L’obésité est une maladie multifactorielle. La prise alimentaire, le mode de vie et la génétique sont les trois facteurs principaux contribuant à son développement. Tff2 est un petit peptide intestinal ayant pour fonction principale, la protection et la maintenance de la muqueuse. Les souris transgéniques déficientes (KO) du gène Trefoil Factor 2 (Tff2) sont viables, fertiles et protégées contre l’obésité induite par l’alimentation riche en gras (HIO) ; leurs comportements alimentaires diffèrent de ceux des souris du type sauvage (WT). Le but de cette étude est d’élucider les mécanismes moléculaires par lesquels le gène Tff2 contribue au développement de l’obésité. Pour ce faire, on a identifié les principaux régulateurs de transcription des gènes sensibles à l’alimentation riche en gras (HF) et de ceux sensibles à l’alimentation faible en gras (LF) dans l’intestin grêle. Ensuite, les souries Tff2 KO et les souries WT ont été nourries avec HF et LF à volonté, leur développement a été suivi. Les organes qui participent dans le métabolisme énergétique tels que le foie, le tissu adipeux et le muscle squelettique ont été prélevés pour y mesurer l’expression des gènes et des protéines impliqués dans ce processus. Les protéines et les gènes tels que CD36/Cd36, NUR77/Nur77 et GLUT4/Glut4 ont été plus fortement exprimés dans les souris Tff2KO que dans les souris WT, tandis qu’aucune différence significative n’a été observée dans les protéines mitochondriales. Nos résultats ont révélé en partie, les voies moléculaires et métaboliques qui mettent en évidence le lien de Tff2 avec les protéines impliquées dans le métabolisme énergétique. Il serait recommandable de mener la même étude sur les tissus humains afin de souligner le rôle de Tff2 dans le développement de l’obésité et le prendre pour la nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de l’obésité. / Obesity is a multifactorial disease. Food intake, lifestyle and genetics are the three factors that contribute to its development. Tff2 is a small gut peptide playing protective and maintenance functions. Trefoil factor 2 knockout mice (Tff2KO) are viable, fertile and protected from high fat induced obesity (HIO) and their feeding behaviors are different from those of wild type (WT) ones. The purpose of this study is to elucidate the molecular mechanisms by which Tff2 contributes to the development of obesity. To do this, the principal transcriptional regulators for high fat and low fat responsive genes were identified in the small intestine; then Tff2 KO and WT mice were fed ad libitum with high-fat diet (HF) and low-fat diet (LF), their development has been supervised. Thereafter, energy metabolizing organs such as liver, adipose tissue and skeletal muscle have been harvested in order to measure the expression of genes and proteins involved in energy metabolism. Proteins and genes such as CD36/Cd36, NUR77/Nur77, and GLUT4/Glut4 were more expressed in Tff2KO mice than in WT mice, whereas no significant differences were observed in mitochondrial proteins. Our results showed a part of molecular and metabolic pathways that connect Tff2 and energy metabolizing proteins, we hope that Tff2 will be studied in human tissues to emphasize its role in the development of obesity and use it as a new therapeutic target for the treatment of obesity.

L'utilisation d'un bilan pour investiguer l'étiologie du délirium est une pratique courante dans le domaine médical, mais qui repose sur peu d'évidence. L'objectif de ce projet est de déterminer la pratique actuelle des médecins canadiens concernant l'investigation du patient en délirium, en portant une attention spécifique sur l'investigation et la prise en charge de la bactériurie asymptomatique chez le patient en délirium. Notre hypothèse soutient que la pratique actuelle des médecins canadiens est hétérogène en ce qui a trait aux investigations du patient en délirium et que ceux-ci demeurent très interventionnistes pour l'investigation et le traitement de la bactériurie asymptomatique. Un sondage en ligne a été construit puis distribué via diverses associations médicales canadiennes. Cette étude transversale ciblait les médecins canadiens qui prennent en charge des patients en délirium dans le cadre de leur pratique. Un total de 297 médecins a été inclus. Le bilan initial d'investigations toujours demandé par plus de 80% des répondants comprend la formule sanguine, la créatinine, et les électrolytes. Les autres tests étaient demandés soit à l'occasion ou jamais. De plus, 79,4% de nos participants demandent une bandelette urinaire ou une analyse d'urine chez les patients en délirium. En cas de découverte d'une bactériurie chez ces patients afébriles sans symptômes urinaires, 38% des médecins traitent immédiatement et seulement 13,7% s'abstiennent de prescrire des antibiotiques. Finalement, 92,5% des participants croient que des lignes directrices claires sont nécessaires pour guider le bilan d'investigations. La pratique des médecins pour l'investigation des patients en délirium est grandement variable telle que présumée. L'étude démontre la prise en charge hétérogène de la bactériurie asymptomatique chez les patients en délirium et la nécessité de lignes directrices claires. / Investigating the etiology of delirium is a common practice in the medical field but has little evidence to support it. The aim of this project is to describe the current practice of Canadian physicians regarding the investigation of the older delirious patients, with a specific focus on the investigation and management of asymptomatic bacteriuria for the patient with delirium. Considering the lack of clear literature to support the suggested general workup of the delirious patient, our hypothesis suggests that the current practice of Canadian physicians is heterogeneous. Furthermore, for asymptomatic bacteriuria, we believe that physicians remain very interventionist and that most patients are investigated and treated. An online survey was designed and submitted via various Canadian medical associations. This cross-sectional study targeted Canadian physicians who manage delirium patients as part of their practice. 297 physicians were included. The initial workup always requested by more than 80% of respondents included Complete Blood Count, creatinine, and electrolytes. The other tests were requested either occasionally or never. In addition, 79.4% of our participants requested a urine dipstick or urinalysis in delirium patients. If bacteriuria is found in these afebrile patients without urinary symptoms, 38% of physicians treat immediately and only 13.7% would refrain from prescribing antibiotics. At the end, 92.5% of participants believed that clear guidelines are needed. Physicians' decisions to initiate investigations for older patients with delirium are highly variable as presumed, even with the lack of evidence supporting a broad workup. The study also demonstrates the heterogeneous management of asymptomatic bacteriuria in delirium patients and the need for clear guidelines to orient appropriate investigations in delirious patients.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / L'objectif de cette thèse était de mieux comprendre l'association entre les androgènes et la distribution régionale des graisses chez l'homme et la femme. Les résultats obtenus ont permis de clarifier les effets des androgènes sur le métabolisme des lipides et la différenciation adipocytaire de cultures primaires isolées à partir d'échantillons de tissu adipeux abdominal humain. Nous avons également étudié les facteurs responsables des discordances entre les différentes études chez la femme au niveau des associations entre les concentrations circulantes d'androgènes et la distribution régionale des graisses. Nous avons concentré nos efforts à étudier les enzymes impliquées dans le métabolisme local des androgènes dans le tissu adipeux abdominal sous-cutané et omental, chez l'homme et la femme. Parmi ces enzymes, nous avons déterminé que trois enzymes de la famille des aldocéto reductases 1C (AKR1C1, 2 et 3) pourraient avoir un rôle particulièrement important dans la modulation des concentrations locales d'androgènes actifs et pourraient potentiellement être impliquées dans l'étiologie de l'obésité viscérale. Les résultats obtenus permettent également de suggérer un lien entre le métabolisme local des glucocorticoïdes et le métabolisme local des androgènes par les enzymes AKR1C. / The objective of this thesis was to better understand the relationship between androgens and body fat distribution in men and women. The results obtained allowed to clarify the effects of androgens on lipid metabolism and adipocyte differentiation in primary cultures isolated from human abdominal adipose tissue. We also investigated the discrepancies observed in studies which have examined associations between circulating androgen levels and body fat distribution in women. We focused our efforts on the study of steroid-converting enzymes involved in local androgen metabolism in abdominal subcutaneous and omental adipose tissue, in men and women. We observed that three enzymes from the aldoketo reductase 1C family (AKR1C1, 2 and 3) may be of particular importance in the modulation of active androgen concentrations on a local basis and may also be involved in the development of visceral obesity. The results also suggest a potential crosstalk between local glucocorticoid and androgen metabolism by AKR1C enzymes.

Peu d’études ont été réalisées sur les mécanismes impliqués dans le développement et le maintien des inquiétudes excessives, caractéristique principale du Trouble d’anxiété généralisée. Le modèle proposé par Dugas, Gagnon, Ladouceur et Freeston (1998) identifie quatre variables responsables des inquiétudes parmi lesquelles l’intolérance à l’incertitude (II) jouerait un rôle central. Certaines études ont examiné la nature du lien entre l’II et les inquiétudes. L’objectif de la présente recherche consiste à tenter d’effectuer une manipulation de l’II afin de vérifier l’impact sur les inquiétudes. L’échantillon final comprend 20 participants, soit dix dans le groupe d’augmentation et dix dans le groupe de diminution de l’II. Une tâche expérimentale a été développée afin de manipuler l’II et permettre son évaluation. La participation à la tâche expérimentale comprend des tests de discrimination de stimuli visuels et un questionnaire pour l’évaluation des niveaux d’inquiétudes reliés à la tâche. Les résultats démontrent que les participants dont l’II a été augmentée présentent un niveau d’inquiétudes plus élevé comparativement à ceux dont l’II a été diminuée. Ces résultats confirment ceux obtenus lors de récentes études et appuient le modèle théorique de Dugas et ses collaborateurs (1998). L’Il serait un facteur de risque causal des inquiétudes dans une situation où il y a une part d’incertitude.

La présente recherche porte sur l'analyse de la performance d'individus atteints de schizophrénie au Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Cet instrument évalue la flexibilité cognitive et la capacité d'abstraction. La méthodologie proposée repose sur une approche a caractère exploratoire. Une expérience comportant une condition expérimentale et une condition contrôle est rapportée ou chacun des participants effectue la tâche proposée. Mentionnons qu'un sous-groupe de participants parmi le groupe expérimental, sélectionné sur une base volontaire, à exécuté la tâche une seconde fois afin de mesurer l'effet d'apprentissage. Soixante personnes ont participé à l'expérience, à raison de trente par groupe. Les résultats obtenus appuient l'hypothèse qui stipule que certains individus atteints de schizophrénie réussissent significativement moins de catégories et commettent plus d'erreurs "persévératives" que les participants normaux. De plus, certains patients sont capables d'apprendre sous l'effet de certains renforcements. Ces données sont compatibles avec l'hypothèse d'une dysfonction frontale dans la schizophrénie. D'autres mesures additionnelles sont également discutées.

Le tissu adipeux épicardique (TAE) est localisé à la surface du cœur en contact avec les artères coronaires, ce qui suggère un rôle dans la pathogénèse de la maladie coronarienne. Les objectifs de cette étude étaient d’identifier les gènes différentiellemment régulés entre les tissus graisseux épicardique, médiastinal et sous-cutané à l’aide des biopuces d’ADN et d’étudier leurs rôles dans le développement des maladies cardiovasculaires. Les résultats ont montré une grande similarité d’expression entre les tissus adipeux épicardique et médiastinal. Toutefois, certains gènes impliqués dans les maladies cardiovasculaires étaient régulés différemment entre ces deux tissus. L’expression des gènes codant pour le récepteur A1 de l’adénosine (ADORA1) et la prostaglandine D2 synthase (PTGDS), impliqué dans les ischémies myocardiques et la progression de l’athérosclérose, respectivement, était significativement élevée dans le TAE. Cette étude est une première étape pour comprendre le rôle biologique du TAE et ses implications dans les maladies cardiovasculaires. / Increased visceral adipose tissue has been associated with the development of cardiovascular diseases (CVD). Epicardial adipose tissue (EAT) is the visceral fat depot located on the surface of the heart especially around the epica rdial coronary vessels with extension into the myocardium. The proximity of EAT to the coronary arteries suggests a role in the pathogenesis of coronary artery disease (CAD). EAT thickness was significantly correlated with the severity of CAD. However, the biological functions of EAT and its relationship with the development of CVD remain largely elusive. The objectives of this study were to identify genes that were up- or down-regulated among three distinct adipose tissues, namely EAT, mediastinal and subcutaneous using whole-genome gene expression microarrays and to study the possible relationships of these genes with the development of CVD. Overall, the transcriptional profiles of EAT and mediastinal adipose tissue were similar compared to subcutaneous adipose tissue. Despite this similarity, a number of genes involved in cardiovascular diseases were up-regulated in EAT. The expression of the adenosine A1 receptor (ADORA1), involved in myocardial ischemia, was significantly up-regulated in EAT. Levels of the prostaglandin D2 synthase (PTGDS) gene, recently associated with the progression of atherosclerosis, were significantly different in the three pairwise comparisons (epicardial > mediastinal > subcutaneous). Overexpression of ADORA1 and PTGDS in EAT may confer cardioprotection against myocardial ischemia and CAD. This study is an important first step to understand the biological function of EAT and its potential implications in CVD.

L’obésité est de nos jours un problème croissant à travers le monde. La morbidité qui y est associée est surtout reliée au développement des différentes composantes du syndrome métabolique (SMet), une constellation de facteurs de risque regroupant l’hypertension, la dyslipidémie (concentration faible de cholestérol des lipoprotéines à haute densité (C-HDL) et élevée de triglycérides (TG)), l’hyperglycémie et l’obésité. Cependant, certains sujets obèses demeurent métaboliquement sains. Les facteurs génétiques joueraient donc un rôle important dans le développement de l’obésité et de ses complications. Les facteurs épigénétiques semblent également y avoir des effets. L’analyse de tissu adipeux viscéral (TAV) a donc été réalisée pour mener à la découverte de plusieurs gènes différentiellement exprimés et méthylés entre les obèses atteints et non atteints par le SMet. Les deux gènes candidats NMT1 et DGKZ font partie de ce groupe et leurs associations avec les composantes du SMet ont été testées. Leurs niveaux de méthylation et d’expression génique ont aussi été analysés. / Obesity is now a major problem worldwide. Its associated morbidity is mostly related to the components of metabolic syndrome (MetS), a constellation of risk factors including hypertension, dyslipidemia (low HDL-C concentration and high concentration of TG), hyperglycemia and obesity. However, some obese subjects remain metabolically healthy. Genetic has thus been established as playing a major role in the development of obesity and its complications. Epigenetic factors may also be involved. The analysis of visceral adipose tissue (VAT) was thus done and led to the discovery of several differentially expressed and methylated genes between groups of obese affected and unaffected with MetS. The two candidate genes NMT1 and DGKZ were part of these and their associations with components of MetS were tested, as well as their methylation and expression levels.

Le Trouble d’anxiété généralisée (TAG) se caractérise par la présence d’inquiétudes excessives et incontrôlables. Certains auteurs distinguent les inquiétudes en deux types, soient celles concemant un problème actuel (type 1) et celles concemant un problème futur (type 2). La présente étude compare le temps passe à s’inquiéter des gens ayant un TAG et de ceux sans profil de TAG. Elle évalue également, chez ces deux groupes, le temps passe à s’inquiéter en fonction des types d’inquiétude. Les résultats suggèrent que les gens ayant un TAG passent autant de temps à s’inquiéter que ceux ne présentant pas ce trouble. Par ailleurs, les gens sans TAG semblent s’inquiéter davantage concemant les inquiétudes de type 1 que de type 2, alors que les gens souffrant du trouble s’inquiètent autant pour les deux types. Le temps passe a s’inquiéter ne semble pas implique dans l’étiologie du TAG. II semble également important d’utiliser des stratégies d’intervention ciblant les deux types d’inquiétude afin de traiter adéquatement le TAG

Les facteurs impliqués dans la carcinogenèse mammaire sont nombreux et l'environnement semble jouer un rôle très important. Nous avons constitué un mélange d'organochlorés dont la composition ressemble à celle de mélanges de contaminants présents chez l'humain, et évalué ses propriétés endocriniennes et sa capacité à stimuler la prolifération de cellules tumorales mammaires. Dans une première étude nous avons évalué le potentiel du mélange sur l'induction d'un gène rapporteur contrôlé par des promoteurs spécifiques aux récepteurs des estrogènes, des androgènes ou des hydrocarbures aromatiques. Nous avons ensuite comparé les résultats à ceux obtenus avec les composantes du mélange testées individuellement afin de comprendre leur influence sur l'effet global. Nous avons observé que le mélange possède des propriétés estrogéniques, antiandrogéniques et semblables à celles de la dioxine. Lors de notre seconde étude, nous nous sommes intéressés au potentiel du mélange sur la prolifération de plusieurs lignées cellulaires. Chez les cellules MCF-7 le mélange induit une augmentation draconienne de la prolifération. Nous avons aussi remarqué que le mélange diminuait la prolifération des cellules non hormono-dépendantes ou des cellules CAMA-1 en présence d'estrogènes. Toutefois en présence d'androgènes et d'estrogènes, le mélange induit une augmentation puis une diminution de la prolifération en fonction de la concentration du mélange dans le milieu de culture. La troisième partie de notre étude fut réalisée pour investiguer les mécanismes de prolifération cellulaire qui sont affectés par le p, p'-DDE, une des principales composantes du mélange. Nous avons observé que ce composé ubiquitaire peut accélérer le processus de prolifération cellulaire en utilisant comme modèle les cellules tumorales du sein CAMA-1 et MCF-7-AR1. Nos résultats suggèrent qu'en bloquant le récepteur des androgènes, le p, p'-DDE interfère dans le contrôle de la prolifération des cellules tumorales mammaires en accroissant l'entrée des cellules en phase S du cycle cellulaire via l'expression de la cycline D1. Nos résultats appuient donc ceux de certaines études épidémiologiques suggérant une association positive entre le cancer du sein et les organochlorés, plus particulièrement avec le p, p'-DDE. Une contribution additionnelle des autres contaminants de l'environnement ne peut être écartée car l'ensemble des résultats obtenus montre que plusieurs des substances testées ont des effets endocriniens.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Suite aux traumatismes crâniens pénétrants, le cerveau devient graduellement hyperexcitable et génère des activités paroxystiques spontanées. Les mécanismes qui sous-tendent l’épileptogénèse demeurent cependant peu connus. La ligne directrice de nos travaux consiste en l'hypothèse que la diminution de l'activité corticale engendrée par la déafférentation déclenche des mécanismes homéostatiques agissant tant au niveau cellulaire qu’au niveau du réseau cortical, et qui mènent à une excitabilité neuronale accrue culminant en crises d’épilepsie. Nous avons testé cette hypothèse chez des chats adultes, lors de différents états de vigilance ou sous anesthésie, ayant subits une déafférentation partielle du gyrus suprasylvien. Nous avons évalué les effets de la déafférentation corticale aigue et chronique sur la survie des neurones et des cellules gliales et nous avons investigué comment la privation chronique d'afférences neuronales pourrait modifier les propriétés du réseau cortical et déclencher des crises d’épilepsie. Après la déafférentation du gyrus suprasylvien, les neurones situés dans les couches corticales profondes, en particulier les neurones inhibiteurs GABAérgiques, dégénèrent progressivement et parallèlement à une fréquence croissante des activités paroxystiques, notamment pendant le sommeil à ondes lentes. La privation chronique d'afférences neuronales et la perte de neurones activent les mécanismes homéostatiques de plasticité qui favorisent une plus grande connectivité neuronale, une efficacité plus élevée des connexions synaptiques excitatrices et des changements des propriétés neuronales intrinsèques. Ensemble, ces facteurs favorisent une excitation accrue du réseau cortical. L'activité corticale spontanée, mesurée par les taux moyens de décharge, augmente progressivement, en particulier pendant le sommeil à ondes lentes, caractérisé par des périodes silencieuses alternant avec des périodes actives. Ceci soutient, en outre, notre hypothèse concernant la participation des mécanismes de plasticité homéostatique. La dégénération des neurones des couches corticales profondes produit des changements importants dans la distribution laminaire de l'activité neuronale, qui est déplacée vers les couches plus superficielles, dans la partie déafferenté du gyrus. Ce changement dans la distribution de profils de profondeurs de décharges neuronales modifie également le déclenchement de l'activité corticale spontanée. Dans le cortex normal et dans la partie relativement intacte du gyrus suprasylvien, l'activité corticale est générée dans les couches corticales profondes. Pourtant, dans le cortex chroniquement déafferenté, l'oscillation lente et les activités ictales sont générées dans les couches superficielles et puis diffusent vers les couches plus profondes. Le traumatisme cortical induit également une importante gliose réactive et une altération de la fonction normale des cellules gliales, ce qui cause l’enlèvement dysfonctionnel du K+ extracellulaire et qui augmente l'excitabilité des neurones favorisant ainsi la génération d’activités paroxystiques. En conclusion, les mécanismes de plasticité homéostatique déclenchés par le niveau diminué d'activité dans le cortex déafferenté produisent une hyperexcitabilité corticale incontrôlable et génèrent finalement les crises d’épilepsie. Dans ces conditions, l’augmentation de l'activité corticale plutôt que la diminution avec des médicaments antiépileptiques pourrait être salutaire pour empêcher le développement de l'épileptogenèse post-traumatique. / After penetrating cortical wounds, the brain becomes gradually hyperexcitable and generates spontaneous paroxysmal activity, but the progressive mechanisms of epileptogenesis remain virtually unknown. The guiding line of our experiments was the hypothesis that the reduced cortical activity following deafferentation triggers homeostatic mechanisms acting at cellular and network levels, leading to an increased neuronal excitability and finally generating paroxysmal activities. We tested this hypothesis either in anesthetized adult cats, or during natural sleep and wake, using the model of partially deafferented suprasylvian gyrus to induce posttraumatic epileptogenesis. We evaluated the effects of acute and chronic cortical deafferentation on the survival of neurons and glial cells and how long-term input deprivation could shape up the properties of neuronal networks and the initiation of spontaneous cortical activity. Following cortical deafferentation of the suprasylvian gyrus, the deeply laying neurons, particularly the inhibitory GABAergic ones, degenerate progressively in parallel with an increased propensity to paroxysmal activity, mainly during slow-wave sleep. The chronic input deprivation and the death of neurons activate homeostatic plasticity mechanisms, which promote a gradual increased neuronal connectivity, higher efficacy of excitatory synaptic connections and changes in intrinsic cellular properties favoring increased excitation. The spontaneous cortical activity quantified by means of firing rate augments also progressively, particularly during slow-wave sleep, characterized by periods of silent states alternating with periods of active states, which supports furthermore our hypothesis regarding the involvement of homeostatic plasticity mechanisms. The degeneration of neurons in the deep cortical layers generates important changes in the laminar distribution of neuronal activity, which is shifted from the deeper layers to the more superficial ones, in the partially deafferented part of the gyrus. This change in the depth profile distribution of firing rates modifies also the initiation of spontaneous cortical activity which, in normal cortex, and in the relatively intact part of the deafferented gyrus, is initiated in the deep cortical layers. Conversely, in late stages of the undercut, both the cortical slow oscillation and the ictal activity are initiated in the more superficial layers and then spread to the deeper ones. Cortical trauma induces also an important reactive gliosis associated with an impaired function of glial cells, responsible for a dysfunctional K+ clearance in the injured cortex, which additionally increases the excitability of neurons, promoting the generation of paroxysmal activity. We conclude, that the homeostatic plasticity mechanisms triggered by the decreased level of activity in the deafferented cortex, generate an uncontrollable cortical hyperexcitability, finally leading to seizures. If this statement is true, augmenting cortical activity rapidly after cortical trauma rather than decreasing it with antiepileptic medication, could prove beneficial in preventing the development of posttraumatic epileptogenesis.