Le travail présenté dans ce manuscrit concerne le développement d'une nouvelle stratégie de synthèse d'alcaloïdes polyhydroxylés basée sur une séquence réactionnelle de métathèse cyclisante puis hydroboration-oxydation d'éthers d'énols permettant un accès efficace et sélectif à un diastéréoisomère trans-trans de trois substituants hydroxylés sur le cycle pipéridinique. Après mis au point de cette séquence, la méthodologie a été appliquée à la synthèse totale asymétrique de deux produits naturels : la (+)-castanospermine et la (+)-1-désoxynojirimycine. Une modification de cette stratégie a ensuite été envisagée pour la synthèse de pyrrolidines polyhydroxylées basée cette fois sur une réaction d'hydroboration-oxydation d'énamides cycliques. Les différentes voies explorées pour obtenir ces énamides cycliques (métathèse cyclisante d'énamides, d'ynamides ainsi qu'une séquence réactionnelle métathèse croisée, bromation et couplage) n'ont pas conduit aux substrats attendus. Enfin, une application de la séquence métathèse cyclisante et hydroboration-oxydation d'éthers d'énols a conduit à un précurseur avancé de la synthèse de la D-AB1.

Les spirocétals sont des sous-unités présentes dans de nombreuses molécules naturelles d'intérêt biologique. Pour accéder à ces structures, la spirocyclisation d'éthers d'énol en milieu acide est une méthode de choix. L'application de la réaction de Julia-Kocienski à des lactones a permis d'obtenir exo-glycals et éthers d'énol exo-cycliques tri- et tétrasubstitués. Selon l'hétérocycle porté parla sulfone engagée, l'un ou l'autre des diastéréoisomères de l'éther d'énol peut être obtenu préférentiellement. La spirocyclisation des produits formés, si elle est réalisée dans des conditions thermodynamiques, mène au [6.6]-spirocétal le plus stable. Des conditions permettant d'obtenir le diastéréoisomère cinétique ont également été étudiées. Les spirocétals ainsi préparés ont été utilisés en synthèse totale. Par exemple, le fragment spirocétal de la Broussonetine H, ainsi que l'unité iminosucre, ont été obtenus efficacement de façon énantiopure. Enfin, les spirocétals diversement substitués ont permis de préparer plusieurs analogues du Bistramide A. Ce métabolite marin est un agent anticancéreux puissant qui se lie à l'actine pour bloquer la division cellulaire mais des interactions avec PKC-TM, notamment impliquant l'apoptose, sont à l'étude.

La première partie de ce travail a été consacrée à la synthèse asymétrique formelle de la (+)-anatoxine-a, un alcaloïde neurotoxique isolé d'Anabaena flos aquae. L'approche développée est basée sur une cycloaddition [2+2] hautement diastéreosélective du dichlorocétène avec un éther d'énol chiral. Le squelette azabicyclique du produit naturel a été construit par une réaction de cyclisation intramoléculaire d'un intermédiaire N-acyl iminium.<br /><br />Dans la déuxième partie, nous avons développé une nouvelle synthèse de la camptothécine, sous sa forme racémique. Cet alcaloïde pentacyclique isolé du Camptotheca acuminata, s'est avéré être un puissant anticancéreux agissant comme inhibiteur de la topoisomérase I. Les étapes-clé de notre approche font intervenir une cycloaddition [3+2] dipolaire, un couplage de Suzuki et d'une cyanosilylation suivie d'une réaction de Pinner intramoléculaire.

La mise au point de nouvelles méthodes de synthèse flexibles, robustes et polyvalentes pour la formation régiosélective de liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome représente un défi perpétuel en chimie organique. Dans le cadre de nos travaux, nous avons développé des protocoles efficaces et faciles à mettre en œuvre portant sur l’activation de liaisons C-O catalysée par le nickel et la sulfénylation de liaisons C-H sans métal. Nous avons démontré que l’utilisation d’un système catalytique simple à base d’acétate de nickel(II) et d’oxyde de triphénylphosphine dans des conditions douces (40 °C) permettait de réaliser le couplage croisé entre un éther d’énol méthylique et un réactif de Grignard via l’insertion du Ni dans la liaison C OMe. Une réaction de sulfénylation électrophile de composés (hétéro)aromatiques a également été développée. L’emploi de N-thiosuccinimides comme partenaires soufrés, en présence d’acide trifluoroacétique, nous a permis de réaliser avec une très bonne régiosélectivité la sulfénylation d’aromatiques électro-enrichis. Cette méthode a également été appliquée à des indoles non protégés afin d’accéder à des 2-thioindoles fonctionnalisés. / The development of new flexible synthetic methods for the regioselective formation of carbon carbon or carbon-heteroatom represents an ongoing challenge in organic chemistry. The work presented in this manuscript concerns the development of efficient and easy to implement protocols on nickel-catalyzed C-O bond activation and metal-free C-H sulfenylation.It was demonstrated that the use of a single catalytic system based on nickel(II) acetate and triphenylphosphine oxide under mild conditions (40 ° C) could perform the cross-coupling between an alkenyl methyl ether and a Grignard reagent via the insertion of the Ni catalyst into the C-OMe bond. An electrophilic sulfenylation reaction of (hetero)aromatics has also been developed. The use of N thiosuccinimides as sulfenylating partners, in the presence of trifluoroacetic acid, allowed us to achieve with a very good regioselectivity the sulfenylation of electron-rich aromatics. This method was also applied to unprotected indoles in order to access functionalized 2 thioindoles.

La quinocarcine, la tétrazomine et la lémonomycine constituent une sous-famille appartenant à la famille des tétrahydroisquinoléines trisubstituées naturelles. Ce sont des puissants agents cytotoxiques et possèdent de nombreuses activités biologiques telles qu'antitumorales et antibiotiques. Leur complexité structurale, leurs intérêts biologiques ainsi que leur faible rendement d'extraction du milieu naturel font de ces molécules des cibles attrayantes pour les chimistes de synthèse.Ces trois molécules sont constituées d'une tétrahydroisoquinoléine différemment substitué fusionnée avec un diazabicycle[3.2.1]octane commun. Le but de ce projet était de mettre au point une stratégie commune à cette sous-famille et divergente grâce à la synthèse du diazabicyclooctane en premier. Une première stratégie faisant intervenir une aziridine n'a pas permis de construire le bicycle. Cet objectif a été réalisé grâce à une seconde stratégie. Elle repose sur une première cyclisation d'un hémiaminal puis d'une cyclisation par addition nucléophile d'un éther d'énol silylé sur un N-acylimmonium formé in situ au départ d'un N,S-acétal.Parallèlement à cette étude synthétique, nous avons mis au point une réaction multicomposant séquentielle qui permet l'accès rapide et général aux a-amidosulfures, comblant un manque dans la littérature. Ensuite nous avons étudié la réactivité de ces composés en tant que précurseurs simples de N-acylimines en conditions acides douces. Trois conditions réactionnelles, nous ont permis d'accéder à cette objectif : l'utilisation stœchiométrique d'acétate d'argent, catalytique d'acide phosphorique ainsi que le NIS en quantité stœchiométrique et catalytique. Cette dernière réaction est très attrayante. En effet, ce réactif doux et neutre permet l'élimination efficace du thiol formant la N-acylimine puis son activation pour se faire piéger in situ par un nucléophile. Les rendements atteints sont très hauts en moins de 5 minutes.

De nouveaux processus de cyclisation d’allènes fonctionnalisés catalysées par des triflates métalliques sont présentés. Deux stratégies ont été développées. Dans un premier temps, une réaction de type carbonyl-ène intramoléculaire à partir de cétones γ-alléniques est développée. Cette réaction se déroule dans des conditions très douces avec une charge catalytique en triflate de bismuth(III) de seulement 1 mol%. Cette stratégie a ensuite été étendue à d’autres dérivés cétones γ-alléniques. Les alcools diéniques résultants ont pu être engagés avec succès dans une réaction de type Diels-Alder menant à la formation de structures polycycliques fonctionnalisées avec de bons rendements et une excellente régio- et diastéréosélectivité. La cyclisation d’éthers d’énol catalysée par les triflates métalliques a été par la suite étudiée. Cette stratégie permet d’obtenir des dérivés cyclopentènes avec de bons rendements en utilisant seulement 0,1 mol% de triflate de bismuth(III). Des dérivés dihydrofuranes peuvent être également formés par cette stratégie. Ces produits résultent de l’attaque nucléophile du carbone central de l’allène sur l’éther d’énol activé. Cette réactivité a pu être inversée en utilisant un complexe d’or(I) comme catalyseur en présence d’un nucléophile externe, donnant ainsi naissance à des produits différents. Dans une dernière partie, des applications dans le domaine de la chimie des arômes et des parfums ont été développées. Des dérivés acétates et alcools alléniques ont été synthétisés et exposés à des tests olfactifs, révélant des tonalités olfactives intéressantes. Des notes fruitées et florales dominantes et des nuances vertes et boisées ont été détectées. / Novel processes of metal triflate-catalyzed cyclizations of functionalized allenes are presented. Two strategies have been developed. In a first part, the intramolecular carbonyl-ene reaction with γ-allenic ketones is described. This reaction proceeds under very mild conditions using only 1 mol% of bismuth(III) triflate. The scope of this reaction was extended to several γ-allenic ketone derivatives, featuring various substitution patterns. The resulting dienols were successfully engaged in a Diels-Alder reaction allowing the formation of polycyclic functionalized frameworks in good yields with excellent regio- and diastereoselectivities. In a second part, the metal triflate-catalyzed cyclization of allenic-enol ethers is described. This reaction gives access to cyclopentene derivatives in good yields using only 0.1 mol% of bismuth(III) triflate. Dihydrofuran derivatives could also be formed using this strategy. This cycloisomerisation reaction proceeds through an initial enol ether activation, followed by the nucleophilic attack of the allene moiety. This reactivity could be inverted using a gold(I) catalyst, in the presence of an exogenous nucleophile, allowing the formation of different products. Within our interest in flavor and fragrance chemistry, allenic acetates and alcohols have been synthesized and subjected to olfactive evaluation, revealing dominant fruity and floral notes. Green and woody undertones have been detected as well.