Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Des oligomères de taille définie de chitosane ont été préparés et testés en tant qu'organocatalyseurs dans des réactions d'aldolisation énantiosélectives. Les précurseurs de ces catalyseurs sont obtenus en une seule étape par une réaction d'acétolyse contrôlée de la chitine, second polysaccharide le plus abondant. Une méthodologie reposant sur des réactions de glycosylation sous activation micro-ondes a été développée afin de fonctionnaliser la position anomérique de ces oligomères. Ainsi, le triflate de cuivre(II), utilisé en quantité catalytique, s’est révélé être le promoteur le plus efficace pour l’activation de la glucosamine ou du chitobiose peracétylés de configuration α. La sélectivité α des produits glycosylés résultent d’une isomérisation in situ des produits cinétiques β. Des organocatalyseurs se différenciant par leur partie aglycone et par leur degré de substitution ont été synthétisés en peu d’étapes. Les résultats les plus intéressants ont été obtenus avec un dérivé du chitobiose soluble en milieu aqueux. Nous avons montré, qu’en présence d’un co-catalyseur acide, l’acide 4-nitrobenzoïque, la réaction entre la cyclohexanone et le 4-nitrobenzaldéhyde, conduit à l’adduit anti avec un bon excès énantiomérique (89% ee). De plus, nous avons également montré que ce catalyseur pouvait être réutilisé dans plusieurs cycles catalytiques sans perte de sélectivité. / The catalytic behaviour of size-defined chitosan oligomers has been evaluated for asymmetric aldol reactions. These oligomers were obtained from chitin, which is one of the most abundant naturally occurring polymers, as a renewable starting biomolecule. Thus, controlled depolymerization of chitin was carried out by acetolysis providing per-O-acetylated N-acetyl-α-D-glucosamine oligomers with a polymerization degree from 2 to 4. To investigate the influence of the aglycon moiety, we developed a Lewis acid-promoted glycosylation reactions under microwave irradiation. Thus, a catalytic amount of copper(II) triflate proved to be the most effective promoter for the activation of α-per-O-acetylated glucosamine oligomers, which are considered as poorly reactive substrates, to selectively obtain α-glycosylated compounds. This selectivity results from in situ isomerization of kinetic β products. Chitosan-based catalysts, which differ in the distribution pattern, were synthesized in a few steps. The most promising results were obtained with a chitobiose derivative, which efficiently catalyzed the aldol reaction between cyclohexanone and 4-nitrobenzaldehyde, in the presence of 4-nitrobenzoic acid as a co-catalyst, in water, providing the anti-adduct in high yield with good enantioselectivity (89% ee). In addition, this homogeneous organocatalyst can be reused in several cycles without loss of catalytic activity.

La fonctionnalisation sélective de BINOL en position 6 ou 6 et 6' par des groupements 3 - (diméthylamino)prop-1-yn-1-yl est décrite. Cette méthode constitue une stratégie prometteuse pour le développement de nouveaux ligands recyclables. Les complexes de La et Yb correspondants ont été testés dans la réaction d'époxydation des cétones α, β-insaturées. Les complexes d'ytterbium sont les plus efficaces, fournissant les époxydes chiraux attendus avec 90 ou 93% d'excès énantiomérique en conditions homogène et hétérogène, respectivement.Dans le cadre de nos études, nous avons également évalué de nouveaux catalyseurs comportant un ion de manganèse penta-coordinnée [LMn(III)OH]ClO4 et [LMnCl](MnCl4)0,5. Ces complexes ont été testés dans la réaction d'époxydation des oléfines terminales utilisant H2O2/NaHCO3 et PhIO comme oxydant. Il s'avère que le complexe [LMn(III)OH]ClO4 est le catalyseur le plus efficace de la série. Une autre approche également été envisagée : oxyder une molécule d'eau présente dans la sphère de coordination du métal par le Cerium Ammonium Nitrate (CAN) et utiliser l'espèce oxydante ainsi générée pour oxyder des substrats. Nos études ont montré que cette stratégie était possible et permettait d'oxyder des substrats organiques.

Ce mémoire décrit le développement d’une nouvelle méthodologie d’expansion de cycle irréversible à partir de N-alkyl-3,4-déhydroprolinols pour former des N-alkyl tétrahydropyridines 3-substituées en passant par un intermédiaire aziridinium bicyclique. Cette méthode permet l’introduction d’un vaste éventail de substituants à la position 3 et tolère bien la présence de groupements aux positions 2 et 6, donnant accès à des pipéridines mono-, di- ou trisubstituées avec un excellent diastéréocontrôle. De plus, il est démontré que l’information stéréogénique du 3,4-déhydroprolinol de départ est totalement transférée vers le produit tétrahydropyridine. Additionnellement, une méthodologie fut dévelopée pour la préparation des produits de départ 3,4-déhydroprolinols en forme énantiopure, avec ou sans substituants aux positions 2 et 5, avec un très bon stéréocontrôle. Le premier chapitre présente un résumé de la littérature sur le sujet, incluant un bref survol des méthodes existantes pour la synthèse de pipéridines 3-substituées, ainsi qu’une vue d’ensemble de la chimie des aziridiniums. L’hypothèse originale ainsi que le raisonnement pour l’entreprise de ce projet y sont également inclus. Le second chapitre traite de la synthèse des N-alkyl-3,4-déhydroprolinols utilisés comme produits de départ pour l’expansion de cycle vers les tétrahydropyridines 3-substituées, incluant deux routes synthétiques différentes pour leur formation. Le premier chemin synthétique utilise la L-trans-4-hydroxyproline comme produit de départ, tandis que le deuxième est basé sur une modification de la réaction de Petasis-Mannich suivie par une métathèse de fermeture de cycle, facilitant l’accès aux précurseurs pour l’expansion de cycle. Le troisième chapitre présente une preuve de concept de la viabilité du projet ainsi que l’optimisation des conditions réactionnelles pour l’expansion de cycle. De plus, il y est démontré que l’information stéréogénique des produits de départs est transférée vers les produits. iv Au quatrième chapitre, l’étendue des composés pouvant être synthétisés par cette méthodologie est présentée, ainsi qu’une hypothèse mécanistique expliquant les stéréochimies relatives observées. Une synthèse énantiosélective efficace et divergente de tétrahydropyridines 2,3-disubstituées est également documentée, où les deux substituants furent introduits à partir d’un intermédiaire commun en 3 étapes. / This thesis describes the development of a novel methodology of irreversible ring expansion from N-alkyl-3,4-dehydroprolinols to N-alkyl-3-substituted tetrahydropyridines through a bicyclic aziridinium ion intermediate. This method allows a wide variety of substituents at the 3-position, and also permits substitution at the 2- and 6-positions of the tetrahydropyridine giving mono-, di- or tri-substituted piperidines with excellent diasterocontrol. Complete transfer of the stereogenic information of the 3,4- dehydroprolinol to the tetrahydropyridine product is demonstrated. Also, a methodology was developed to prepare the 3,4-dehydroprolinol starting materials in enantiopure form, with the possibility of substitution at the 2- and 5-positions with excellent diasterocontrol. The first chapter presents the literature background, including a brief summary of methodologies for the synthesis of 3-substituted piperidines, and an overview of aziridinium ion chemistry. Also presented is the original hypothesis of the project, and our reasoning for undertaking this project. The second chapter describes the synthesis of N-alkyl-3,4-dehydroprolinols used as precursors for the ring expansion to 3-substituted tetrahydropyridines, including two different synthetic routes. The first route route converts L-trans-4-hydroxyproline to enantioenriched N-benzyl-3,4-dehydroprolinol in 6 steps. The second synthetic route was developed using a variant of the Petasis-Mannich reaction and a ring closing metathesis,making the precursors more readily available and simple to synthesize. The third chapter presents the proof of concept of the viability of the project and optimization studies. Moreover, the transfer of stereogenic information to the resulting product is demonstrated. The fourth chapter demonstrates the broad scope of the ring expansion and mechanistic insight is given based on the relative configuration of the products. An expedient divergent enantioselective synthesis of a 2,3-disubstituted tetrahydropyridine is also shown, with both substituents being chosen from a common intermediate in 3 steps.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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L'objectif de cette thèse était d'évaluer des nitroxydes chiraux à squelette imidazolidin-4-one comme catalyseurs d'oxydation énantiosélective d'alcools par le dioxygène. Pour cela, plusieurs nitroxydes avec différents substituants en position α ont été synthétisés afin de voir les effets possibles de chacun des groupements. Différents co-catalyseurs décrits dans la bibliographie ont été testés afin de faire ces réactions qui ont lieu à température ambiante et pression atmosphérique. Ces systèmes catalytiques peuvent se différencier selon s'ils utilisent ou pas de métal comme additif.La stratégie utilisée pour la synthèse des catalyseurs a été développée au laboratoire à partir de travaux sur des nitrones réalisés précédemment. Grâce à cette stratégie et à l'utilisation de différentes nitrones de départ, des analogues différemment substitués en position α peuvent être synthétisés rapidement en seulement deux étapes. En particulier, l'utilisation d'une nitrone chirale nous permettra l'obtention de catalyseurs énantiopurs qui pourront être utilisés pour les réactions d'oxydation énantiosélectives.Dans la première partie de notre étude, différents systèmes catalytiques ont été testés avec nos catalyseurs sur un substrat modèle : l'alcool benzylique. Les résultats obtenus nous ont aidé à déterminer : (1) la capacité des nitroxydes de type imidazolidin-4-one à agir en tant que catalyseurs pour les réactions d'oxydation aérobie ; (2) la différence de réactivité selon la substitution en position α ; (3) les systèmes catalytiques les plus efficaces avec nos catalyseurs ; (4) le type de substrats qui pourront être envisagés lors de l'oxydation énantiosélective.C'est ainsi la désymétrisation de diols conduisant à la formation d'atropoisomères qui a été envisagée. L'oxydation par le dioxygène de trois substrats a ainsi été testée avec plusieurs catalyseurs énantiopurs et un système catalytique à base de cuivre. Les résultats d'énantiosélectivité obtenus ont été variables selon le substrat et le catalyseur utilisés. Des résultats très encourageants ont été obtenus pour l'un des substrats, avec des excès enantiomériques d'environ 60 %.En parallèle avec les différentes réactions d'oxydation, des études de voltammétrie cyclique et de résonance paramagnétique électronique (RPE) ont aussi été réalisées. La voltammétrie cyclique nous a servi surtout pour expliquer la différence de réactivité de différents analogues selon leur substitution en position α. Avec la RPE, nous avons essayé de comprendre un peu plus l'organisation autour du cuivre des différents éléments qui font partie du système catalytique à base de cuivre utilisé pour les oxydations énantiosélectives.Grâce à tous ces travaux, nous avons démontré que les nitroxydes à squelette imidazolidin-4-one peuvent être utilisés en tant que catalyseurs pour l'oxydation aérobie d'alcools. Nous avons noté l'importance des substituants en position α qui jouent un rôle important sur la stabilité de l'espèce active, ce qui pourra faire varier l'efficacité de chaque composé. Les nitroxydes contenant le squelette imidazolidin-4-one ont aussi donné des bons résultats dans des réactions d'oxydation énantioséletive de diols benzyliques. / The aim of this thesis was to evaluate the use of chiral nitroxides containing an imidazolidin-4-one squeletton as enantioselective catalysts for the aerobic oxidation of alcohols. In this view, several nitroxides with different α substituents have been synthesized to investigate the influence of these groups. Several co-catalysts reported in the literature have been tested for the oxidation reactions that take place at room temperature and atmospheric pressure. These catalytic systems can be classified relatively to the presence or the absence of metal as additive.The strategy used for the catalyst synthesis has been developped in the laboratory from previous studies about nitrones. Using this strategy and different starting nitrones, several α-substituted analogues can be rapidly synthesized in only two steps. Particularly, the use of a chiral nitrone will permit the obtention of enantiopur catalysts that will be able used for the enantioselective oxidations.In the first part of our study, several catalytic systems have been tested with our catalysts with a reference substrate: benzylic alcohol. According to the results, we have been able to determine: (1) the capacity of imidazolidin-4-one nitroxides to behave as catalysts for the aerobic oxidations; (2) the difference of reactivity depending on the α substituents; (3) the more effective catalytic systems for our catalysts; (4) the scope of the reaction in order to determine the suitable substrates for enantioselective reactions.With all these results in hand, diol desymmetrization for the synthesis of atropoisomers has been considered. Dioxygen oxidation of three diols has been tested using different enantiopur catalysts with a copper-based catalytic system. The enantioselectivity obtained proved variable depending on the substrate and the catalyst used. Very encouraging results have been obtained for one of the substrate, with enantiomeric excess of about 60 %.At the same time as the oxidation reactions, cyclic voltammetry and electron paramagnetic resonance (EPR) studies have been carried out. Cyclic voltammetry has been useful to explain the difference of reactivity of the catalysts according the α substituents. Using the EPR, we have tried to understand the organisation around copper for the different species from the catalytic system used for the enantioselective oxidations.By means of this study, we have demonstrated that imidazolidin-4-one nitroxides can be used as catalysts for the aerobic oxidation of alcohols. The α substituents play an important role in the stability of the active species that can change the efficacity of each compound. Imidazolidin-4-one nitroxides have also given encouraging results in the enantioselective oxidation of benzylic diols.

Le principal objectif de cette thèse a été d'exploiter des isoxazolidin-5-ones α-substituées aisément accessibles comme plateformes originales pour la synthèse d'acides β2,2-aminés énantiomériquement enrichis. Pour cela, nous avons montré que la catalyse par transfert de phase, avec l'utilisation de faibles quantités (2-3 mol%) d'un sel d'ammonium quaternaire énantiopur dédié, était l'outil adéquate pour la fonctionnalisation énantiosélective de la position α des isoxazolidin-5-ones et ainsi générer un centre quaternaire stéréogène. Cette stratégie organocatalytique a été appliquée à la création de liaison Carbone-Soufre, Carbone-Carbone et Carbone-Azote avec des excès énantiomériques de bons à excellents. Des réactions d'hydrogénolyse de la liaison N-O ou bien des réactions d'ouvertures via l'attaque de nucléophiles ont conduit à la formation des acides β2,2-aminés correspondants énantiomériquement enrichis. Enfin, de nouveaux sels d'ammonium quaternaires chiraux de type tropos, faciles d'accès, ont été conçus et évalués dans les réactions d'α-sulfanylation et d'addition conjuguée énantiosélectives dans les conditions de catalyse par transfert de phase mises en place. / The main purpose of this thesis was to use readily available α-substituted isoxazolidin-5-ones as original building blocks for the synthesis of enantioenriched β2,2-amino acids. Phase-transfer catalysis approach, with low loading of an appropriate quaternary ammonium salt, was found to be the most efficient tool for the enantioselective functionalization of the α-position of isoxazolidin-5-ones, allowed thereby to generate a stereogenic quaternary center. This organocatalytic strategy was applied to C-S, C-C and C-N bond formation with good to excellent enantiomeric excess. Hydrogenolysis reactions of the N-O bond or ring-opening reactions via nucleophilic addition reaction led to the corresponding enantioenriched β2,2-amino acids formation. Finally, new easily available chiral quaternary tropos-ammonium salts were designed and evaluated for both the enantioselective α-sulfanylation and conjuguated addition reactions.

Grâce à leurs multiples sites de fonctionnalisation, les cyclopenténones sont des intermédiaires particulièrement utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt thérapeutique. En particulier, les composés 4-aminocyclopenténones permettent l’accès au motif aminocyclopentitol présent dans des molécules bioactives telles que le peramivir, la pactamycine, ou encore la trehazoline. L’une des méthodes les plus efficaces pour accéder aux 4-aminocyclopenténones est la réaction de cyclisation d’aza-Piancatelli. Cette réaction est basée sur le réarrangement de 2-furylcarbinols en présence d’un nucléophile azoté suivant un mécanisme faisant intervenir une électrocyclisation 4π-conrotatoire. Au sein de notre laboratoire, un système catalytique simple, utilisant un complexe de calcium combiné à un sel d’ammonium, a été mis au point pour avoir accès à ces composés. Cette méthode présente de nombreux avantages : elle est efficace (rendements allant jusqu’à 98%), rapide (15 à 30 minutes), elle nécessite seulement 1 mol% de catalyseur dans des conditions commodes (solvants non distillés et réaction à l’air libre) sur une grande échelle (multi-grammes). Dans ce contexte, nous avons cherché à exploiter tout le potentiel de cette réaction en synthétisant des 2-furylcarbinols plus complexes dans le but de concevoir un accès direct à des squelettes de composés bioactifs. Nous nous sommes en particulier concentrés sur la synthèse totale de la jogyamycine. Par ailleurs, nous avons effectué la synthèse totale de la bruceolline D avec un rendement global de 16% sur 5 étapes. Nous avons également développé une nouvelle séquence réactionnelle impliquant une réaction d’aza-Piancatelli suivie d’une réaction d’hydroamination promue par des sels de cuivre qui fournit un large éventail de cyclopenta[b]pyrroles polyfonctionnels à partir de 2-furylcarbinols facilement accessibles incorporant un groupement alcyne. Par cette méthode, 42 cyclopenta[b]pyrroles ont été obtenus avec des rendements atteignant 98%. Une caractéristique originale de notre approche est liée à l'utilisation d'anilines ortho-substituées. En effet, dans ce cas, des atropisomères avec un excès diastéréomérique supérieur à 20:1 ont pu être obtenus, accompagnés par la création d'une chiralité axiale N-C lors de l'étape d'hydroamination. A ce jour, il n'existait aucun autre exemple de synthèse atropodiastéréosélective de cyclopenta[b]pyrroles. Au cours de nos recherches sur le champ d’application de la réaction, nous avons remarqué que les cyclopenta[b]pyrroles pouvaient se réarranger spontanément en cyclopenta[b]pyrrolines suivant une déaromatisation lorsque l’hexafluoroisopropanol était utilisé comme solvant, permettant d’obtenir 13 cyclopenta[b]pyrrolines avec des rendements variant de 44 à 73%. Nous nous sommes également intéressés à la fonctionnalisation du motif cyclopenta[b]pyrrole pour illustrer l'utilité de notre méthodologie, en combinant en particulier cette séquence réactionnelle avec des réactions de type Friedel-Crafts. L’un des objectifs du projet de thèse était le développement de la version énantiosélective de la réaction. Après la publication récente de trois articles utilisant des acides phosphoriques chiraux en tant que catalyseurs, nous avons envisagé une autre approche pour la synthèse asymétrique de 4-aminocyclopenténones, s’appuyant sur l’utilisation d’une copule chirale (sulfoxyde chiral) portée par l’aniline en collaboration, avec le Dr. Wencel-Delord et le Pr. Colobert (Université de Strasbourg). Ainsi nous avons pu générer les 4-aminocyclopenténones correspondantes avec d’excellents rendements et diastéréosélectivités. / Due to their various functionalizable sites, cyclopentenones are very useful intermediates for the synthesis of natural products of therapeutic value. In particular, 4-aminocyclopentenones enable the access to the aminocyclopentitol frameworks, which are present in a variety of bioactive molecules such as peramivir, pactamycin, or trehazolin. One of the most efficient methods to access 4-aminocyclopentenones is the aza-Piancatelli reaction. It is based on the rearrangement of 2-furylcarbinols in the presence of a nitrogen nucleophile following a mechanism involving a 4π-conrotatory electrocyclization. In our laboratory, a simple catalytic system using a calcium complex combined with an ammonium salt was developed to gain access to these compounds. This method has many advantages : it is effective (yields up to 98%), fast (15 to 30 minutes), it requires only 1 mol% of catalyst under pratical conditions (undistilled solvents without an inert atmosphere) on a large scale (multi-gram). In this context, we sought to extend the scope of this reaction by designing more complex 2-furylcarbinols in order to directly access skeletons of bioactive compounds. In particular, we focused on the total synthesis of jogyamycin. In addition, we achieved the total synthesis of bruceollin D with an overall yield of 16% over five steps. We also developed a new reaction sequence involving an aza-Piancatelli reaction followed by a hydroamination reaction promoted by a copper salt. This sequence provides a wide range of highly functionalized cyclopenta[b]pyrroles from readily-available 2-furylcarbinols substituted by an alkyne moiety. Following this method, 42 cyclopenta[b]pyrroles were obtained with yields up to 98%. An original feature of this transformation is related to the use of ortho-substituted anilines. Indeed, in this case, atropisomers with a diastereomeric excess superior to 20:1 could be obtained accompanied by the creation of an chiral N-C axis during the hydroamination step. To date, no other example of atropodiastereoselective synthesis of cyclopenta[b]pyrroles has been reported. During our investigations on the scope of the reaction, we noticed that cyclopenta[b]pyrroles underwent a rearrangement into cyclopenta[b]pyrrolines, following a dearomatization when hexafluoroisopropanol was used as solvent. This transformation led to 13 cyclopenta[b]pyrrolines with yields ranging from 44% to 73%. We also investigated the functionalization of the cyclopenta[b]pyrrole motif to illustrate the synthetic utility of our methodology, notably by combining this reaction sequence with a Friedel-Crafts reaction. One of the objectives of this Ph.D. was the development of an enantioselective version of the reaction. After the recent publication of three papers using chiral phosphoric acids as catalysts, we devised another approach for the asymmetric synthesis of 4-aminocyclopentenones, relying on the use of a chiral auxiliary (chiral sulfoxide) in collaboration with Dr. Wencel-Delord and Pr. Colobert (University of Strasbourg). Thus, we were able to provide the corresponding 4-aminocyclopentenones with excellent yields and diastereoselectivity.

Cette thèse a pour but de développer de nouveaux procédés catalytiques en combinant de réactifs de l’iode hypervalent avec des complexes de rhodium(II).Le premier chapitre concerne l’observation de l’époxyde comme produit secondaire inatendu dans les conditions de transfert de nitrène catalytique, et le développement d’une nouvelle méthode de préparation d’époxydes qui combine un réactif de l’iode hypervalent(III) et un complexe de dirhodium(II). Le second chapitre vise le développement d’une méthode d’amination C(sp³)–H benzylique intermoléculaire énantiosélective,en utilisant un nouveau complexe de rhodium chiral et un nouveau sulfamate benzylique et l’application de cette méthode à grande échelle et sur des produits complexes.Le dernier chapitre du manuscrit décrit une réaction d’amination régiosélective de liaisons C(sp³)–H non activées d’alcanes par catalyse au rhodium (II), en utilisant une quantité stoechiométrique d’alcanes comme substrats. / This thesis describes the development of new catalytic processes by combining hypervalent iodine reagents with rhodium (II) complexes.The first chapter concerns the observation of the epoxide as a unexpected product under catalytic nitrene transfer conditions, and the development of a new method to promote the epoxidation of alkenes by combining a reagent of hypervalent iodine (III) and a complex of dirhodium (II).The second chapter is centered on the development of a general method forasymmetric intermolecular benzylic C(sp³)–H amination by combining a chiral rhodium (II) catalyst and a benzyl sulfamate, and the application of this method on large scale.The third part of this work show the development of a regioselective C(sp³)–H amination of unactivated alkane by rhodium (II) catalysis, using a stoichiometric amount of alkane as the substrate.