un site d’information en santé, concernant la sécurité, l’efficacité et la perception du vaccin HPV. Enfin, nous avons réalisé une revue systématique des études médico-économiques relatives à l’extension de la vaccination HPV aux hommes.Résultats : Les simulations sur la plateforme de modélisation ont permis de reproduire les données de prévalence des infections à HPV mais les résultats restent sensibles aux hypothèses sur les comportements sexuels qui présentent des incohérences entre les hommes et les femmes. Cinq classes latentes d’activité sexuelle ont été identifiées pour les hommes ainsi que pour les femmes. Le cluster correspondant au niveau d’activité sexuelle le plus élevé représente 3,3% chez les femmes et 4,8% chez les hommes. Par ailleurs, le statut vaccinal des filles ne diffère pas selon le profil de dépistage de leur mère. L’argument majoritairement rapporté par les mères pour justifier la non-vaccination de leurs filles concerne le manque d’information, surtout parmi celles qui ne se dépistent pas. De plus, les opinions négatives, exprimées sur le forum de discussion en ligne, sont passées de 28,6 % des avis exprimés en 2006 à 42,2 % en 2013. Les arguments avancés par les « anti-vaccinaux » concernent la sécurité du vaccin et la perception de la vaccination. Enfin, les modèles médico-économiques montrent que l’extension de la vaccination aux hommes est très rarement une stratégie coût-efficace. Néanmoins, la vaccination ciblée des homosexuels masculins semble être la stratégie optimale du point de vue éthique et médico-économique.Discussion : La plateforme de modélisation des contacts sexuels constitue le socle de l’évaluation de l’impact de la vaccination HPV. La surveillance des forums de discussion en ligne permet le monitoring de l’acceptabilité de la vaccination et le ciblage des actions d’information. L’optimisation de couverture vaccinale nécessite la mise en place d’un programme organisé de vaccination des jeunes filles. À défaut d’une implémentation en milieu scolaire, les centres de prévention offrent une alternative intéressante. / Introduction: Since 2007, prophylactic vaccination against human papillomavirus (HPV) has been recommended in addition to cervical screening in French women. However, given the low vaccine coverage in France, the epidemiological impact of the vaccination is debated, as well as the choice of the target population and the means to ensure compliance with the recommendation. This doctoral thesis provides original data and tools for the evaluation and the improvement of the impact of HPV vaccination in France. For quantitative aspects, modelling HPV transmission based on the best data describing sexual partnerships in the general population is essential. The investigation of potential links between participation to cervical screening of deprived women and their choice of vaccinating their daughters, the appraisal of vaccine acceptability through social media and the cost-effectiveness evaluation of the relevance of extending the HPV vaccination program to include males are key elements to improve the focus on targeted populations.Methods: We developed a modelling platform to study the dynamics of HPV transmission, using data from Social Context of Sexuality, the latest national French sexual behavior study. Using finite mixture models, we identified latent classes of sexual activity to define profiles of partner acquisition with age, likely to have different risks of sexually transmitted infections. Then, we asked women attending the Centre for Preventive Medicine and Health Education of Lille, who had at least a daughter eligible for HPV vaccination, about their attitudes towards cervical screening and HPV vaccination. Next, we explored sentiments about HPV vaccine safety, efficacy and perceptions, spontaneously expressed by web users on the online discussion forum of a French-speaking health information website. Finally, we performed a systematic review of the cost-effectiveness studies about extending HPV vaccination to include males.Results: Simulations from the modelling platform reproduced HPV infection prevalence observed in France. Nevertheless, results were sensitive to assumptions about sexual behavior, with discrepancies between men and women. Five latent classes of sexual activity were identified in men and in women. The cluster describing the highest level of sexual behavior represents 3.3% in women and 4.8% in men. Besides, daughters’ vaccination profile did not differ with their mothers’ profile of participation to cervical screening. The main reason for not vaccinating their daughters reported by mothers was lack of information, especially for those non-compliant with cervical screening recommendations. Moreover, negative sentiments, reported by the health website forum, evolved from 28.6% of total opinions in 2006 to 42.2% in 2013. The arguments expressed by “anti-vaccine” postings involved most often vaccine safety and negative vaccine perceptions. Finally, cost-effectiveness analyses show that extending the HPV vaccination program to include males is rarely found to be a cost-effective strategy. Nevertheless, the targeted vaccination of men having sex with men seems to be the best strategy from ethical and cost-effectiveness points of view.Discussion: The modelling platform of sexual contacts represents the basis of the evaluation of HPV vaccination impact. The surveillance of online forums enables the monitoring of vaccine acceptability and hence the targeting of preventive messages. Improving the HPV vaccine coverage requires offering girls and young women an organized vaccination program. In the lack of a school-based vaccination program, Centres for Preventive Medicine and Health Education offer an interesting alternative.

Les progrès continus de la recherche scientifique dans le domaine de la santé ont entraîné une augmentation de l'espérance et de la qualité de vie. Ainsi, le développement de nouveaux médicaments et des dispositifs médicaux a permis d'améliorer les conditions sanitaires et la prise en charge des patients au prix d'une inflation des dépenses de santé. Ces évolutions ont eu pour conséquences d'inciter les états à mettre en place des procédures d'évaluation de l'efficacité et de la gestion des risques liés à ces nouvelles approches thérapeutiques. Plus récemment, les restrictions budgétaires liées à la crise économique dans de nombreux pays de l'OCDE ont contraint les états à diminuer la part de leur budget consacré à la santé. Cette situation les a conduits à mettre en place des politiques de santé basées sur l'optimisation des ressources.En ce sens, l'évaluation médico-économique et la pharmaco-épidémiologie constituent pour les acteurs de santé et pour les décideurs politiques un outil d'analyse décisionnelle particulièrement légitime. Ils sont aujourd'hui de plus en plus intégrés dans les réflexions sur les stratégies de soins et dans la mise en place des programmes de santé. L'objectif de notre travail de recherche a été à travers deux projets, d'étudier l'intérêt de l'évaluation médico-économique et de la pharmaco-épidémiologie en chirurgie pédiatrique. Ainsi, dans une première partie plus théorique, une synthèse des différentes études de pharmaco-économie, de pharmaco-épidémiologie a été conduite et un état des lieux des études d'évaluation médico-économiques dans la chirurgie de l'enfant a été réalisé. Dans une seconde partie plus pratique, les deux projets concernant la chirurgie pédiatrique sont présentés :- Le projet 1 (pharmaco-économie) présente l'évaluation et l'analyse coût-efficacité dutraitement du reflux vésico-urétéral de grade modéré chez l'enfant.- Le projet 2 (pharmaco-épidémiologie) est une étude multicentrique prospective surl'épidémiologie de l'invagination intestinale aiguë de moins de 1 an (EPIstudy) / The continuing progress of scientific research in the field of health have led to increasingexpectancy and quality of life. Thus, the development of new medicines and medical deviceshave improved the health conditions and treatment of patients at the cost of inflation inhealth spending. These developments have effects for encouraging states to implementprocedures of effectiveness assessment and management of risks associated with these newtherapeutic approaches.More recently, budget cuts due to the economic crisis in many OECD countries havecompelled states to reduce the proportion of their budgets on health. This led them todevelop health policies based on resource optimization.In this sense, the health econoic evaluation and pharmacoepidemiology are for healthcarestakeholders and policy makers a tool for decisional analysis. They are now increasingly integrated into reflection on care strategies and the implementation of health programs. The objective of our research has been through two projects, to study the interest of the health economic evaluations and pharmacoepidemiology in pediatric surgery. Thus, in a first, theoretical part, it is a synthesis of various studies of pharmaco-economics, pharmacoepidemiology was conducted and an inventory of economic evaluation studies in pediatric surgery was performed. In the second part more convenient, both projects are presented in pediatric surgery :- Project 1 (pharmacoeconomic) presents evaluation and cost-effectiveness analysis oftreatment of moderate grade of vesicoureteral reflux in children.- Project 2 (Parmacoepidemiology) is a prospective multicenter study of theepidemiology of acute intussusception among infants (EPIstudy)

Le bénéfice de survie restreint à un horizon temporel donné a été proposé comme mesure alternative aux mesures relatives de l’effet d’un traitement notamment dans le cas de non proportionnalité des risques de décès. Le bénéfice de survie restreint correspond à la différence des survies moyennes entre deux bras de traitement et s’exprime en nombre d’années de vie gagnées. Dans la littérature, cette mesure est présentée comme plus intuitive que le hazard ratio et plusieurs auteurs ont proposé son utilisation pour le design et l’analyse d’un essai clinique. Toutefois, ce n’est pas actuellement la mesure qui est utilisée de manière courante dans les essais randomisés. Cette mesure s’applique quelle que soit la distribution des temps de survie et est adaptée si l’hypothèse des risques proportionnels n’est pas respectée. De plus, le bénéfice de survie restreint peut être utilisé en évaluation médico-économique où la mesure d’un effet absolu est nécessaire (nombre d’années de vie gagnées pondérées ou non par la qualité de vie). Si l’on souhaite estimer le bénéfice de survie restreint à partir d’une méta-analyse sur données individuelles, se pose alors la question de prendre en compte l’effet essai dû à la structure hiérarchique des données. L’objectif de cette thèse était de comparer des méthodes statistiques d’estimation du bénéfice de survie restreint à partir de données individuelles d’une méta-analyse d’essais cliniques randomisés. Le point de départ a été une étude de cas (étude coût-efficacité) réalisée à partir des données de la Meta-Analysis of Radiotherapy in Lung Cancer. Cette étude a montré que les cinq méthodes d’estimation étudiées conduisaient à des estimations différentes du bénéfice de survie et de son intervalle de confiance. Le choix de la méthode d’estimation avait également un impact sur les résultats de l’analyse coût-efficacité. Un second travail a consisté à mener une étude de simulation pour mieux comprendre les propriétés des méthodes d’estimation considérées en termes de biais moyen et d’erreur-type. Enfin, la dernière partie de la thèse a mis en application les enseignements de cette étude de simulation au travers de trois méta-analyses sur données individuelles dans le cancer du nasopharynx et dans le cancer du poumon à petites cellules. / The survival benefit restricted up to a certain time horizon has been suggested as an alternative measure to the common relative measures used to estimate the treatment effect, especially in case of non-proportional hazards of death. The restricted survival benefit corresponds to the difference of the two restricted mean survival times estimated for each treatment arm, and is expressed in terms of life years gained. In the literature, this measure is considered as more intuitive than the hazard ratio and many authors have suggested its use for the design and the analysis of clinical trials. However, it is not currently the most used measure in randomized trials. This measure is valid under any distribution of the survival times and is adapted if the proportional hazards assumption does not hold. In addition, the restricted survival benefit can be used in medico-economic evaluation where an absolute measure of the treatment effect is needed (number of [quality adjusted] life years gained). If one wants to estimate the restricted survival benefit from an individual participant data meta-analysis, there is a need to take into account the trial effect due to the hierarchical structure of the data. The aim of this thesis was to compare statistical methods to estimate the restricted survival benefit from an individual participant data meta-analysis of randomized trials. The starting point was a case study (cost-effectiveness analysis) using data from the Meta-Analysis of Radiotherapy in Lung Cancer. This study showed that the five investigated methods yielded different estimates for the restricted survival benefit and its confidence interval. The choice of a method to estimate the survival benefit also impacted on cost-effectiveness results. Our second project consisted in a simulation study to have a better understanding of the properties of the investigated methods in terms of bias and standard error. Finally, the last part of the thesis illustrated the lessons learned from the simulation study through three examples of individual participant data meta-analysis in nasopharynx cancer and in small cell lung cancer.

L'imagerie médicale est une activité de soins à la croisée de toutes les spécialités médicales. Elle est devenue une activité de soins primordiale au coeur du diagnostic et du traitement de nombreuses pathologies en oncologie, neurologie et cardiologie, par exemple. Son rôle essentiel dans le parcours de soins du patient est le résultat du développement important des technologies, mais également des indications cliniques. L'encadrement de l'imagerie médicale dans le système de santé français reste néanmoins flou et bordé de contraintes juridiques et économiques. Ce flou juridique et économique est un frein à l'accès effectif aux techniques d'imagerie médicale pour les patients à travers notamment un contrôle exacerbé des installations des équipements et une tarification des actes désorganisée. Par ailleurs, l'absence d'évaluations médico-économiques retarde l'implémentation des innovations et crée même des risques d'atteinte à la sécurité et à la qualité des examens d'imagerie réalisés. / Medical imaging is a care activity at the crossroads of all medical specialties. It has become a primary care activity at the heart of the diagnosis and treatment of many pathologies in oncology, neurology and cardiology, for instance. Its essential role in the care path of the patient is the result of the important development of the technologies, but also of the clinical indications. The framing of medical imaging in the French healthcare system remains nevertheless unclear and bordered by legal and economic constraints. This legal and economic uncertainty is an obstacle to the effective access to medical imaging technology for patients through, in particular, an exacerbated control of equipment installations and a disorganized acts pricing procedure. Furthermore, the lack of medico-economic evaluations delays the implementation of innovations and even creates risks to the safety and quality of the imaging tests performed.