Le Trouble d’anxiété généralisée (TAG) se caractérise par la présence d’inquiétudes excessives et incontrôlables. Certains auteurs distinguent les inquiétudes en deux types, soient celles concemant un problème actuel (type 1) et celles concemant un problème futur (type 2). La présente étude compare le temps passe à s’inquiéter des gens ayant un TAG et de ceux sans profil de TAG. Elle évalue également, chez ces deux groupes, le temps passe à s’inquiéter en fonction des types d’inquiétude. Les résultats suggèrent que les gens ayant un TAG passent autant de temps à s’inquiéter que ceux ne présentant pas ce trouble. Par ailleurs, les gens sans TAG semblent s’inquiéter davantage concemant les inquiétudes de type 1 que de type 2, alors que les gens souffrant du trouble s’inquiètent autant pour les deux types. Le temps passe a s’inquiéter ne semble pas implique dans l’étiologie du TAG. II semble également important d’utiliser des stratégies d’intervention ciblant les deux types d’inquiétude afin de traiter adéquatement le TAG

Les facteurs impliqués dans la carcinogenèse mammaire sont nombreux et l'environnement semble jouer un rôle très important. Nous avons constitué un mélange d'organochlorés dont la composition ressemble à celle de mélanges de contaminants présents chez l'humain, et évalué ses propriétés endocriniennes et sa capacité à stimuler la prolifération de cellules tumorales mammaires. Dans une première étude nous avons évalué le potentiel du mélange sur l'induction d'un gène rapporteur contrôlé par des promoteurs spécifiques aux récepteurs des estrogènes, des androgènes ou des hydrocarbures aromatiques. Nous avons ensuite comparé les résultats à ceux obtenus avec les composantes du mélange testées individuellement afin de comprendre leur influence sur l'effet global. Nous avons observé que le mélange possède des propriétés estrogéniques, antiandrogéniques et semblables à celles de la dioxine. Lors de notre seconde étude, nous nous sommes intéressés au potentiel du mélange sur la prolifération de plusieurs lignées cellulaires. Chez les cellules MCF-7 le mélange induit une augmentation draconienne de la prolifération. Nous avons aussi remarqué que le mélange diminuait la prolifération des cellules non hormono-dépendantes ou des cellules CAMA-1 en présence d'estrogènes. Toutefois en présence d'androgènes et d'estrogènes, le mélange induit une augmentation puis une diminution de la prolifération en fonction de la concentration du mélange dans le milieu de culture. La troisième partie de notre étude fut réalisée pour investiguer les mécanismes de prolifération cellulaire qui sont affectés par le p, p'-DDE, une des principales composantes du mélange. Nous avons observé que ce composé ubiquitaire peut accélérer le processus de prolifération cellulaire en utilisant comme modèle les cellules tumorales du sein CAMA-1 et MCF-7-AR1. Nos résultats suggèrent qu'en bloquant le récepteur des androgènes, le p, p'-DDE interfère dans le contrôle de la prolifération des cellules tumorales mammaires en accroissant l'entrée des cellules en phase S du cycle cellulaire via l'expression de la cycline D1. Nos résultats appuient donc ceux de certaines études épidémiologiques suggérant une association positive entre le cancer du sein et les organochlorés, plus particulièrement avec le p, p'-DDE. Une contribution additionnelle des autres contaminants de l'environnement ne peut être écartée car l'ensemble des résultats obtenus montre que plusieurs des substances testées ont des effets endocriniens.

L’obésité est une maladie multifactorielle. La prise alimentaire, le mode de vie et la génétique sont les trois facteurs principaux contribuant à son développement. Tff2 est un petit peptide intestinal ayant pour fonction principale, la protection et la maintenance de la muqueuse. Les souris transgéniques déficientes (KO) du gène Trefoil Factor 2 (Tff2) sont viables, fertiles et protégées contre l’obésité induite par l’alimentation riche en gras (HIO) ; leurs comportements alimentaires diffèrent de ceux des souris du type sauvage (WT). Le but de cette étude est d’élucider les mécanismes moléculaires par lesquels le gène Tff2 contribue au développement de l’obésité. Pour ce faire, on a identifié les principaux régulateurs de transcription des gènes sensibles à l’alimentation riche en gras (HF) et de ceux sensibles à l’alimentation faible en gras (LF) dans l’intestin grêle. Ensuite, les souries Tff2 KO et les souries WT ont été nourries avec HF et LF à volonté, leur développement a été suivi. Les organes qui participent dans le métabolisme énergétique tels que le foie, le tissu adipeux et le muscle squelettique ont été prélevés pour y mesurer l’expression des gènes et des protéines impliqués dans ce processus. Les protéines et les gènes tels que CD36/Cd36, NUR77/Nur77 et GLUT4/Glut4 ont été plus fortement exprimés dans les souris Tff2KO que dans les souris WT, tandis qu’aucune différence significative n’a été observée dans les protéines mitochondriales. Nos résultats ont révélé en partie, les voies moléculaires et métaboliques qui mettent en évidence le lien de Tff2 avec les protéines impliquées dans le métabolisme énergétique. Il serait recommandable de mener la même étude sur les tissus humains afin de souligner le rôle de Tff2 dans le développement de l’obésité et le prendre pour la nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de l’obésité. / Obesity is a multifactorial disease. Food intake, lifestyle and genetics are the three factors that contribute to its development. Tff2 is a small gut peptide playing protective and maintenance functions. Trefoil factor 2 knockout mice (Tff2KO) are viable, fertile and protected from high fat induced obesity (HIO) and their feeding behaviors are different from those of wild type (WT) ones. The purpose of this study is to elucidate the molecular mechanisms by which Tff2 contributes to the development of obesity. To do this, the principal transcriptional regulators for high fat and low fat responsive genes were identified in the small intestine; then Tff2 KO and WT mice were fed ad libitum with high-fat diet (HF) and low-fat diet (LF), their development has been supervised. Thereafter, energy metabolizing organs such as liver, adipose tissue and skeletal muscle have been harvested in order to measure the expression of genes and proteins involved in energy metabolism. Proteins and genes such as CD36/Cd36, NUR77/Nur77, and GLUT4/Glut4 were more expressed in Tff2KO mice than in WT mice, whereas no significant differences were observed in mitochondrial proteins. Our results showed a part of molecular and metabolic pathways that connect Tff2 and energy metabolizing proteins, we hope that Tff2 will be studied in human tissues to emphasize its role in the development of obesity and use it as a new therapeutic target for the treatment of obesity.

L’hypertension pulmonaire (HTP) est caractérisée par une élévation de la pression pulmonaire (> 25mmHg). Cette hypertension peut être primaire (HTAP, hypertension artérielle pulmonaire) ou secondaire à une autre pathologie, par exemple à une cardiopathie gauche (PH-LHD, pulmonary hypertension due to left heart disease). En HTAP, les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP) ont un phénotype hyperprolifératif et anti-apoptotique, causant un remodelage des artères pulmonaires. Dernièrement, le lecteur épigénétique Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) a été montré comme soutenant la prolifération des cellules cancéreuses. Puisque BRD4 est une cible prédite de miR-204 et que celui-ci est diminué en HTAP, nous avons émis l’hypothèse que la diminution de miR-204 favorise une surexpression de BRD4 en HTAP. Comme dans le cancer, cette surexpression de BRD4 participerait au phénotype hyperprolifératif des CMLAP. Au chapitre 2, nous avons montré que la surexpression de BRD4, effectivement régulé par miR-204, soutient la dérégulation des CMLAP en modulant l’expression des oncoprotéines NFATc2, Bcl-2 et la Survivine. Finalement, nous avons montré que l’inhibition de BRD4 in vivo renverse le remodelage vasculaire et l’HTAP. Malgré que l’HTAP soit la forme d’HTP la plus sévère, la PH-LHD est de loin la plus fréquente. Malheureusement, il existe peu de modèles animaux pour son étude. Afin d’étendre nos connaissances des mécanismes étiologiques du remodelage vasculaire pulmonaire à ce groupe, nous avons, dans le chapitre 3, développé et caractérisé 2 modèles de PH-LHD par la constriction de l’aorte transverse (TAC, transverse aortic constriction) et supracoronaire (SAB, supracoronary aortic banding) chez le rat. Tel qu’attendu, les rats TAC et SAB ont développé une hypertrophie et une dysfonction diastolique ventriculaire gauche. De plus, nous avons observé le développement d’une HTP avec présence de remodelage vasculaire pulmonaire similaire à l’histopathologie pulmonaire rapportée chez certains patients PH-LHD. Ces observations nous permettent de confirmer la validité de ces modèles pour l’étude du remodelage vasculaire chez ce groupe d’HTP. / Pulmonary hypertension (PH) is characterized by an elevation of pulmonary arterial pressure (> 25mmHg). This hypertension may be primary (PAH, pulmonary arterial hypertension) or secondary to another disease, for example, due to left heart disease (PH-LHD, pulmonary hypertension due to left heart disease). In PAH, pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMC) are hyperproliferative and apoptosis resistant, causing vascular remodeling and PH. Recently, the epigenetic reader bromodomain-containing protein 4 (BRD4) was showed to sustain proliferation in cancer cells. Since BRD4 is a predictive target of miR-204, a micro-RNA downregulated in PAH, we hypothesized that BRD4 overexpression, caused by miR-204 downregulation, is involved in PAH-PASMC hyperproliferative and anti-apoptotic phenotype. In chapter 2, we showed that BRD4 overexpression was indeed regulated by miR-204 and sustains PASMC deregulation by modulating the oncoproteins NFATc2, Bcl-2 and Survivin. Finally, we showed that in vivo pharmacological and molecular BRD4 inhibition reversed vascular remodeling and PAH. Although PAH is the most severe form of PH, PH-LHD is by far the most common. Unfortunately, there are few models for its study. To expand our knowledge of the etiological mechanisms of pulmonary vascular remodeling to this group, we developed and characterised, in chapter 3, 2 PH-LHD models by the transverse aortic constriction (TAC) and the supracoronary banding (SAB) in rats. As expected, TAC ad SAB rats developed left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction. Furthermore, we observed in these animals the development of PH with pulmonary remodeling similar to the pulmonary histopathology reported in some PH-LHD patients, allowing us to confirm the validity of these two models for the study of vascular remodeling in this PH group.

La littérature récente portant sur les troubles des conduites alimentaires s'intéresse à l'identification de facteurs individuels et psychosociaux pouvant influencer l'étiologie et le maintien de ces troubles. Le présent projet de recherche doctoral s'inscrit au sein de cette nouvelle vague d'études. Dans un premier temps, il vise la traduction et la validation d'une version française de l'Échelle de Multi-Impulsivité (ÉMI). Les résultats de ce premier article démontrent que la traduction francophone de l'ÉMI correspond à sa version originale anglaise et que ses propriétés psychométriques sont adéquates. Dans un deuxième temps, le projet actuel cherche à mettre en lumière les différences et similitudes existant entre quatre groupes de participantes se situant à divers endroits sur le continuum des problèmes alimentaires. Les caractéristiques qui différencient le mieux les quatre groupes de répondantes ont trait à l'impulsivité, au névrotisme, à l'extraversion, à l'amabilité, à l'intensité des symptômes dépressifs, au soutien social et aux stratégies de résolution de problèmes moins adaptées.

L'obésité constitue un problème majeur de santé publique à l'échelle mondiale. L'obésité est influencée par plusieurs facteurs environnementaux et génétiques. Jusqu'à présent, la recherche a permis l'identification de plusieurs gènes et loci associés à l'obésité. Cependant, nos connaissances concernant les facteurs génétiques affectant les comportements et les apports alimentaires, ainsi que leur impact sur le développement de l'obésité, demeurent limitées. L'objectif général de cette thèse était d'étudier les déterminants génétiques des apports et des comportements alimentaires associés à l'obésité et de documenter leurs impacts chez les sujets de l'étude des familles de Québec. Différentes approches ont été utilisées afin de caractériser l'implication des facteurs génétiques sur les apports et les comportements alimentaires. Premièrement, un criblage génomique a été effectué sur l'apport énergétique total et les apports en macronutriments. Plusieurs régions chromosomiques ont été identifiées, incluant Ip35.3-p35.2, lp32.2, 3p25.2, 3q27.3, 5ql5 et 10pl5.3-pl4. Deuxièmement, plusieurs gènes candidats, sélectionnés pour leurs liens probables avec la régulation énergétique et l'obésité, ont été étudiés afin de vérifier leur association avec les apports et les comportements alimentaires. Deux polymorphismes du gène GAD2 ont été associés aux comportements alimentaires et aux apports alimentaires chez les femmes, de même qu'à un gain de poids supérieur sur une période de 6 ans. Le gène FTO a, quant à lui, été associé à l'adiposité, de même qu'aux apports et aux comportements alimentaires. Sélectionné suite à l'analyse d'un criblage génomique pour les comportements alimentaires, le gène OR7D4, a été associé à l'adiposité et à la restriction alimentaire. D'autres récepteurs olfactifs situés dans la même région ont également été associés aux comportements alimentaires et à l'adiposité. Finalement, nous avons entrepris l'interprétation d'un GWAS, pour lequel 44 variants et 29 régions chromosomiques ont été associés aux apports et aux comportements alimentaires. Les résultats des travaux présentés dans cette thèse suggèrent que plusieurs gènes candidats pour l'obésité influencent les apports et les comportements alimentaires chez les sujets de QFS. De plus, de nouveaux gènes et de nouvelles régions chromosomiques ont été identifiés. Finalement, l'implication des facteurs génétiques dans l'olfaction et leur impact sur les comportements et les apports alimentaires liés à l'obésité ont été soulignés.

La plus grande augmentation de la prévalence d'obésité au Canada se retrouve parmi les adolescents. L'obésité chez les jeunes est associée à des problèmes de santé pendant l'adolescence et, parce qu'elle augmente fortement les chances d'être obèse à l'âge adulte, elle est aussi associée à des problèmes de santé plus tard dans la vie. Il y a plusieurs facteurs responsables de cette épidémie d'obésité. Les comportements alimentaires sont un aspect associé avec le poids chez les adultes, et moins connus, chez les jeunes. Le Three-Factor Eating Questionnaire, qui mesure le niveau de restriction, désinhibition et la susceptibilité à la faim, est le questionnaire le plus utilisé en recherche pour évaluer les comportements alimentaires. Toutefois, ce questionnaire n'a pas été beaucoup utilisé chez les adolescents et il n'y a aucune étude qui a mesuré les sous-échelles de comportements alimentaires chez cette population. Cette étude avait comme objectif d'identifier les comportements alimentaires associés au poids corporel chez un groupe d'adolescents faisant partie de l'Étude des familles de Québec. Le contrôle rigide, la désinhibition et la susceptibilité aux émotions étaient positivement associés à l'indice de masse corporelle (IMC; p < 0.05). L'association entre l'IMC et le contrôle rigide était plus forte pour les filles tandis que l'association entre l'IMC et la désinhibition était plus forte chez les garçons. Pour comparer l'interaction entre les comportements alimentaires et le poids corporel, les adolescents ont été classifies en catégories selon leur niveau de contrôle rigide et leur désinhibition. Les adolescents qui présentaient les plus hauts scores pour ces deux comportements avaient un IMC plus élevé (p < 0.05). La restriction flexible n'était pas associée à l'IMC chez ce groupe d'adolescents. La susceptibilité à la faim était le seul comportement alimentaire qui était relié à l'apport calorique. Les adolescents avec un surplus de poids présentaient des niveaux de désinhibition et de contrôle rigide plus élevés que les adolescents de poids normal. Ces résultats démontrent l'importance d'évaluer ces comportements alimentaires chez les jeunes afin de développer des stratégies d'intervention efficace dans le traitement et la prévention de l'obésité.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Suite aux traumatismes crâniens pénétrants, le cerveau devient graduellement hyperexcitable et génère des activités paroxystiques spontanées. Les mécanismes qui sous-tendent l’épileptogénèse demeurent cependant peu connus. La ligne directrice de nos travaux consiste en l'hypothèse que la diminution de l'activité corticale engendrée par la déafférentation déclenche des mécanismes homéostatiques agissant tant au niveau cellulaire qu’au niveau du réseau cortical, et qui mènent à une excitabilité neuronale accrue culminant en crises d’épilepsie. Nous avons testé cette hypothèse chez des chats adultes, lors de différents états de vigilance ou sous anesthésie, ayant subits une déafférentation partielle du gyrus suprasylvien. Nous avons évalué les effets de la déafférentation corticale aigue et chronique sur la survie des neurones et des cellules gliales et nous avons investigué comment la privation chronique d'afférences neuronales pourrait modifier les propriétés du réseau cortical et déclencher des crises d’épilepsie. Après la déafférentation du gyrus suprasylvien, les neurones situés dans les couches corticales profondes, en particulier les neurones inhibiteurs GABAérgiques, dégénèrent progressivement et parallèlement à une fréquence croissante des activités paroxystiques, notamment pendant le sommeil à ondes lentes. La privation chronique d'afférences neuronales et la perte de neurones activent les mécanismes homéostatiques de plasticité qui favorisent une plus grande connectivité neuronale, une efficacité plus élevée des connexions synaptiques excitatrices et des changements des propriétés neuronales intrinsèques. Ensemble, ces facteurs favorisent une excitation accrue du réseau cortical. L'activité corticale spontanée, mesurée par les taux moyens de décharge, augmente progressivement, en particulier pendant le sommeil à ondes lentes, caractérisé par des périodes silencieuses alternant avec des périodes actives. Ceci soutient, en outre, notre hypothèse concernant la participation des mécanismes de plasticité homéostatique. La dégénération des neurones des couches corticales profondes produit des changements importants dans la distribution laminaire de l'activité neuronale, qui est déplacée vers les couches plus superficielles, dans la partie déafferenté du gyrus. Ce changement dans la distribution de profils de profondeurs de décharges neuronales modifie également le déclenchement de l'activité corticale spontanée. Dans le cortex normal et dans la partie relativement intacte du gyrus suprasylvien, l'activité corticale est générée dans les couches corticales profondes. Pourtant, dans le cortex chroniquement déafferenté, l'oscillation lente et les activités ictales sont générées dans les couches superficielles et puis diffusent vers les couches plus profondes. Le traumatisme cortical induit également une importante gliose réactive et une altération de la fonction normale des cellules gliales, ce qui cause l’enlèvement dysfonctionnel du K+ extracellulaire et qui augmente l'excitabilité des neurones favorisant ainsi la génération d’activités paroxystiques. En conclusion, les mécanismes de plasticité homéostatique déclenchés par le niveau diminué d'activité dans le cortex déafferenté produisent une hyperexcitabilité corticale incontrôlable et génèrent finalement les crises d’épilepsie. Dans ces conditions, l’augmentation de l'activité corticale plutôt que la diminution avec des médicaments antiépileptiques pourrait être salutaire pour empêcher le développement de l'épileptogenèse post-traumatique. / After penetrating cortical wounds, the brain becomes gradually hyperexcitable and generates spontaneous paroxysmal activity, but the progressive mechanisms of epileptogenesis remain virtually unknown. The guiding line of our experiments was the hypothesis that the reduced cortical activity following deafferentation triggers homeostatic mechanisms acting at cellular and network levels, leading to an increased neuronal excitability and finally generating paroxysmal activities. We tested this hypothesis either in anesthetized adult cats, or during natural sleep and wake, using the model of partially deafferented suprasylvian gyrus to induce posttraumatic epileptogenesis. We evaluated the effects of acute and chronic cortical deafferentation on the survival of neurons and glial cells and how long-term input deprivation could shape up the properties of neuronal networks and the initiation of spontaneous cortical activity. Following cortical deafferentation of the suprasylvian gyrus, the deeply laying neurons, particularly the inhibitory GABAergic ones, degenerate progressively in parallel with an increased propensity to paroxysmal activity, mainly during slow-wave sleep. The chronic input deprivation and the death of neurons activate homeostatic plasticity mechanisms, which promote a gradual increased neuronal connectivity, higher efficacy of excitatory synaptic connections and changes in intrinsic cellular properties favoring increased excitation. The spontaneous cortical activity quantified by means of firing rate augments also progressively, particularly during slow-wave sleep, characterized by periods of silent states alternating with periods of active states, which supports furthermore our hypothesis regarding the involvement of homeostatic plasticity mechanisms. The degeneration of neurons in the deep cortical layers generates important changes in the laminar distribution of neuronal activity, which is shifted from the deeper layers to the more superficial ones, in the partially deafferented part of the gyrus. This change in the depth profile distribution of firing rates modifies also the initiation of spontaneous cortical activity which, in normal cortex, and in the relatively intact part of the deafferented gyrus, is initiated in the deep cortical layers. Conversely, in late stages of the undercut, both the cortical slow oscillation and the ictal activity are initiated in the more superficial layers and then spread to the deeper ones. Cortical trauma induces also an important reactive gliosis associated with an impaired function of glial cells, responsible for a dysfunctional K+ clearance in the injured cortex, which additionally increases the excitability of neurons, promoting the generation of paroxysmal activity. We conclude, that the homeostatic plasticity mechanisms triggered by the decreased level of activity in the deafferented cortex, generate an uncontrollable cortical hyperexcitability, finally leading to seizures. If this statement is true, augmenting cortical activity rapidly after cortical trauma rather than decreasing it with antiepileptic medication, could prove beneficial in preventing the development of posttraumatic epileptogenesis.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / L'objectif de cette thèse était de mieux comprendre l'association entre les androgènes et la distribution régionale des graisses chez l'homme et la femme. Les résultats obtenus ont permis de clarifier les effets des androgènes sur le métabolisme des lipides et la différenciation adipocytaire de cultures primaires isolées à partir d'échantillons de tissu adipeux abdominal humain. Nous avons également étudié les facteurs responsables des discordances entre les différentes études chez la femme au niveau des associations entre les concentrations circulantes d'androgènes et la distribution régionale des graisses. Nous avons concentré nos efforts à étudier les enzymes impliquées dans le métabolisme local des androgènes dans le tissu adipeux abdominal sous-cutané et omental, chez l'homme et la femme. Parmi ces enzymes, nous avons déterminé que trois enzymes de la famille des aldocéto reductases 1C (AKR1C1, 2 et 3) pourraient avoir un rôle particulièrement important dans la modulation des concentrations locales d'androgènes actifs et pourraient potentiellement être impliquées dans l'étiologie de l'obésité viscérale. Les résultats obtenus permettent également de suggérer un lien entre le métabolisme local des glucocorticoïdes et le métabolisme local des androgènes par les enzymes AKR1C. / The objective of this thesis was to better understand the relationship between androgens and body fat distribution in men and women. The results obtained allowed to clarify the effects of androgens on lipid metabolism and adipocyte differentiation in primary cultures isolated from human abdominal adipose tissue. We also investigated the discrepancies observed in studies which have examined associations between circulating androgen levels and body fat distribution in women. We focused our efforts on the study of steroid-converting enzymes involved in local androgen metabolism in abdominal subcutaneous and omental adipose tissue, in men and women. We observed that three enzymes from the aldoketo reductase 1C family (AKR1C1, 2 and 3) may be of particular importance in the modulation of active androgen concentrations on a local basis and may also be involved in the development of visceral obesity. The results also suggest a potential crosstalk between local glucocorticoid and androgen metabolism by AKR1C enzymes.

Avec l'augmentation de la prévalence de l'obésité qui sévit au pays, la communauté scientifique est en constante recherche d'interventions visant la promotion de saines habitudes et la prévention du gain de poids. Ces stratégies doivent être personnalisées à la population visée afin de cibler les habitudes de vie devant être améliorées dans l'optique de développement d'un programme de promotion des saines habitudes de vie. Il est intéressant de souligner que cette enquête a permis de mettre en lumière la prévalence de surpoids et d'obésité au sein de la communauté universitaire et que celle-ci est accompagnée de plusieurs autres comportements non favorables à la santé tels que le fait de suivre une diète, la restriction alimentaire et la désinhibition alimentaire ainsi que la sédentarité. Ces comportements ont tous été associés de près ou de loin à un indice de masse corporelle plus élevé et/ou à l'embonpoint et à l'obésité. Il importe toutefois de noter que des différences ont été observées entre les populations d'étudiants et de professionnels. Ces différences démontrent l'importance de déterminer les besoins d'une communauté afin de développer des interventions de promotion de la santé spécifiques à chaque population.