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Caractérisation structurale et fonctionnelle de l’ARN long non codant MEG3 / Structure-functional studies on lncRNA MEG3

Uroda, Tina 09 May 2019 (has links)
Les ARNs long non codants (ARNlnc) jouent un rôle clé dans les processus cellulaires vitaux, notamment le remodelage de la chromatine, la réparation de l'ADN et la traduction. Cependant, la taille et la complexité des ARNlnc présentent des défis sans précédent pour les études moléculaires mécanistiques, de sorte qu'il s'est avéré difficile jusqu'à présent de relier l'information structurelle à la fonction biologique pour les ARNlnc.Le gène 3 humain exprimé maternellement (de l’anglais "maternally expressed gene 3", MEG3), est un ARNlnc abondant, soumis à empreinte parentale et épissé alternativement. Pendant l'embryogenèse, MEG3 contrôle les protéines Polycomb, régulant la différenciation cellulaire, et dans les cellules adultes, MEG3 contrôle p53, régulant la réponse cellulaire aux stress environnementaux. Dans les cellules cancéreuses, MEG3 est régulé négativement, mais la surexpression ectopique de MEG3 réduit la prolifération incontrôlée, ce qui prouve que MEG3 agit comme un suppresseur de tumeur. Les données suggèrent que les fonctions de MEG3 pourraient être régulées par la structure de MEG3. Par exemple, on pense que MEG3 se lie directement aux protéines p53 et Polycomb. De plus, les différents variants d'épissage de MEG3, qui comprennent différents exons et possèdent ainsi des structures potentiellement différentes, présentent des fonctions différentes. Enfin, la mutagenèse par délétion, basée sur une structure de MEG3 prédit in silico, a permis d’identifier un motif MEG3 supposé structuré impliqué dans l'activation de p53. Cependant, au début de mes travaux, la structure expérimentale de MEG3 était inconnue.Pour comprendre la structure et la fonction de MEG3, j'ai utilisé des sondes chimiques in vitro et in vivo pour déterminer la structure secondaire de deux variants humains de MEG3 qui diffèrent par leurs niveaux d'activation de p53. À l'aide d'essais fonctionnels dans les cellules et de mutagenèse, j'ai systématiquement analysé la structure de MEG3 et identifié le noyau activant p53 dans deux domaines (D2 et D3) qui sont conservés structuralement dans les variants humains et conservés dans l’évolution chez les mammifères. Dans D2-D3, les régions structurales les plus importantes sont les hélices H11 et H27, car dans ces régions, j’ai pu supprimer l'activation de p53 grâce à des mutations ponctuelles, un degré de précision jamais atteint pour les autres ARNlnc jusqu’ici. J'ai découvert de manière surprenante que H11 et H27 sont reliés par des boucles connectées l’une à l’autre (de l’anglais "kissing loops") et j'ai confirmé l'importance fonctionnelle de ces interactions de structure tertiaire à longue distance par mutagenèse compensatoire. Allant au-delà de l’état de l’art, j'ai donc essayé de visualiser la structure 3D d’une isoforme de MEG3 longue de 1595 nucléotides, par diffusion de rayons X à petit angle (SAXS), microscopie électronique (EM) et microscopie à force atomique (AFM). Alors que le SAXS et l’EM sont limités par des défis techniques actuellement insurmontables, l’imagerie par AFM m’a permis d’obtenir la première structure 3D à basse résolution de MEG3 et de révéler son échafaudage tertiaire compact et globulaire. Plus remarquable encore, les mêmes mutations qui perturbent la connexion entre les «boucles» H11-H27 et qui inhibent la fonction de MEG3, perturbent aussi la structure 3D de cet ARNlnc, fournissant ainsi le premier lien direct entre la structure 3D et la fonction biologique pour un ARNlnc.Sur la base de mes découvertes, je peux donc proposer un mécanisme de l’activation de p53 basé sur la structure de MEG3, avec des implications importantes pour la compréhension de la cancérogenèse. Plus généralement, mes travaux prouvent que les relations structure-fonction des ARNlnc peuvent être disséquées avec une grande précision et ouvrent la voie à des études analogues visant à obtenir des informations mécanistes pour de nombreux autres ARNlnc d’importance médicale. / Long non-coding RNAs (lncRNAs) are key players in vital cellular processes, including chromatin remodelling, DNA repair and translation. However, the size and complexity of lncRNAs present unprecedented challenges for mechanistic molecular studies, so that connecting structural information with biological function for lncRNAs has proven difficult so far.Human maternally expressed gene 3 (MEG3) is an abundant, imprinted, alternatively-spliced lncRNA. During embryogenesis MEG3 controls Polycomb proteins, regulating cell differentiation, and in adult cells MEG3 controls p53, regulating the cellular response to environmental stresses. In cancerous cells, MEG3 is downregulated, but ectopic overexpression of MEG3 reduces uncontrolled proliferation, proving that MEG3 acts as a tumour suppressor. Evidence suggests that MEG3 functions may be regulated by the MEG3 structure. For instance, MEG3 is thought to bind p53 and Polycomb proteins directly. Moreover, different MEG3 splice variants, which comprise different exons and thus possess potentially different structures, display different functions. Finally, deletion mutagenesis based on a MEG3 structure predicted in silico identified a putatively-structured MEG3 motif involved in p53 activation. However, at the beginning of my work, the experimental structure of MEG3 was unknown.To understand the MEG3 structure and function, I used chemical probing in vitro and in vivo to determine the secondary structure maps of two human MEG3 variants that differ in their p53 activation levels. Using functional assays in cells and mutagenesis, I systematically scanned the MEG3 structure and identified the p53-activating core in two domains (D2 and D3) that are structurally conserved across human variants and evolutionarily conserved across mammals. In D2-D3, the most important structural regions are helices H11 and H27, because in these regions I could tune p53 activation even by point mutations, a degree of precision never achieved for any other lncRNA to date. I surprisingly discovered that H11 and H27 are connected by “kissing loops”, and I confirmed the functional importance of these long-range tertiary structure interactions by compensatory mutagenesis. Going beyond state-of-the-art, I thus attempted to visualize the 3D structure of a 1595-nucleotide long MEG3 isoform by small angle X-ray scattering (SAXS), electron microscopy (EM), and atomic force microscopy (AFM). While SAXS and EM are limited by currently-insurmountable technical challenges, single particle imaging by AFM allowed me to obtain the first low resolution 3D structure of MEG3 and reveal its compact, globular tertiary scaffold. Most remarkably, functionally-disrupting mutations that break the H11-H27 “kissing loops” disrupt such MEG3 scaffold, providing the first direct connection between 3D structure and biological function for an lncRNA.Based on my discoveries, I can therefore propose a structure-based mechanism for p53 activation by human MEG3, with important implications in understanding carcinogenesis. More broadly, my work serves as proof-of-concept that lncRNA structure-function relationships can be dissected with high precision and opens the field to analogous studies aimed to gain mechanistic insights into many other medically-relevant lncRNAs.
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Modifications de la chromatine associées à l'initiation de la recombinaison méiotique, chez la souris / Histone modifications associated with the initiation of meiotic recombination, in mouse

Barthes, Pauline 18 November 2010 (has links)
La méiose est une étape de la différenciation germinale qui permet la formation des gamètes. Elle est composée de deux divisions successives. La ségrégation des chromosomes homologues à la première division nécessite des connexions entre homologues, mises en place par des événements de crossing-over (CO). Les CO augmentent également la diversité génétique, et leur fréquence et leur distribution sont étroitement régulées. Ils sont générés par un mécanisme de formation et réparation de cassures double brins de l'ADN (CDBs), catalysées par la protéine SPO11 et préférentiellement localisées dans des régions de 1-2 kb appelées points chauds de recombinaison méiotique. Une question majeure est de comprendre comment sont régulés ces CO, ce qui détermine leur fréquence et leur distribution, car toute altération de cette régulation peut conduire à des anomalies chromosomiques graves.Dans ce travail de thèse, pour la première fois chez les mammifères, nous avons montré que des modifications de la chromatine sont associées à l'initiation de la recombinaison méiotique (formation des CDBs par SPO11). Ces résultats ont été obtenus par des analyses d'immunoprécipitation de chromatine (ChIP) sur des spermatocytes purifiés ou non, isolés de différentes lignées de souris. Une des modifications associées à l'activité de deux points chauds testés est la triméthylation de la lysine 4 de l'histone H3 (H3K4Me3). Une analyse fonctionnelle et temporelle de cette modification a permis de montrer qu'elle ne dépend pas de SPO11 et apparaît avant la formation de CDBs. Nous avons montré ici que c'est la protéine PRDM9, récemment identifiée comme un déterminant majeur des points chauds de recombinaison chez les mammifères et possédant une activité méthyltransférase, qui appose H3K4Me3. Nous proposons un modèle où H3K4Me3 et d'autres caractéristiques inconnues constitueraient un substrat pour la machinerie d'initiation et recruteraient SPO11 en des points précis du génome, qui deviendront des points chauds. / Meiosis is a specialized cell division to produce haploid gametes from a diploid cell. It segregates parental genomes by two successive divisions. The faithful segregation of homologous chromosomes is achieved during the first unique division via formation of crossovers (COs). COs establish physical connections between homologs by the reciprocal exchange of genetic material and require the formation and subsequent repair of SPO11-dependent DNA double-strand breaks (DSBs). Studies in many organisms revealed that COs are distributed in highly localized regions (1-2Kb) of genomes called recombination hotspots. The mechanisms of COs regulation are elusive and a main question in the field is to understand how the frequency and distribution of CO are regulated, because either absence or defects of recombination can lead to aneuploidy or reduced fertility. In the present study, for the very first time in mammals, we investigate whether recombination hotspots are associated with any chromatin modifications. We performed chromatin immunoprecipitation (ChIP) on spermatocytes isolated from different mice strains harbouring either active or inactive hotspots. Comparison of hot and cold spots revealed that a specific histone modification i.e. trimethylation of the lysine 4 of histone H3 (H3K4Me3) is enriched at two tested hotspots in mice. Temporal and functional analysis show that H3K4Me3 is not dependent on SPO11 and appears before DSBs formation. Furthermore, we demonstrate here that H3K4Me3 is methylated via the histone methyltransferase activity of PRDM9, recently identified as a major determinant of recombination hotspots in mammals. We propose a model that H3K4Me3 and other unknown chromatin features may specify recruitment of SPO11 initiation machinery to initiate meiotic recombination at the hotspots.
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Developpement d'outils et méthodes bioinformatiques pour l'étude de l'expression des gènes et de leur régulation. : application aux pathologies / Development of bioinformatics tools and methods for gene expression and regulation study : application to diseases

Bergon, Aurelie 06 February 2012 (has links)
La compréhension des mécanismes qui contrôlent l'expression des gènes est un enjeu majeur pour la recherche médicale. Elle nécessite un ensemble d'approches pangénomiques telles que les puces à ADN et plus récemment le séquençage à très haut débit qui génèrent une masse toujours plus grande de données numériques à traiter. Au cours de ma thèse, j'ai développé plusieurs outils informatiques innovants pour faciliter leur exploitation. Ainsi, j'ai créé une librairie R (AgiND) qui vérifie la qualité des données de puces à ADN Agilent et permet de les normaliser. Le nombre croissant d'expériences stockées dans Gene Expression Omnibus a motivé la mise en place du projet TBrowser. Une méthode originale DBF-MCL a été créée pour extraire des signatures transcriptionnelles annotées par l'intégration de diverses sources d'information. Stockées dans une base de données, elles sont accessibles à travers une interface Java, un service web SOAP et une librairie R/Bioconductor (RTools4TB). Enfin, un pipeline d'analyse dédié au ChIP-seq a été implémenté. Tous ces outils ont servi pour l'étude de diverses maladies dans le cadre de collaborations. / Understanding the mechanisms that control gene expression is a major challenge for medical research. This requires using a large set of pangenomic approaches such as those using DNA microarrays and high-throughput sequencing that generate an ever growing mass of digital data. During my thesis, I have developed several computer-based tools to facilitate their processing and analysis. I have created a R library (AgiND) that controls the quality of Agilent DNA microarray data and allows their statistical normalization. The growing number of experiences stored in Gene Expression Omnibus has motivated the development of the TBrowser project. An original method, DBF-MCL, was created to extract annotated transcriptional signatures by integrating various sources of information. Stored in a database, these signatures are accessible using a Java interface, a SOAP web service and a R/Bioconductor library (RTools4TB). Finally, a pipeline dedicated to the ChIP-seq analyses has been implemented. All these tools were used to study various diseases in collaborations.
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Etude de la transcription des séquences satellites du génome humain

Eymery, Angéline 17 December 2008 (has links) (PDF)
Le gène est défini comme une unité fonctionnelle de l'hérédité. En effet, les gènes, transcrits en ARN, codent pour des protéines qui assurent l'essentiel des fonctions cellulaires. Cependant, les gènes ne représentent que 2% du génome humain. Ainsi, notre génome est presque exclusivement composé d'ADN non codant (ADNnc) qui, en raison d'une absence apparente de fonction (c'est-à-dire de transcription et de traduction), est également connu sous le terme peu élogieux d' « ADN poubelle ». De manière surprenante, la quantité d'ADNnc présente dans les cellules est proportionnelle au degré de complexité des organismes, suggérant ainsi que cet ADNnc pourrait avoir une fonction. En particulier, les centromères et des péricentromères, qui contiennent des séquences d'ADNnc de type satellite, permettent la ségrégation correcte de chromatides sœurs lors de la mitose. De plus des études récentes réalisées chez la levure S.pombe montrent que les régions péricentromériques peuvent être transcrites. Les ARNnc ainsi produits participent à l'établissement et au maintien de l'hétérochromatine péricentromérique. Bien que les mécanismes impliqués dans ces processus soient en grande partie identifiés, très peu de choses sont connues quant à la capacité transcriptionnelle de ces séquences satellites chez d'autres espèces.<br /><br />Ainsi, l'objectif de ma thèse a été d'évaluer le potentiel transcriptionnel des séquences satellites du génome humain.<br /><br />A mon arrivée dans le laboratoire, l'équipe du Pr Claire Vourc'h était particulièrement engagée dans ce projet puisqu'elle venait de mettre en évidence la transcription des séquences satellites 3 du locus 9q12 au cours de la réponse au stress. Mon travail de thèse m'a conduit à approfondir cette étude en identifiant de nouvelles séquences satellites dont la transcription est induite par le stress thermique. Par ailleurs, j'ai développé la première approche trancriptomique dédiée à l'expression des séquences satellites du génome humain : la RepChip. Le modèle de la réponse au stress m'a permis de valider cet outil. Ainsi, j'ai pu identifier non seulement de nouveaux contextes cellulaires permettant l'expression de ces séquences mais également deux mécanismes indépendants impliqués dans leur transcription. En particulier, un lien entre la capacité transcriptionnelle de ces séquences et des modifications de l'épigénome a pu être établi. Finalement, j'ai identifié un modèle d'inhibition de la transcription des séquences satellites au cours du choc thermique, le syndrome ICF (Immunodeficiency, Centromeric instability and Facial anomalies).
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Etude des régulations génétiques et épigénétiques de l'expression des gènes d'ARNr 5S chez Arabidopsis thaliana

Vaillant, Isabelle 22 September 2006 (has links) (PDF)
Chez Arabidopsis thaliana, les gènes d'ARNr5S, transcrits par l'ARN polymérase III, sont présents à environs 1000 copies regroupées en blocs situés au niveau de l'hétérochromatine péricentromérique des chromosomes 3,4 et 5. Le chromosome 5 porte un locus d'ADNr 5S sur chacun de ses bras. Seuls les loci du chromosome 4 et du bras gauche du chromosome 5 contiennent des gènes d'arn 5S transcrits. La population d'ARNr 5S est hétérogène chez Arabidopsis et se caractérise par la présence d'un ARNr 5S dit "majoritaire", représentant plus de 90% des transcrits 5S de la cellule, et d'ARN 5S "minoritaires" différant du transcrit 5S majoritaire par une ou deux substitutions nucléotidiques. Dans le cadre de l'étude de la régulation génétique de l'expression des gènes d'ARN 5S, nous avons identifié cloné et caractérisé TFIIIA d'Arabidopsis, qui est le facteur de transcription spécifique des gènes d'ARNr 5S. Lors de cette étude, nous avons également identifié un produit d'épissage alternatif du gène TFIIIA, codant une protéine plus courte que TFIIIA dans sa partie N-terminale dénomée TFIIIAbis. L'analyse de lignées RNAi ciblant TFIIIAbis et des expériences de transcription in vitro, ont suggéré que l'TFIIIAbis aurait un effet positif sur le taux global des ARNr 5S, probablement en stabilisant ces ARN. Nous avons aussi mené une étude de la régulation épigénétique de l'expression des gènes d'ARNr 5S. Ainsi, nous avons démontré l'implication de la méthylation de l'ADN dans la répression de la transcription des gènes d'ARNr 5S minoritaires. L'expression de ces gènes est aussi contrôlée par la voie de répression transcriptionnelle indépendante de la méthylation ADN dont MOM1 fait partie. Nous avons identifié un nouveau type de transcrits provenant de gènes d'ARNr 5S, appelés ARNr 5S-210. De la même façon que les ARNr 5S minoritaires, l'expression des ARNr 5S-210 est contrôlée par la méthylation de l'ADN et par la voie de répression contenant MOM1. Enfin, nous montrons que toutes les séquences répétées hétérochromatiques, à l'exception des éléments transposables, sont soumises à ces deux voies de répression
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Recherche de nouvelles protéines humaines se liant à l'ADN méthylé

Joulie, Michael 26 September 2011 (has links) (PDF)
L'épigénétique est un composant essentiel du fonctionnement des génomes eucaryotes. Les divers phénomènes épigénétiques modifient l'état chromatinien et participent à la plasticité du génome, mais aussi au maintien de son identité fonctionnelle à travers les générations cellulaires. Parmi ces processus, la méthylation de l'ADN joue un rôle fondamental dans la régulation de l'expression des gènes.Chez les mammifères, la méthylation de l'ADN est associée à la répression transcriptionnelle, et elle remplit au moins trois fonctions essentielles. Premièrement, elle permet de réprimer les séquences répétées afin de préserver l'intégrité du génome. Deuxièmement, la méthylation contrôle l'expression des gènes soumis à l'empreinte parentale, qui sont des régulateurs cruciaux du développement et de la vie adulte. Enfin, la méthylation permet de réprimer certains gènes tissu-spécifiques dans les organes où ils doivent être silencieux. En plus de ces rôles physiologiques, la méthylation est liée au cancer. En effet, des patrons de méthylation anormaux sont fréquemment observés dans les cellules tumorales, et ces anomalies participent à la transformation cellulaire par plusieurs mécanismes.La méthylation exerce ces effets par l'intermédiaire de protéines dédiées, qui reconnaissent spécifiquement l'ADN méthylé et contrôlent la transcription en modulant la chromatine. Trois familles de protéines liant l'ADN méthylé sont connues chez les mammifères, et elles totalisent entre elles neuf membres. De nombreux arguments suggèrent que cette liste est encore incomplète, et que des protéines humaines liant l'ADN méthylé restent à découvrir. Dans cette optique, nous avons opté pour deux types d'approches distinctes, une approche basée sur la littérature et une approche génétique. L'étude des protéines candidates ne nous a pas permis d'identifier de nouvelles protéines liant l'ADN méthylé et l'approche génétique par phage display a révélé deux protéines intéressantes, CHD3 et HMGB1 qui doivent désormais être validées par des approches in vivo et in vitro.Par ailleurs, nous avons entrepris l'étude de la régulation des éléments répétés par la protéine Zbtb4 chez la souris. Les expériences préliminaires indiquent une possible régulation des satellites mineurs par Zbtb4. Le rôle de cette régulation sera, par la suite, approfondi.
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Implication des factures de remodelage de chromatine de la famille CHD dans les réseaux de régulation transcriptionnelle des cellules souches embryonnaires

De Dieuleveult, Maud 17 September 2010 (has links) (PDF)
Les cellules souches embryonnaires (cellules ES) ont la capacité unique de se diviser indéfiniment et de pouvoir se différencier en de multiples types cellulaires. Elles apparaissent donc très prometteuses comme agents thérapeutiques dans les traitements médicaux du futur. Un enjeu majeur de la recherche actuelle consiste à comprendre la contribution des protéines régulatrices de la chromatine à la plasticité et au contrôle de l'expression du génome des cellules. La famille des remodeleurs Chd, qui fait partie de la super famille SNF2, comprend neuf membres, soit le tiers des remodeleurs exprimés dans les cellules ES murines. L'objectif principal de ce projet de thèse a consisté à identifier de manière exhaustive les gènes cibles de chaque facteur pour comprendre comment ils participent à la régulation du génome et se partagent le remodelage de la chromatine. Nous avons entrepris un projet à grande échelle dans lequel chaque gène codant chaque Chd a été fusionné, à son extrémité carboxy-terminale, à une séquence codant une étiquette, par recombinaison homologue en cellules ES. Les cellules ES étiquetées ont ensuite été utilisées pour des expériences d'immunoprécipitation de chromatine (ChIP-seq). La présence de l'étiquette a permis de standardiser et d'optimiser les méthodes d'immunoprécipitation des protéines. Les fragments d'ADN isolés ont ensuite été séquencés dans le laboratoire d'Ivo Gut (CEA/CNG -Evry- et CNAG -Barcelone-). Nous avons également analysé les transcriptomes des cellules ES où la déplétion de chaque protéine Chd a été réalisée, par hybridation sur puce et RNA-seq. Ces données ont permis de montrer le rôle de NuRD (Chd4, Hdac2) au sein des réseaux de la régulation transcriptionnelle des ES. Les données obtenues pour les facteurs Chd1, Chd8 et Chd4 montrent des rôles différents mais interconnectés pour chaque protéine. Enfin, ces données nous ont permis de proposer des hypothèses pour expliquer comment ces protéines contribuent à la régulation du génome.
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Inheritance and evolution of epigenetic reprogramming in Mammalian germ cells

Molaro, Antoine 09 May 2012 (has links) (PDF)
During mammalian post-implantation development, germ cells are induced from the somatic tissues of the embryo. Following their induction, primordial germ cells undergo a genome-wide erasure and de novo re-establishment of DNA methylation marks. This epigenetic reprogramming re-instates pluripotency and allows parental imprints to be deposited. In the male germ line, a unique RNAi pathway involving PIWI proteins and their associated small RNAs (piRNAs) is necessary for proper de novo methylation. PIWI mutant mice are infertile and display methylation defects over transposon sequences. Using a transgenic approach, we investigated the signals necessary for piRNA production. We show that artificial piRNAs can be produced from reprogrammed loci outside of their native context. We then studied the genome-wide impact of piRNA loss on germ cell methylation. Whereas most of the genome is properly methylated, only a small group of transposons transiently reactivated in primordial germ cells is affected. Also we identified important structural differences in de novo methylation profiles between human sperm and ES cells. Finally, we compared sperm methylation profiles between human and chimpanzee and showed that the genome and the epigenome can evolve independently. Taken together, our results highlight the surprising plasticity of genome and epigenome interactions during development and evolution
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Etude du réseau transcriptionnel du gène Xist, acteur principal de l'inactivation du chromosome X

Oldfield, Andrew 13 September 2010 (has links) (PDF)
L'inactivation du chromosome X est la réponse trouvée par l'évolution pour pallier à la divergence gonosomique entre mâle (XY) et femelle (XX). Ce phénomène sert donc à mettre les deux sexes sur un pied d'égalité en limitant la quantité de transcrits provenant des chromosomes X présents dans les cellules femelles. Au cours de mon doctorat, j'ai tenté de contribuer à l'étude des mécanismes de régulation transcriptionnelle, notamment l'activation, des deux acteurs principaux de l'inactivation: Xist et Tsix, son transcrit antisens. Pendant ces 4 anne��es, j'ai entrepris de cartographier le profil de fixation de plusieurs protéines le long du locus Xist/Tsix, dans le but de comprendre les mécanismes permettant une surexpression de Xist lors de la disparition de ses facteurs répressifs en cours de différenciation. J'ai donc pu établir un modèle de régulation transcriptionnelle de l'ARN non-codant Xist, impliquant plusieurs protéines connues pour leur rôle dans la régulation transcriptionnelle (CTCF et YY1) aussi bien que dans la formation de structures tridimensionnelles (la cohésine). La pertinence de ce modèle est renforcée par nos études montrant que de nombreux aspects de ce modèle sont conservés à travers l'évolution (notamment chez l'homme). J'ai également pu contribuer à la découverte de nouveaux activateurs de Tsix, certains facteurs de pluripotence se fixant au minisatellite DxPas34 afin de réguler l'élongation de la transcription de l'antisens. Ces résultats apportent donc d'importantes informations concernant les mécanismes régulant la mise en place du phénomène d'inactivation du chromosome X au cours du développement précoce de l'embryon.
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Organisation et intégrité des chromosomes parentaux à la fécondation chez la drosophile

Orsi, Guillaume 27 April 2011 (has links) (PDF)
La reproduction sexuée implique une différentiation extrême des gamètes qui s'accompagne de profonds remaniements des chromosomes parentaux. Au moment de la fécondation, ces chromosomes doivent être rendus compétents pour la formation du premier noyau zygotique. Au cours de ma thèse, j'ai étudié l'importance fonctionnelle de plusieurs voies moléculaires paternelles et maternelles participant à cette étape chez la drosophile. Le complexe HIRA est impliqué dans l'assemblage de nucléosomes dans le pronoyau mâle à la fécondation. J'ai décrit le rôle de HIRA et de son partenaire Yemanucléine-α dans cette voie. J'ai caractérisé plus finement ce complexe en étudiant son rôle somatique dans l'assemblage des nucléosomes et son implication dans la stabilité de l'hétérochromatine, améliorant notre compréhension des besoins biologiques qui conditionnent sa conservation et son évolution. Je me suis aussi intéressé à diverses situations affectant l'intégrité des chromosomes parentaux à la fécondation. (1) J'ai décrit les conséquences catastrophiques pour la méiose femelle de l'expression naturelle d'un transposon à travers l'étude d'un cas de dysgénésie hybride. (2) J'ai contribué à montrer que la protéine K81 est essentielle pour la protection des télomères dans les chromosomes paternels au cours de la spermatogénèse. (3) J'ai participé à caractériser les conséquences pour les chromosomes paternels de l'incompatibilité cytoplasmique induite par la bactérie Wolbachia. Ensemble, ces travaux soulignent les particularités des chromosomes parentaux à la fécondation et aident à cerner l'importance des voies maternelles et paternelles dans leur intégration dans le premier noyau du zygote

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