Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans le contexte actuel où la chimie verte a une place importante, nous avons travaillé à l’optimisation de la synthèse de plusieurs ligands chiraux de type bipyridine. Nous avons développé des méthodes efficaces pour la synthèse d’une série de six ligands chiraux bipyridines bisoxazolines à symétrie C₂, parmi lesquels quatre n’ont jamais été décrits dans la littérature. Nous avons développé une méthode de synthèse efficace d’un précurseur de ligands chiraux analogues à celui de Bolm pour une utilisation en catalyse hétérogène. Même si la synthèse n’est pas complète à ce jour, notre étude a permis d’optimiser plusieurs étapes de la voie synthétique. Nous avons développé des méthodologies de synthèses à base de métaux tels le fer, le cuivre ou le bismuth afin de répondre à plusieurs principes de la chimie verte. Nous avons particulièrement utilisé le fer dans nos projets de recherche, car c’est un métal abondant, donc peu coûteux, et environnementalement bénin. En utilisant le catalyseur chiral non-hémique (N₄)FeII généré in situ (bipybox-i-Pr/FeCl₂), nous avons développé un procédé très énantiosélectif (jusqu'à 98,5:1,5 er) pour l’oxydation énantiosélective de sulfures conduisant à de bons rendements en sulfoxydes. Cela est possible lorsque la mono-oxydation du sulfure est réalisée en tandem avec le dédoublement cinétique du sulfoxyde en sulfone. Nous avons également déterminé que le Bi(OTf)₃∙4H₂O complexé avec le ligand de Bolm est un bon choix en oxydation asymétrique des sulfures car une énantiosélectivité allant jusqu’à 78:22 er et un rendement de 65% ont été obtenus. Pour la première fois, nous avons rapporté la réaction d'insertion d'α-diazocétones dans les liaisons Si–H et S–H catalysée par le [(CH₃CN)₄Cu]PF₆ ou le Fe(OTf)₂. En utilisant une faible charge catalytique de 0,05 mol % en [(CH₃CN)₄Cu]PF₆, nous avons synthétisé une large gamme d'α-silylcétones avec des rendements faibles à bons. Le Fe(OTf)₂ a été engagé dans les réactions d’insertion de différentes α-diazocétones dans les liaisons Si–H et S–H. Malheureusement, de faibles rendements en α-silylcétones ont été obtenus. Par contre, des rendements variés allant de faibles à très bons ont été obtenus en α-thiocétones. Désormais, toutes ces méthodes s'inscrivent dans une optique de chimie verte et auront certainement un impact important dans le domaine de la catalyse. / In the current context where green chemistry has an important place, we have worked to synthesize several chiral bipyridine-type ligands. We have developed efficient methods for the synthesis of a series of six chiral bipyridine bisoxazoline ligands with C₂ symmetry, where four of them have never been described in the literature before. We have developed an efficient method for the synthesis of chiral ligand precursor analogous of Bolm’s ligand to use in heterogeneous catalysis. Although the synthesis of this ligand is not complete to date, our study has optimized several stages of the synthetic pathway. We have also developed synthetic methodologies based on metals such as iron, copper, and bismuth for being agree to several principles of green chemistry. We have particularly used iron extensively in our research projects because it is abundant, inexpensive, and environmentally benign. We have developed a highly enantioselective catalytic system (up to 98.5:1.5 er) for the oxidation of sulfides leading to good yields of sulfoxides using the non-heme chiral (N₄) FeII catalyst generated in situ (bipybox-i-Pr/FeCl₂). This was made possible when the sulfide mono-oxidation was carried out in tandem with kinetic resolution of the sulfoxide into the sulfone. We have also determined that Bi(OTf)₃∙4H₂O complexed with Bolm’s ligand is a good choice in asymmetric oxidation of sulfides because of reaching the enantiomeric ratios up to 78:22 er in a 65% yield. For the first time, we have reported the α-diazoketones insertion reaction into the Si–H and S–H bonds catalysed by [(CH₃CN)₄Cu]PF₆ and Fe(OTf)₂. We synthesized a wide range of α-silylketones with low to good yields (26–70%) using a low catalytic loading of 0.05 mol % of [(CH₃CN)₄Cu]PF₆. Fe(OTf)₂ has been involved in the insertion reactions of different α-diazoketones into the Si–H and S–H bonds as well. Unfortunately, low yields of α-silylketones were obtained. Moreover, α-thioketones were obtained in poor to very good yields. Now all these methods will be part of the chemists toolbox in green synthetic chemistry and will certainly have an important impact in the field of catalysis.

L'insertion de composés diazoïques dans la liaison Si–H est une méthode directe et efficace pour la synthèse d'organosilanes. Diverses méthodes employant des catalyseurs, notamment asymétriques, ont été étudiées par le passé. Le point majeur soulevé dans le premier chapitre de cette thèse est l'emploi par les méthodes existantes de catalyseurs chiraux complexes et coûteux, ce qui peut rendre la synthèse et l'utilisation d'organosilanes chiraux moins intéressants. C'est pourquoi dans le chapitre 1 est développé une méthode verte de catalyse asymétrique de synthèse d'organosilanes chiraux utilisant des composés diazoïques. Cette méthode emploie un système catalytique peu coûteux à base de cuivre, un ligand simple à synthétiser, des conditions réactionnelles douces et qui donnent d'excellents résultats. Plusieurs organosilanes chiraux ont été synthétisés avec des rendements jusqu'à 98 % et des ratios énantiomériques jusqu'à 98:2. L'étude plus approfondie du mécanisme de cette réaction, par des études isotopiques, de compétition ou bien de calculs théoriques nous a permis de comprendre les étapes clés de cette transformation. Le second chapitre de cette thèse développe une méthode innovante de synthèse d'alcènes gem-difluorés via une réaction de défluoration 1,2-désilylative sur des organosilanes trifluorométhylés. Ce motif alcénique gemdifluoré est un réel outil synthétique et est utilisé dans de nombreuses réactions ultérieures. C'est pourquoi en simplifier la synthèse via une défluoration 1,2-désilylative d'organosilanes trifluorométhylés, représente un réel potentiel. Cette transformation découle de l'application possible des organosilanes obtenus via l'insertion de composés diazoïques dans la liaison Si–H. L'addition d'une quantité catalytique de fluorure sur les organosilanes trifluorométhylés permet d'introduire le système catalytique et d'obtenir d'excellents rendements en alcènes gem-difluorés. De nombreux exemples et applications ont été démontrés afin de promouvoir l'utilisation d'organosilanes polyfluorométhylés pour la synthèse d'alcènes perfluorés. Le troisième chapitre de cette thèse aborde la cyclopropénation d'alcynes par cycloaddition [2+1] avec l'utilisation de précurseurs carbéniques. La première partie présente les décompositions photochimiques des composés diazoïques et diazirines, en utilisant un système en flux continu. Le but a été d'établir une nouvelle voie de synthèse de cyclopropènes trifluorométhylés. Cette transformation a donné d'excellents résultats avec l'utilisation des diazirines trifluorométhylées, pour la synthèse de nouveaux cyclopropènes. L'utilisation de différentes gammes de diodes électroluminescentes a été nécessaire pour que cette nouvelle méthode s'adapte à l'utilisation de plusieurs diazirines. Des expériences contrôles ont été réalisées de façon à comparer la réactivité des composés diazoïques vis-à-vis de celle des diazirines, et aussi, la réaction de cyclopropénation par rapport à la cyclopropanation. Nous avons pu aussi bénéficier des avantages de l'utilisation du flux continu, et ainsi travailler sur plusieurs grammes de réactifs, tout en alliant les aspects de sécurité. Nous avons également mis en évidence la présence de composés diazoïques lors de la décomposition de diazirines par photochimie, grâce à des mesures synchrones de spectres infra-rouges, nous permettant ainsi de soulever certaines hypothèses au sujet du mécanisme réactionnel. La deuxième partie de ce chapitre 3 illustre le développement d'une synthèse asymétrique de cyclopropènes chiraux en reprenant les concepts développés plus haut pour l'insertion dans la liaison Si–H. Cette réaction impliquant les composés diazoïques trifluorométhylés n'a pas encore conduit à des résultats satisfaisants. Cette partie reste à l'étude et d'autres approches sont envisagées à ce jour. / The insertion of diazo compounds into the Si–H bond is a direct and efficient method of synthesizing organosilanes. Various methods employing catalysts, in particular asymmetric catalysts, have been studied in the past. The common issue, detailed in the first part of this thesis, is the use by existing methods of complex and expensive chiral catalysts. This can make the synthesis and use of chiral organosilanes less attractive. This is why in Chapter 1 a green method of asymmetric catalysis for the synthesis of chiral organosilanes is developed, using diazo compounds. This route employs an inexpensive CuI catalyst system, an easy-tosynthesize ligand, mild reaction conditions and which show excellent results. A wide range of chiral organosilanes have been synthesized with yields up to 98% and enantioselectivities up to 98:2 er. To get insight into the reaction mechanism of this reaction, isotopic, competition or computational studies allowed us to understand the key steps of this transformation. The second part of this thesis was to develop an innovative method for the synthesis of gem-difluoro alkenes via an 1,2-desilylative defluorination reaction of organosilanes. This gem-difluorinated alkenes are real synthetic tools, often used in many subsequent reactions. This is why simplifying its synthesis by the 1,2-desilylative defluorination of trifluoromethylated organosilanes represents a real potential. This transformation arises from the possible application to the synthesis of organosilanes via the insertion of diazo compounds into the Si–H bond. The addition of a catalytic amount of fluoride on trifluoro-methylated organosilanes activates the catalytic system that provides excellent yields of gem-difluoro alkenes. Various examples and applications have been demonstrated. This method promotes the use of polyfluoromethylated organosilanes for the synthesis of perfluorinated alkenes. The third chapter of this thesis was about the cyclopropenation of alkynes by cycloaddition [2+1] with the use of carbene precursors. The first part consisted in studying the photochemical decompositions of the diazo compounds and diazirines, using a continuous flow system. The aim was to present a new pathway for the synthesis of trifluoromethylated cyclopropenes. This transformation has shown excellent results with the use of trifluoromethylated diazirines, for the synthesis of new cyclopropenes. Different ranges of LEDs were used to be suitable for a wide range of diazirines. Control experiments were carried out, and comparison of diazo compounds vs diazirines reactivities, and also comparisons of cyclopropenation vs cyclopropanation transformations could be evaluated. We were also able to benefit from the advantages of using continuous flow by allowing us to work on several grams, while remaining safe. Lastly, using synchronous measurements of infrared spectra, we were able to illustrate the presence of diazo compounds during the decomposition of diazirines by photochemistry, allowing us to raise certain hypotheses about the reaction mechanism The second part of chapter 3 illustrates the development of an asymmetric synthesis of chiral cyclopropenes by repeating the concepts developed above for the Si–H insertion. This reaction involving trifluoromethylated diazo compounds has not yet shown satisfactory results. This part is still under study and other approaches are being considered to date.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail est présenté en 2 parties. La première partie aborde la synthèse stéréocontrôlée de 2 séries de carbonucléosides de structures méthylènecyclopropane. Les molécules cibles sont des analogues de l’entécavir, une prodrogue utilisée en trithérapie pour lutter contre le VHB. Les synthèses des carbonucléosides cibles de la série I utilisent un chiron commun, un alcool obtenu par désymétrisation enzymatique d’un diol méso. La transformation chimique de cet intermédiaire clé permet d’obtenir le carbonucléoside (+)-17 en 8 étapes mettant en œuvre comme étapes cruciales un réarrangement de Curtius et la construction de la base uracile avec un rendement global de 23%. Le carbonucléoside appartenant à la série II, a été synthétisé en 10 étapes mettant en jeu une réaction de Mitsunobu, une acylation chimique et contrairement à l’approche précédente, la désymétrisation enzymatique d’un diol méso n’a pas permis d’obtenir le carbonucléoside cible énantiopure. La seconde partie est consacrée à l’activation et l’homolyse des alcoxyamines pour une application en théranostique. La synthèse de l’alcoxyamine modèle présente un groupement vinyl pyridine et un nitroxyde SG1. L’activation est réalisée par protonation, oxydation, méthylation et benzylation de la partie pyridyle et met en évidence l’importance de la polarité. Elle a permis d’obtenir des espèces hautement labiles qui libèrent un radical alkyle et le nitroxyde SG1, avec notamment des valeurs de la constante de dissociation kd plus élevées et donc des énergies d’activation Ea plus faibles par rapport à l’alcoxyamine non activée. / This work is presented in 2 parts. The first part is dedicated to the stereocontrolled synthesis of 2 series of carbonucleosides of methylenecyclopropane structure. The target molecules are analogs of entecavir, a prodrug used in triple therapy to fight against HBV. The syntheses of the carbonucleosides targets of the series I use a common chiron, an alcohol obtained by enzymatic desymmetrization of meso-diol. For example, the chemical transformation of this key intermediate allows to obtain carbonucleoside (+)-16 in 8 steps as crucial steps involving a Curtius rearrangement and the construction of the uracil base with 23% overall yield. The carbonucleoside belonging to the series II was first synthesized in 10 steps involving a reaction of Mitsunobu, a chemical acylation. Howerer the enzymatic desymmetrization of a meso-diol did not get the target carbonucleoside in an enantiopur form. The second part is dedicated to the activation and the homolysis of the alcoxyamines for a theranostic application. The synthesis of the model alcoxyamine is made from vinyl pyridine and nitroxide SG1. Activation is carried out by protonation, oxidation, methylation and benzylation of the pyridyl part and highlights the importance of polarity. It allowed getting highly labile species that release an alkyl radical and nitroxide SG1, with notably higher kd dissociation constant values and therefore activation energies Ea lower compared to the alcoxyamine not enabled.

Ce travail porte sur l’étude de la réaction de Povarov, une réaction de type aza-Diels-Alder à demande inverse d’électrons entre un diène de type 2-aza-diène (généralement une imine dérivée d’une aniline) et un diénophile tel qu’une oléfine riche en électrons, aboutissant ainsi à la formation de tétrahydroquinoléines. Nous sommes parvenus à réaliser cette réaction dans sa version multicomposants, c’est-à-dire en formant in situ l’imine à partir de l’aldéhyde et de l’aniline correspondants. De plus, cette réaction multicomposants a pu être effectuée de manière énantiosélective, en utilisant comme catalyseur des organocatalyseurs de type acides phosphoriques chiraux, et en choisissant judicieusement comme diénophile des ène-carbamates, qui possèdent une liaison N-H capable d’interagir avec l’acide phosphorique. Cette méthodologie a ainsi permis la synthèse de 4-amino-tétrahydroquinoléines avec une diastéréosélectivité totale, de bons rendements, et d’excellents excès énantiomériques. L’utilisation de diénophiles de type ène-thiourées a permis selon la même stratégie d’accéder à des composés hexahydropyrroloquinoléines avec des sélectivités similaires.Nous nous sommes également intéressés au mécanisme de cette réaction de Povarov, qui s’est révélé se dérouler en deux étapes distinctes, l’intermédiaire immonium pouvant être piégé, soit de manière intermoléculaire par l’éthanol, conduisant après réduction à des 1,3-diamines chirales, soit de manière intramoléculaire dans le cas particulier de l’utilisation du phénylacétaldéhyde, conduisant alors à des 1,3-diaminotétralines. / This work deals with the Povarov reaction, an inverse electron-demanding Diels-Alder reaction between 2-aza-dienes (generally an N-aryl-imine) and a dienophile such as an electron-rich olefin, leading to the formation of tetrahydroquinolines. We were able to perform this reaction in a multicomponent way, ie by the in situ formation of the imine from the corresponding aldehyde and aniline. Moreover, this multicomponent reaction was also énantiosélective, by using chiral phosphoric acids as catalysts, and by choosing enecarbamates as diénophiles, which could interact with the catalyst thanks to their N-H bond. This methodology allowed to synthesize 4-amino-tetrahydroquinolines in good yields with total diastereoselectivities and excellent enantioselectivities. The use of ene-thioureas as dienophiles also allowed to synthesize hexahydropyrroloquinolines with the same selectivities, following the same method.We also studied the mechanism of this Povarov reaction. We proved that it is a stepwise mechanism, by trapping the iminium intermediate, either via an intermolecular reaction with ethanol leading to chiral 1,3-diamines, or via an intramolecular reaction in the particular case of phenylacetaldehyde, then leading to 1,3-diaminotetralins.

Grâce à leurs fortes acidités, les milieux superacides permettent d’accéder par polyprotonation à des intermédiaires superélectrophiles polycationiques, capables d’être piégés par des nucléophiles très faibles. Ces espèces très réactives ont permis de développer des méthodologies de synthèse sans équivalent en conditions « classiques ».Dans la première partie de ce travail, le comportement de composés organophosphorés dans le milieu HF/SbF5 a été évalué et les sites de protonation de différentes fonctions phosphorées ont pu être observés par RMN in situ à basse température. La réactivité d’oxydes de phosphines insaturés a également été évaluée et des composés organophosphorés cycliques et/ou fluorés ont été synthétisés avec de bons rendements. Des expériences de RMN in situ à basse température ont permis de mettre en évidence un intermédiaire superélectrophile de type phosphonium-carbénium inédit dont l’implication a été confirmée par des calculs théoriques.La deuxième partie est consacrée à l’exploitation de la contrainte benzylique d’espèces superélectrophiles. A partir d’éphédrines tosylées, des benzosultames cycliques ont été obtenus par cyclisation intramoléculaire diastéréospécifique dans l’acide trifluorométhanesulfonique. L’analyse des intermédiaires réactionnels par RMN a permis de révéler l’implication d’une contrainte benzylique contrôlant la spécificité de la réaction. Les benzosultames chiraux N-F obtenus après fluoration ont été utilisés comme réactifs de fluoration électrophile énantiosélective et la synthèse de dioxydes de méthanodibenzothiazocines chiraux inédits a également été envisagée. / Thanks to their exceptional acidity, superacid allow access to polycationic superelectrophiles by polyprotonation. These highly reactive species are capable of being trapped by very weak nucleophiles and can be used to develop new synthetic methodologies without equivalents under “classical” conditions. In the first part of this work, the behavior of organophosphorus compounds in HF/SbF5 was evaluated and the protonation sites of different phosphorus functions have been observed by low temperature NMR spectroscopy. The reactivity of unsaturated phosphine oxides has also been evaluated and cyclic and/or fluorinated organophosphorus compounds have been synthetized in good yields. In situ low-temperature NMR experiments revealed a phosphonium-carbenium superelectrophilic intermediate whose implication was confirmed by theoretical calculations. The second part deals with the study of the benzylic strain applied to superelectrophilic species. From tosylated ephedrines, cyclic benzosultams were obtained by diastereospecific intramolecular process in trifluoromethanesulfonic acid. Analysis of the reaction intermediates by NMR revealed the implication of a benzylic strain controlling the specificity of the reaction. After fluorination, the obtained N-F chiral benzosultams were used as enantioselective electrophilic fluorination reagents and the synthesis of new chiral methanodibenzothiazocine dioxides was also considered.

Ce travail de thèse, axé sur la thématique des analogues de nucléosides, s'est déroulé en trois parties. La synthèse énantiosélective de carbanucléosides cyclobutaniques, en vue de leur incorporation dans des enchaînements oligonucléotidiques, a tout d'abord été effectuée. La préparation de nouveaux dérivés nucléosidiques cyclohexéniques a ensuite été réalisée. Enfin, l'approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones a été étudiée. Dans le premier chapitre, nous avons mis en évidence la place importante qu'occupent les nucléosides, les nucléotides et les acides nucléiques (ADN et ARN) dans les processus physiologiques. Par ailleurs, les différentes modifications structurales ayant abouti au développement de nouveaux analogues nucléosidiques ont été décrites. L'intérêt des oligonucléotides en thérapie génique a ensuite été souligné avant d'exposer les méthodes de synthèse et les différentes modifications structurales ayant porté sur ces composés. Dans le deuxième chapitre, la synthèse énantiosélective de nouveaux analogues de nucléosides cyclobutaniques, selon une stratégie initialement développée dans notre équipe, a été accomplie. Ces dérivés, après conversion en nucléotides, ont permis la préparation de nouveaux enchaînements oligonucléotidiques originaux. La synthèse de nouveaux analogues de nucléosides cyclohexéniques a été décrite dans le troisième chapitre. Une stratégie impliquant entre autres, une cycloaddition [4+2] asymétrique et l'élaboration des bases hétérocycliques, nous a permis d'accéder aux analogues cyclohexéniques, dont la structure préfigure l'accès à de nouveaux analogues cyclohexaniques contraints. Le dernier chapitre, dans le prolongement de nos travaux sur les analogues de nucléosides, expose l'approche vers la synthèse de composés galactosyl-pyrrolo-pyridinones. Les composés clés de la synthèse, à savoir les alpha-C-acétylènes glycosyl, ont pu être préparés. Ceux-ci devraient nous permettre par la suite d'accéder à des pyrrolo-pyridinones diversement substitués via une cycloaddition [4+2] à demande inverse, une régression de cycle et une lactamisation intramoléculaire.

Ce travail s'articule autour de deux grands axes : les ligands électroactifs et la chiralité hélicoïdale dans les tétrathiafulvalènes, avec l'élaboration de TTF-triazoles, TTF-bis(bis-oxazolines) et de TTF-hélicènes. La synthèse de TTF-triazoles via deux stratégies de click chemistry, CuAAC et RuAAC, a permis d'obtenir une bibliothèque de ligands électroactifs mono- et polydentates dont les structures cristallines sont reportées ainsi que l'étude théorique des TTF-mono-triazoles. La capacité de ces ligands à coordiner a été testée avec la synthèse et la caractérisation structurale de complexes de métaux de transition. Aussi, nous avons développé la synthèse d'un TTF-bis(bis-oxazoline) chiral et étudié sa coordination ainsi que son activité dans des réactions de catalyse homogène énantiosélective. Dans une seconde partie, nous présentons la synthèse de nouveaux précurseurs hélicoïdaux : les TTF-hélicènes, incluant les études théoriques et expérimentales de leurs propriétés chiroptiques. Plus particulièrement, une étude du dichroïsme circulaire en fonction de l'état redox du TTF a permis de mettre en évidence un phénomène de switch chiroptique pour ces composés. Enfin, une ouverture sur les complexes dithiolènes a été faite avec la synthèse et caractérisation de deux complexes de platine (II) (bipyridine) (hélicènedithiolate), les premiers complexes dithiolènes hélicoïdaux.

Au cours des dernières années, l'utilisation des carbènes N-hétérocycliques (NHCs) en tant qu'organocatalyseurs a connu un succès impressionnant. Dans ce manuscrit, nous présentons le design et la synthèse de nouveaux organocatalyseurs NHC bifonctionnels, et leurs applications pour la chimie énantiosélective des homoénolates. En parallèle de ces études, une approche conceptuellement nouvelle aux carbènes de pyridine est proposée et exploitée dans une réaction à trois composants originale. Globalement, ce travail contribue au progrès de la connaissance sur l'utilisation des carbènes comme organocatalyseurs et intermédiaires réactionnels. / N-heterocyclic carbenes (NHCs) have become extremely popular organocatalysts in last decade. In this manuscript, we present our work in the design and the synthesis of a new class of bifunctional NHC organocatalysts, and their applications in enantioselective reactions with homoenolate equivalents. Additionally, a conceptually new synthetic approach to pyrid-2-ylidene carbenes is proposed and used in an original three-component reaction. In a broad sense, this work contributes to the progress of knowledge on the use of NHCs as organocatalysts and reaction intermediates.