La dernière décennie a vu l'émergence des travaux sur la phobie sociale chez les adolescents. Actuellement, les résultats des interventions comportementales et cognitives disponibles pour cette population sont mitigés. Il importe donc de faire la synthèse des connaissances sur cette problématique et de valider des interventions efficaces pour cette population. Le présent travail comprend deux parties qui visent ces objectifs. Le premier article présente les résultats d'un essai clinique sur l'efficacité d'un traitement comportemental adapté aux particularités développementales des adolescents atteints de phobie sociale. Il présente non seulement des indices de signification statistique, mais également une analyse systématique des indices de signification clinique des résultats. Le second article fait la synthèse historique et critique des connaissances sur les manifestations, l'étiologie, l'évaluation et le traitement de la phobie sociale chez les adolescents. L'ensemble de ce travail permet de documenter l'efficacité d'un programme de traitement de la phobie sociale chez les adolescents. De plus, il permet de dégager des pistes de recherches futures pour faire avancer les connaissances sur la phobie sociale chez les adolescents, de manière à mieux informer les interventions auprès de cette population.

La fumée de tabac contient plusieurs substances carcinogènes qui mènent à la formation constante de petites quantités de dommages à l'ADN dans les poumons des fumeurs ainsi que des non-fumeurs exposés à la fumée environnementale de tabac. La 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) est l'une de ces substances et elle semble plus particulièrement associée avec le développement des adénocarcinomes, la forme de cancer pulmonaire dont l'incidence progresse le plus rapidement ces dernières années. Dans les cellules pulmonaires, la NNK est bioactivée via des cytochromes P450 en intermédiaires réactifs capables de méthyler ou de pyridyloxobutyler l'ADN. Les dommages résultant de ces deux modes d'activation de la NNK peuvent être investigués séparément en utilisant des analogues qui génèrent sélectivement l'un ou l'autre type d'intermédiaires réactifs. Le test des comètes est une technique simple, très sensible et couramment utilisée pour étudier au niveau cellulaire les dommages à l'ADN qui sont peu fréquents. Les travaux présentés dans cette thèse montrent que certains des dommages résultant de l'activation de la NNK peuvent être investigués de manière spécifique à l'aide de cette technique, et ce à des fréquences de dommages qui se rapprochent de celles correspondant à une exposition réelle à la fumée de tabac. Parmi ces dommages, un type d'adduits encore inconnu associé à la pyridyloxobutylation de l'ADN a pu être mis indirectement en évidence. Il s'agit vraisemblablement de la forme formamidopyrimidine (fapy) d'une lésion primaire formée dans les cellules. La vitesse de réparation d'un type de dommage influe sur le risque qu'il a d'être impliqué dans la transformation maligne des cellules. La disparition des dommages dans le temps a pu être suivie avec le test des comètes afin d'investiguer la réparation dans des cellules capables ou pas de bioactiver la NNK. Le suivi post-traitement des dérivés fapy associés à la pyridyloxobutylation de l'ADN, a montré un phénotype ne dépendant pas du type cellulaire mais plutôt du statut de p53 dans les cellules. En effet, au lieu de diminuer après la fin du traitement, la fréquence des adduits fapy dans les fibroblastes augmente dans un premier temps et ce, seulement dans les cellules ayant une protéine p53 fonctionnelle. La nature de ce phénotype particulier n'est pas clairement identifiée, mais elle est vraisemblablement liée à la réparation des dommages à l'ADN. / Tobacco smoke contains several carcinogens that lead to the frequent formation of rare DNA damage in lungs of smokers. 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) is one of these substances that seems more particularly associated with the development of adenocarcinoma. During the last 30 years, the frequency of this lung cancer type has increased significantly. In lung cells, cytochromes P450 can bioactivate NNK into reactive species capable of either methylating or pyridyloxobutylating DNA. The use of analogs capable of generating only one type of NNK-associated reactive species allows to investigate methylation and pyridyloxobutylation separately. The comet assay is a simple and sensitive technique that is commonly used to investigate low frequency DNA damage at the cellular level. The work presented here show how some of the NNK-related DNA damage can be investigated specifically with this technique at damage frequencies that are relevant to a real exposure to cigarette smoke. One of the adduct type resulting of DNA pyridyloxobutylation that we studied here had never been demonstrated before. It corresponds likely to the formamidopyrimidine (fapy) form of a lesion primarily formed in cells. The repair rate of a damage type influences the probability that it has to be implicated in mutagenesis. The time course of different damage types was documented with the comet assay in order to investigate the repair of NNK-related damage in different cell types that can either bioactivate NNK or not. When the fapy adducts associated with pyridyloxobutylation were investigated post-treatment, their time course did not depend on the cell type but showed a p53-dependant phenotype. In fact, instead of decreasing because of repair, the frequency of these fapy adducts in fibroblasts first increased post-treatment and this increase seemed associated with p53 proficiency. The cause of this phenotype is not clearly elucidated but it should be related to DNA damage repair.

Objectifs : Le but de l’étude était d’estimer l’influence des saisons de l’année sur la concentration de plomb dans l’eau de robinet et sur la plombémie (PbS) des enfants de 1 à 5 ans (1), de déterminer l’association entre l’exposition cumulée au plomb de l’eau et la PbS (2), et d’évaluer si l’âge, le sexe, la race de l’enfant, la consommation de fer, de calcium, modifient l’association entre l’exposition cumulée au plomb de l’eau et la PbS. Méthodes : Une revue systématique des études prospectives a permis d’estimer l’amplitude des variations saisonnières de la PbS. Une étude à devis transversal, avec une composante longitudinale a été conduite à Montréal, incluant les enfants âgés de 1 à 5 ans. Les données sociodémographiques et les habitudes alimentaires ont été recueillies à l’aide d’un questionnaire. Les modèles linéaires ont permis d’estimer l’influence des saisons de l’année sur les concentrations de plomb dans l’eau de robinet, de déterminer l’association entre la PbE et la PbS, et d’évaluer l’effet modifiant des facteurs sociodémographiques et nutritionnels. Le modèle d’exposition et d’absorption biocinétique intégré (IEUBK) a permis d’évaluer l’impact prédit des variations saisonnières des concentrations de plomb dans l’eau de robinet sur la PbS. Résultats : De la revue systématique de la littérature, il semble ressortir que l’augmentation de la PbS durant les mois chauds semble être inversement associée à la PbS observée durant les mois froids. Dans la région de Montréal (Canada), la concentration de plomb dans l’eau de robinet varie significativement avec les saisons. L’augmentation observée de l’hiver à l’été est d’environ 6 µg/L, voire 10 µg/L dans l’eau ayant stagné au moins 30 minutes dans les conduits. La proportion d’enfants censés excéder le seuil de PbS 5 µg/dL suite à une telle augmentation est d’au moins 12%. Par ailleurs, après 150 jours d’exposition à une concentration de plomb dans l’eau de robinet de 0,20 µg/L et plus, la PbS augmente d’au moins 19%. L’association entre la concentration de plomb dans l’eau de robinet et la PbS est plus forte chez les enfants ayant une ingestion inadéquate en fer, le sexe masculin et moins de 3 ans. Conclusion : L’association entre la concentration de plomb dans l’eau de robinet et la PbS est positive et statistiquement significative. Le fait de laisser couler l’eau 5 minutes avant consommation permettrait de réduire d’environ 40% la proportion des enfants censés avoir une PbS ≥ 5 µg/L pendant les mois chauds. L’effet conjoint de PbE et d’une consommation inadéquate de fer (idem pour le sexe masculin et le fait d’avoir moins de 3 ans) est plus fort que ce qui serait attendu sous l’hypothèse d’additivité. / Objectives: This study aimed to estimate the influence of seasonality on water lead levels (WLL) and blood lead concentrations (PbS) in children aged 1 to 5 years (1), to assess the relationship between cumulative water lead exposure and PbS (2) and to assess whether children’s age, gender, and race, iron and calcium intake modify the association between cumulative exposure to water lead and PbS (3). Methods: A systematic review of prospective studies was made in order to estimate the magnitude of the seasonal changes in PbS. A cross-sectional study including a follow-up component was conducted in the Montreal area. Sociodemographic data and eating habits were collected using a questionnaire. We used linear models to determine the magnitude of seasonal changes in water lead concentrations, to estimate the association between cumulative water lead exposure and children’s PbS, and to evaluate the modifying effect of sociodemographic and nutritional factors. The integrated exposure uptake biokinetic model (IEUBK) was used to assess the impact of seasonal changes in WLL on PBS. Results: From the systematic literature review, the increase in children’s PbS during the warmer months tends to be inversely associated with PbS during the cold months. In the Montreal area (Canada), WLLs showed marked seasonal variations. We observed a colder-to-warmer increase of about 6 µg/L and 10 µg/L in flushed water and after a stagnation of 30 minutes, respectively. The proportion of children exceeding the PbS of 5 µg/dL due to this increase is at least of 12%. Furthermore, after 150 days of exposure at 0.20 µg of Pb/L and above, the PbS is expected to increase by at least 19%. Separate analyses showed a positive synergism between water lead exposure and three factors (being aged below 3 years, being a boys and having inadequate daily intake of iron). Conclusion: The association between WLL and PbS is positive and statistically significant. During warmer months, flushing the water for at least 5 minutes before consumption would reduce the proportion of children with PbS ≥ 5 µg/dL by about 40%. The joint effect of WLL and inadequate iron intake (same for being a boy and being aged below 3 years) is stronger than what would be expected in case of additivity.

La fumée de tabac contient la nitrosamine 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) qui serait impliquée dans la cancérogenèse pulmonaire. L'?-hydroxylation de la NNK génère deux métabolites réactifs qui mènent à la méthylation et à la pyridyloxobutylation de l'ADN, et qui peuvent être générés respectivement par la N-acétoxynitrosométhylméthylamine et par la 4-(acétoxyméthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone. Nous avons observé que la fréquence et la distribution des dommages induits à l'ADN par la méthylation et la pyridyloxobutylation au niveau des gènes p53, ras et c-jun ne sont pas identiques. La fréquence et la distribution des dommages par la méthylation de l'ADN varient avec la classe et la structure chimique des agents méthylants. La pyridyloxobutylation de l'ADN induit des cassures monocaténaires caractérisées par un groupement hydroxyle à l'extrémité 5' et par un groupement bloquant à l'extrémité 3'. La formation de dommages causée par la NNK et la fréquence élevée de dommages à certaines positions nucléotidiques qui correspondent à des positions fréquemment mutées dans le cancer pulmonaire chez le fumeur constitueraient des arguments en faveur d'un rôle de la NNK dans la cancérogenèse pulmonaire associée à la fumée de tabac.

Les comportements d’insensibilité (CI) chez l’enfant constituent un facteur déterminant dans le développement ultérieur des conduites antisociales et de la personnalité psychopathique. Les CI sont par ailleurs associés à un risque psychosocial propre. Les profils phénotypique, neurocognitif et étiologique particuliers associés aux CI en fait également un objet d’étude indépendant du trouble des conduites. Pour ces raisons, il est primordial de mieux comprendre le développement des CI au cours de l’enfance. L’examen de la documentation scientifique disponible révèle toutefois un certain nombre de questions non résolues à cet égard. Ainsi, l’objectif général de la thèse était de tirer parti des données d’un échantillon normatif de jumeaux (Étude des Jumeaux Nouveau-nés du Québec; ÉJNQ) et d’un devis longitudinal prospectif afin de documenter les patrons étiologiques et les précurseurs préscolaires des CI à l’âge scolaire. Dans un premier temps, l’étiologie génétique-environnementale du développement des CI entre le début de l’âge scolaire et la fin de l’enfance a été étudiée. Dans le cadre de l’ÉJNQ, les CI étaient rapportés par des enseignants. Ces mesures répétées ont été analysées par l'entremise d'un modèle de courbe de croissance latente et d'une décomposition de Cholesky. Des facteurs génétiques expliquaient les différences individuelles quant au niveau initial d’insensibilité, au début de l’âge scolaire. Des contributions génétiques au début de l’âge scolaire persistaient jusqu’à la fin de l’enfance. Toutefois, de nouvelles contributions génétiques étaient observables au milieu et à la fin de l’enfance. Des facteurs environnementaux ne contribuaient à aucune forme de stabilité des CI. Ces résultats soulignent le caractère dynamique des contributions génétiques et environnementales à l’origine du développement des CI. Dans un deuxième temps, les associations phénotypiques et étiologiques prospectives entre deux patrons de conduites parentales précoces (c.-à-d., hostilité réactive et chaleur-gratification) et les CI à l’âge scolaire ont été évaluées. Les conduites parentales étaient autorapportées. Les conduites chaleureuses/gratifiantes et hostiles réactives étaient toutes les deux associées aux CI. Après le contrôle statistique des niveaux préscolaires de conduites externalisées, seules les conduites chaleureuses/gratifiantes prédisaient les CI. L’association entre l’hostilité réactive et les CI était expliquée par une étiologie génétique commune. Cette association génétique devenait non significative après le contrôle statistique des conduites externalisées préscolaires. Ainsi, il semble que les composantes positives des conduites parentales soient particulièrement susceptibles d’avoir une contribution unique au développement des CI. Dans un troisième temps, le rôle modérateur des conduites parentales chaleureuses/gratifiantes préscolaires sur l’héritabilité (c.-à-d., contributions génétiques) des CI à l’âge scolaire a été évalué. Bien que les CI étaient hautement héritables, leur héritabilité était modérée par la chaleur-gratification parentale; l’héritabilité était plus élevée chez les enfants exposés à de faibles niveaux de chaleur-gratification, et elle était plus faible chez ceux exposés à des niveaux élevés de chaleur-gratification. En d’autres mots, l’exposition à des niveaux élevés de chaleur-gratification pourrait porter entrave à l’expression génétique associée au développement des CI. Les résultats novateurs de la thèse soulignent l’importance potentielle de la période préscolaire comme fenêtre de prévention et d’intervention précoce auprès d’individus présentant des niveaux élevés d’insensibilité. Plusieurs des résultats obtenus portent à croire que les facteurs de risque impliqués dans le développement des CI opèrent avant l’âge scolaire et ont une contribution durable à cet égard. Les facteurs de risque propres à l’enfant semblent avoir une contribution dominante, mais certains facteurs de l’environnement familial ont également une contribution propre, quoique cet apport soit possiblement limité au début de l’enfance. De surcroît, il semble que les contributions génétiques aux CI soient difficilement dissociables de l’environnement auquel l’enfant est exposé au cours de l’âge préscolaire (c.-à-d., interaction GxE). Finalement, il semble que les composantes positives de cet environnement précoce (p. ex., chaleur-gratification parentale) soient plus susceptibles d’être spécifiquement impliquées dans le développement des CI que ses composantes adverses (p. ex., hostilité réactive). Ainsi, les résultats de la thèse permettent une compréhension plus approfondie de la nature et de l’importance du rôle de l’environnement précoce dans l’émergence des CI chez l’enfant. / Callous-unemotional (CU) behaviors in childhood are crucial in the developmental course of severe antisocial behavior and psychopathic personality. These behaviors also involve unique psychosocial risk, regardless of conduct problems levels, and are associated with a distinctive phenotypic, neurocognitive and aetiological profile. For all these reasons, studying the development of CU behaviors as a phenotype independent of conduct problems is warranted. There is, however, several unresolved questions in this regard. Hence, the general objective of the thesis was to take advantage of a normative twin sample (Quebec Newborn Twin Study; QNTS) and a longitudinal-prospective design to examine the aetiology and preschool precursors of school-age CU behaviors. First, the temporal pattern of the genetic and environmental aetiology of CU behaviors across primary school, from school entry to late childhood, was studied. In the QNTS, CU behaviors were reported by teachers. These reports were analyzed using a linear latent growth curve model and a Cholesky decomposition model. Genetic factors explained most of the variance in initial levels of CU behaviors. Genetic factors at school entry had enduring contributions to CU behaviors through late childhood. However, new genetic contributions appeared in middle and late childhood. Environmental factors were important at each age, but did not contribute to stability in CU behaviors. These results point to the dynamic nature of genetic expression and environmental contributions involved in the development of CU behaviors. Second, the phenotypic and genetic-environmental associations between parenting in preschool (warm/rewarding and hostile reactive) and CU behaviors at school age, over and above child preschool externalizing problems, were tested. Early parenting and externalizing problems were reported by the mother. Both hostile-reactive and warm/rewarding parenting were correlated with CU behaviors. After controlling for early externalizing problems, only warm/rewarding parenting predicted CU behaviors. The association between hostile-reactive parenting and CU behaviors was mostly explained by shared genetic aetiology. This genetic association was non-significant when externalizing problems were included as a control variable. These results suggest that positive, but not negative, aspects of early parenting contribute to CU behaviors through an environmental pathway. Third, the moderating role of early warm/rewarding parenting on the heritability of school-age CU behaviors was assessed. CU behaviors were highly heritable, the rest of their variance being accounted for by non-shared environmental factors. Warm/rewarding parenting significantly moderated the heritability of CU behaviors. Heritability was higher when children were exposed to low levels of warm/rewarding parenting, and lower when children received high warm/rewarding parenting. Exposure to high levels of warm/rewarding parenting may partly impede genetic expression associated with CU behaviors. Results from the thesis underline the preschool period as a window of opportunity for the prevention and treatment of CU behaviors. Indeed, several results indicate that child and environmental risk factors involved in the development of CU behaviors have not only early, but also enduring contributions. Child risk factors (e.g., genetic load) appear prominent in explaining individual differences in CU behaviors, but several environments – especially those within the family – also have unique contributions; these environments seem particularly important in early childhood. Over and above independent contributions from the child and the family, it appears that these two classes of factors reciprocally influence each other through complex gene-environment transactions. For instance, low levels of warm/rewarding parenting seemingly provide a favorable context for the expression of genetic risk for CU behaviors. Finally, results show that positive aspects of parental practices (e.g., warm/rewarding parenting) are more likely to have unique contributions to CU behaviors than their negative components (e.g., hostile reactive parenting). Therefore, the results from the thesis allow a more accurate and detailed understanding of the role of early environment in the development of CU behaviors.

L'objectif du présent mémoire était d'étudier l'impact de l'environnement sur la détection précoce de la morbidité chez le veau laitier dans un contexte commercial. Les données concernant la consommation de lait des veaux (L), leurs vitesses de consommation (mL/min), les visites récompensées (#) et les visites non récompensées (#) ont été recueillies en utilisant les distributeurs automatiques de lait (DAL) afin d'évaluer la faisabilité de la détection précoce des maladies respiratoires (MR) et la diarrhée chez les veaux laitiers dans les différents environnements. Pour ce faire, 5 fermes commerciales ont été recrutées en se basant sur des critères bien précis tels que la présence des DAL de marque Förster. La disponibilité des données sur une année, pour les différentes saisons, ainsi que des données sur les traitements pour la période visée, était obligatoire. Dans nos analyses, 1 977 veaux uniques de race Holstein, ont été admis. Les analyses des données ont été effectués pour les MR et la diarrhée sur les différentes fermes. Le nombre de veaux atteints de MR variait de 27 (22 %) sur la ferme 2 à 225 (25 %) sur l'exploitation 4. Pour la diarrhée, le nombre des veaux malades variait entre 22 (18 %) sur la ferme 1 à 38 (31 %) sur la ferme 2. Les veaux sains et ceux atteints de MR et de diarrhée ont été appariés en fonction de la saison et du nombre de jours passés au DAL (±2 j). Un modèle mixte linéaire, prenant en compte le statut de santé des veaux, les jours écoulés depuis le traitement, la saison et les interactions entre ces facteurs, a été construit pour chaque exploitation, avec le veau en tant qu'effet aléatoire. Une hétérogénéité entre les exploitations était évidente dans les résultats, et au moins une exploitation présentait une différence significative entre les veaux sains et ceux atteints de MR ou de diarrhée pour chacun des paramètres étudiés. Les premières différences significatives entre les veaux sains et ceux atteints de MR ont été observées respectivement à -2 jour pour le nombre de visites récompensées (*P=0.046*), à -4 jours pour les visites récompensées (*P* = 0,048), à -5 jours pour la vitesse de consommation (*P* < 0,001), à -5 jours pour la consommation (*P* = 0,003), et à -4 jours pour la consommation (*P* = 0,028) avant le jour de diagnostic sur les exploitations 1 à 5. Pour la diarrhée, les premières différences significatives entre les veaux sains et ceux atteints de diarrhée ont été observées respectivement à -5 jours pour la consommation (*P*=0,034), à -3 jours pour la consommation (*P* = 0,02), à -3 jours pour les visites récompensées (*P* < 0,001) et à -2 jours pour la vitesse de consommation (*P* < 0,001) sur les fermes 1, 2, 4 et 5. Malgré l'hétérogénéité observée les DAL se sont révélés prometteurs pour la détection précoce des MR et la diarrhée dans des conditions commerciale. / The objective of this thesis was to study the impact of the environment on the early prediction of morbidity in dairy calves in commercial context. information on calf milk consumption (L), drinking speed (mL/min), rewarded visits (#), and unrewarded visits (#) were collected using automated milk feeders (AMF) to evaluate the feasibility of early detection of respiratory diseases (BRD) and diarrhea (NCD) in dairy calves in different environments. Five commercial farms were recruited based on specific criteria such as the acquisition of Förster-type AMF and the availability of data for a year across the four different seasons, including treatment data for the studied period. A total of 1,977 unique Holstein calves were included in our analyses. Data analyses were conducted for BRD and NCD for each of the different farms. The number of calves affected by BRD ranged from 27 (22%) on farm 2 to 225 (25%) on farm 4. For NCD, the number of sick calves ranged from 22 (18%) on farm 1 to 38 (31%) on farm 2. Healthy calves and those with BRD and NCD were matched based on the season and the number of days spent at the AMF (±2 days). A linear mixed model, considering the health status of the calves, the days elapsed since treatment, the season, and the interactions between these factors, was built for each farm, with the calf as a random effect. Heterogeneity between the farms was evident in the results, and at least one farm showed a significant difference between healthy calves and those with BRD or NCD for each of the parameters studied. The first significant differences between healthy calves and those affected by BRD were observed respectively at -2 days for the number of rewarded visits (P=0.046), at -4 day for rewarded visits (P=0.048), at -5 days for consumption speed (P < 0.001), at -5 days for intake (P = 0.003), and at -4 days for intake (P = 0.028) before diagnostic day across farms 1 to 5. For NCD, the first significant differences between healthy calves and those affected by NCD were observed respectively at -5 days for intake (P=0.034), at -3 days for intake (P=0.02), at -3 days for rewarded visits (P < 0.001), and at -2 days for consumption speed (P<0.001) across farms 1, 2, 4, and 5. Despite the observed heterogeneity, AMFs proved to be promising for the early detection of BRD and NCD under commercial conditions.

Depuis une vingtaine d’années, le modèle cognitif basé sur les interprétations (Groupe de recherche sur la cognition dans le trouble obsessionnel compulsif [OCCWG], 1997, 2001, 2003, 2005) représente le modèle psychologique de l’étiologie et du maintien du TOC le plus étudié au plan empirique. Cependant, peu de recherches ont porté sur les deux postulats importants du modèle touchant respectivement le développement des croyances liées à l’obsessionnalité et la contribution des états affectifs au maintien des interprétations et des croyances (réactivité cognitive). L’objectif de cette thèse est de contribuer à la validation empirique de ces postulats. Fondé sur un devis corrélationnel dans un échantillon de participants mixte (participants troubles obsessionnels-compulsifs et participants non cliniques), le premier article étudie les liens entre les expériences de l’enfance et la présence de croyances obsessionnelles chez l’adulte. Deux modèles alternatifs sont comparés qui représentent d’une part un lien spécifique, et d’autre part un lien non spécifique entre les expériences de l’enfance et les croyances obsessionnelles adultes. Les résultats suggèrent la présence à la fois de relations spécifiques et non spécifiques entre les expériences de l’enfance et les croyances adultes. Les expériences de l’enfance et les domaines de croyance obsessionnels qui montrent des liens spécifiques sont ceux relatifs à la responsabilité, à la perception du danger, et au perfectionnisme. En contrepartie, les expériences de l’enfance relatives à la perception de danger et dans une moindre mesure la sociotropie, apparaissent étroitement liés à la plupart des domaines de croyances adultes (intolérance à l’incertitude, surestimation du danger, importance et contrôle des pensées). Dans la seconde étude, nous nous intéressons à la mesure et l’analyse longitudinales de la réactivité cognitive telle qu’elle s’exprime dans l’environnement naturel de huit participants troubles obsessionnels-compulsifs de type ruminateur. Par le biais de huit protocoles à cas uniques intensifs, l’analyse de contingence entre les scores quotidiens d’humeur (4 états émotionnels cotés par participant) et d’interprétations (une interprétation idiographique des intrusions par participant) permet d’établir une mesure de l’importance de la réactivité cognitive chez chaque participant. Ces résultats sont ensuite analysés du point de vue des postulats principaux de deux modèles spécifiques de la réactivité cognitive (modèle de l’Infusion de l’affect [Forgas, 2008] et modèle de l’Humeur comme intrant [Meeten & Davey, 2011]. Ainsi, les analyses intra-individuelles répétées trans-comportements) et interindividuelles (trans-participants) permettent d’illustrer le rôle proximal déterminant des stratégies de traitement de l’information (traitement systématique; traitement superficiel; traitement altéré) employées par les participants. En résumé, les résultats obtenus dans ces deux études fournissent des données utiles à la poursuite de la validation du modèle des interprétations du TOC. Dans la première étude, l’identification de liens spécifiques entre les EE et les croyances obsessionnelles soutient la séquence étiologique postulée, alors que l’identification de liens non spécifiques suggère que d’autres trajectoires étiologiques peuvent être pertinentes. Dans la seconde étude, l’analyse longitudinale et naturaliste des covariations humeur – interprétations se révèle d’abord féconde à identifier les phénomènes de réactivité cognitive postulés dans le modèle des interprétations. Ensuite, en conformité aux modèles intégrés de la réactivité cognitive, l’analyse des liens entre cette réactivité et les stratégies privilégiées de neutralisation des participants permet d’identifier le rôle clé des différentes stratégies de traitement de l’information dans la réactivité cognitive. / Over the past twenty years, the «appraisal model» of obsessive-compulsive disorder (OCD) (Obsessive Compulsive Cognition Working Group, 1997, 2001, 2003, and 2005) has drawn most of the empirical research on the psychological etiology and maintenance of the disorder. Nevertheless, only a few studies addressed two important postulates of the model, which is the development of beliefs associated with OCD, and the contribution of affective states to the maintenance of appraisals and beliefs (p. ex., cognitive reactivity). The current thesis aims to contribute to the empirical validation of these postulates. Based on a retrospective correlational design in a mixed (OCD and normal) sample, the first article aims to explore the links between childhood experiences (CEs) and adult OCD related beliefs. Two alternative etiological models are compared emphasizing either a rather specific association between different CEs and beliefs; or conversely, a broad non-specific association between CEs and different OCD related beliefs. Results support both the existence of specific and non-specific associations between CEs and beliefs. CEs and OCD related beliefs that showed specific links were those CEs that showed specific links to OCD related beliefs were those related to the concepts of Responsibility (R-E and OBQ-R), Threat perception (TP-E et OBQ-T), and Perfectionism (SO-E et OBQ-P). On the other hand, CEs emphasizing Threat perception (TP-E) and Sociotropy (SOC-E) related experiences also showed significant links with most OCD related beliefs (Intolerance of uncertainty [OBQ-U], Overestimation of threat [OBQ-T], Importance and Control of thoughts [OBQ-I et OBQ-C]). The aim of the second article is to assess and analyze cognitive reactivity in an OCD sample (rumination subtype) through a longitudinal naturalistic design (eight intensive single-case designs). In a first step, the contingency analysis between daily mood-states scores (4 mood-states in each participant) and daily thought appraisals (one idiosyncratically defined thought appraisal in each participant) allows for the assessment of the magnitude and rate of cognitive reactivity in each participant. On the basis of integrative models of cognitive reactivity (Affect Infusion Model, and Mood as input Hypothesis) further repeated intra-individual analyses (across subjects) and inter-individual analyses (between subjects) illustrate the critical proximal role of different processing strategies used by the participants. In summary, both studies provide results that contribute to further the validation of the appraisal model of OCD. In the first study, the identification of specific links between CEs and OCD related beliefs in adults supports the postulated etiological sequence; while the identification of non-specific links suggest that other etiological paths may be relevant In the second study, the longitudinal investigation of covariations between mood-states and appraisals of thoughts allows to reveal the expected cognitive reactivity processes. Such processes are further supported with reference to integrated models of cognitive reactivity that emphasize the critical role of different processing strategies in their expression.

Les fentes labio-palatines (FLP) sont la malformation cranio-faciale congénitale la plus fréquente. D'origine multifactorielle, elles sont la conséquence d'un défaut de fusion des bourgeons faciaux.Objectif et MéthodologieL'objectif de ce travail a été d'étudier la place des gènes de l'angiogenèse dans le cadre de la piste étiologique des FL/P. La méthodologie de ce travail comportait 3 étapes :- Une analyse systématique et exhaustive des gènes impliqués dans les FL/P comprenant les gènes identifiés mais aussi les gènes potentiellement impliqués.- Une analyse rétrospective des explorations génétiques des FL/P opérées au CHU de Reims entre 2003 et 2009.- La mise en place d'une analyse prospective (2009-2012, AOL) :- Génomique constitutionnelle par CGH Array- In situ au niveau des berges des fentes issues de déchets opératoires des chirurgies primaires des FL/P comprenant :Le développement d'un protocole de culture cellulaire de fibroblastesUne analyse anatomopathologiqueEt surtout le développement d'un modèle d'étude in vivo chez l'enfant d'analyse d'expression des gènes de l'angiogenèse.RésultatsL'analyse systématique des gènes impliqués dans les FL/P a mis en évidence 95 gènes dont plus d'une dizaine sont connus comme liés aux mécanismes d'angiogenèse (facteurs de croissance et protéases). Ces derniers sont en interaction entre eux mais aussi avec 18 autres gènes impliqués eux aussi dans les FL/P. Ainsi au total 1/3 des gènes d'intérêt sont soit des gènes de l'angiogenèse soit en lien avec eux.L'étude rétrospective nous a permis de mettre en exergue certaines formes cliniques originales qui ont été étudiées et publiées sous un angle « étiologique ».L'étude prospective nous a permis, après obtention des consentements, d'inclure 72 patients (30 FLP, 24FL, 18FP) opérés au CHU de Reims entre 2009 et 2012 d'une chirurgie primaire.Nous présentons :- nos résultats anatomopathologiques, et génétiques (CGH Array)- notre protocole de culture cellulaire- nos réflexions, notre cheminement aboutissant à la création du modèle d'étude d'analyse d'expression des gènes de l'angiogenèseDiscussionLa littérature a bien mis en avant une implication des phénomènes angiogéniques dans la constitution des FL/P par le biais des facteurs de croissance (TGFβ, PDGF C et Ra, FGF, TGFA, FGFR1, FGFR2 ; VEGF) et des protéases (MMP/TIMP2). L'ensemble de nos manipulations in situ nous permet aujourd'hui de disposer du matériel nécessaire pour l'étude de l'expression des facteurs impliqués dans l'angiogenèse sur les berges des fentes.Parallèlement, l'étude génomique constitutionnelle en CGH Array a permis de retrouver des variations non-connues comme polymorphiques chez 62% de nos patients. Des études familiales vont compléter notre travail. Elles permettront de savoir si ces CNV sont héritées ou De Novo et ainsi de préciser leur caractère bénin ou pathologique. L'identification chez un de nos patients d'une amplification, même de petite taille, du gène SKI (gène lié à la voie des TGFβ) nous encourage dans la poursuite de nos recherches d'anomalies constitutionnelles des gènes de l'angiogenèse dans les FL/PLa CGH array est une technique qui nous a paru particulièrement utile et fiable en terme de « scanning » et de dépistage.En conclusion, en pratique clinique, la découverte des anomalies préalablement certainement sous estimées par les cliniciens doit nous mener à une nouvelle réflexion sur le conseil génétique et sur l'utilité dans l'avenir d'un dépistage plus systématique. / Cleft lip and palate (CLP) are the most common congenital craniofacial malformation. They have a multifactorial etiology and are the consequence of incomplete fusion of the facial buds.Objective and MethodologyThe objective of this work was to study the role of the genes of angiogenesis in the framework of studying the etiology of CL/P. Our methodological approach included 3 steps:- Systematic and thorough analysis of the genes involved in CL/P including identified genes but also genes that could be potentially involved.- A retrospective analysis of the operated clefts at the University Hospital of Reims between 2003 and 2009.- Implementation of a prospective analysis (2009-2012, AOL):- Constitutional genomic study by CGH Array- In situ with tissue specimens extracted from surgically excised cleft edges including:The development of a protocol for fibroblast cell culturesHistopathological analysisAnd above all the development of an in vivo study model in children for analyzing the expression of genes of angiogenesis.ResultsThe systemic analysis of genes involved in cleft lip palate unveiled 95 genes including about ten that are known to be related to angiogenesis mechanisms (growth factor and proteases). These genes interact between themselves but also with 18 other genes also involved in CL/P. In all, 1/3 of relevant genes are either angiogenesis-related genes or in direct relation with them.The retrospective study permitted to underline the some original clinical forms that were studied and published under an « etiological » angle.The prospective study included 72 patients (30 CLP, 24CL, 18CP), for whom we obtained informed signed consents, operated at the University Hospital of Reims between 2009 and 2012 for primary cleft surgery.We present:- Our histopathological and genetic results (CGH Array)- Our cell culture protocol (submitted for publication)- Our approaches and thought process behind the design of a study model for analyzing expression profiling of angiogenic genesDiscussionThe literature has highlighted the role of angiogenesis in the formation of cleft lip/palate via growth factors (TGFβ, PDGF C and Ra, FGF, TGFA, FGFR1, FGFR2, VEGF) and proteases (MMP/TIMP2). All our manipulations in situ have yielded the necessary material, i.e. edges of resected clefts, to study the expression of factors involved in cleft angiogenesis.In parallel, the constitutional genomic study in CGH Array enabled to uncover abnormalities in 62% of our patients. Family studies will complete our work. They will help to refine if these CNV are inherited or de novo and thus indicate their benign or pathological nature. In one of our patients, the identification of the SKI gene (related to the TGFβ pathway) encourages us to continue our research of genetic abnormalities of angiogenic genes involved in cleft lip/palate. CGH array appeared to be a very useful and reliable method in terms of scanning and screening.In conclusion, in clinical practice, the discovery of abnormalities which were probably underestimated by clinicians before, leads us to rethink the issue of genetic counseling and the relevance of a more systematic screening for these abnormalities in the future.

La pancréatite, qui désigne l’inflammation du pancréas, est une condition grave qui survient lorsque les enzymes pancréatiques, servant normalement à la digestion des aliments, digèrent le pancréas. Les causes les plus fréquentes sont la consommation excessive d’alcool et la migration de lithiases vésiculaires dans les voies biliaires. On reconnait également des formes moins fréquentes qui contribuent au fardeau de la maladie et la pancréatite induite par un médicament est l’une d’entre elles. En cours d’hospitalisation et lors du suivi, cette étiologie cause des difficultés aux médecins et aux pharmaciens qui doivent travailler de concert pour d’abord la diagnostiquer, mais également identifier le médicament déclencheur afin d’éviter la récurrence. Néanmoins, cette identification se voit complexifiée, dû à un manque de données probantes fiables et récentes concernant d’une part l’épidémiologie, mais aussi l’étiologie de cette condition. L’objectif principal de ce projet est d’étudier les cas de pancréatites aiguës médicamenteuses hospitalisés au Centre intégré universitaire de santé et services sociaux du Saguenay–Lac-Saint-Jean afin d'obtenir un portrait réel de cette étiologie en plus d’ajouter de nouvelles preuves à la littérature. La méthodologie repose sur la révision des dossiers médicaux des cas hospitalisés pour au moins une pancréatite médicamenteuse dans les six hôpitaux du Saguenay–Lac-Saint-Jean entre 2006 et 2014. Les données recueillies et leurs analyses ont permis de documenter les médicaments ayant causé une pancréatite aiguë médicamenteuse au Saguenay–Lac-Saint-Jean en plus de participer à l’avancement des connaissances actuelles par l’identification de médicaments non associés à la pancréatite aiguë jusqu’à maintenant. / Pancreatitis, which refers to the inflammation of the pancreas, is a serious medical condition in which the pancreatic enzymes, that normally digest food, start to digest the pancreas. The most common causes are excessive alcohol consumption and gallstone migration into the bile ducts. Less common causes also contribute to the burden of the disease and drugs are one of them. Diagnosis of drug-induced pancreatitis and identification of the triggering drug in order to avoid recurrence is a challenge to both physicians and pharmacists. Moreover, identification of the causative drug is complex due to a lack of reliable and recent evidence concerning the epidemiology and the etiology of this condition. The main objective of this project is to study drug-induced acute pancreatitis cases hospitalized at the Centre intégré universitaire de santé et services sociaux of the Saguenay–Lac-Saint-Jean in order to obtain an accurate representation of this etiology in addition to adding new evidences to the literature. The methodology relies on the review of medical records of hospitalized cases for at least one drug-induced acute pancreatitis in the six hospitals of the Saguenay–Lac-Saint-Jean between 2006 and 2014. The data collected and their analyzes document drugs involved in acute pancreatitis in the Saguenay–Lac-Saint-Jean region in addition to participating in the advancement of our current knowledge by describing drugs that had not been associated with acute pancreatitis until now.

Durant la dernière décennie, plusieurs études ont identifié l’agression sexuelle à l’enfance en tant que facteur de risque des troubles psychotiques. Toutefois, la survenue des troubles psychotiques chez les enfants et les adolescents ayant vécu une agression sexuelle à l’enfance a été très peu étudiée à ce jour de façon longitudinale, les études précédentes ayant majoritairement utilisé des devis rétrospectifs, étudiant les traumas à l’enfance chez les adultes ayant un trouble psychotique. Notre compréhension du développement des troubles psychotiques chez cette population est ainsi très limitée. L’objectif général de cette thèse est de mieux comprendre la survenue des troubles psychotiques chez les enfants ayant reçu un signalement d’agression sexuelle corroboré par le DPJ. Le premier article vise à documenter la prévalence des troubles psychotiques chez des jeunes agressés sexuellement entre le premier signalement corroboré d’agression sexuelle et le début de l’âge adulte. Les données administratives médicales de 882 jeunes ayant reçu un signalement d’agression sexuelle corroboré par le DPJ ont été comparées à 882 jeunes de la population générale sur une période de 13 ans. Les résultats obtenus via des modèles linéaires généralisés mixtes démontrent que les jeunes agressés sexuellement sont 10 fois plus à risque de recevoir un diagnostic de trouble psychotique que ceux de la population générale. Le second article documente la trajectoire développementale des troubles psychotiques suite à l’agression sexuelle en termes d’âge de survenue. La même méthodologie que celle du premier article est utilisée. Les analyses de survie réalisées démontrent que l’agression sexuelle et l’abus de substance sont associés à l’âge de survenue des troubles psychotiques. Ainsi, les jeunes de l’étude sont plus à risque de recevoir leur premier diagnostic de trouble psychotique plus tôt 6 dans leur développement lorsqu’ils ont reçu un signalement d’agression sexuelle et lorsqu’ils ont un diagnostic d’abus de substance. Lorsque les groupes sont comparés séparément, l’abus de substance est associé à l’âge de survenue uniquement dans le groupe agressé sexuellement. Le troisième article, de nature exploratoire, vise à identifier les facteurs psychologiques impliqués dans la survenue des troubles psychotiques chez les jeunes agressés sexuellement. Un premier objectif est d’identifier les facteurs psychologiques survenant de façon concomitante aux troubles psychotiques ; un second objectif est d’identifier les facteurs qui contribuent à prédire les troubles psychotiques. Pour cet article, seulement l’échantillon de jeunes agressés sexuellement est inclus. Les régressions logistiques révèlent que les troubles de personnalité sont significativement associés aux troubles psychotiques, les jeunes ayant reçu un tel diagnostic étant 10 fois plus à risque de recevoir également un diagnostic de trouble psychotique, peu importe l’ordre d’apparition des diagnostics. La déficience intellectuelle et l’abus de substance ont été identifiés comme contribuant à la survenue des troubles psychotiques. Les contributions théoriques de cette thèse à la littérature portant sur l’association entre l’agression sexuelle à l’enfance et la psychose ainsi que les implications cliniques pour l’intervention et la prévention auprès de cette population spécifique sont discutées. / In the last decade, several studies identified child sexual abuse as a risk factor for psychotic disorders. However, few longitudinal studies addressed the development of psychotic disorders in sexually abused children and adolescent. Previous studies mostly relied on retrospective designs, studying childhood trauma in adults with psychotic disorders, which limits our comprehension of the development of psychotic disorders in sexually abused children. The present thesis aims to achieve a better understanding of the development of psychotic disorders in youths who received a corroborated report of sexual abuse by the DYP. The first article aims to document the prevalence of psychotic disorders in sexually abused youth between the time of the first corroborated report of sexual abuse and the beginning of adulthood. Administrative databases of 882 youths who received a corroborated report of sexual abuse by the DPY were compared to 882 youths from the general population over a 13-year period. Conditional generalized linear mixed models reveal that sexually abused youth were 10 times more at risk to receive a diagnosis for a psychotic disorder than the general population. The second article documents the developmental trajectory of psychotic disorders following sexual abuse in terms of age at onset. The methods used are the same as the first article. Survival analysis reveal that sexual abuse and substance misuse are associated to the age at onset of psychotic disorder. Thus, studied youth are more at risk of receiving their first diagnosis of psychotic disorder early in their development when they received a corroborated report of sexual abuse or when they received a diagnosis for substance misuse. When the groups are compared separately, substance misuse is associated to the age at onset of psychotic disorder only in sexually abused youth. 8 The third article has an exploratory nature and aims to identify the psychological factors implied in the development of psychotic disorders in sexually abused youth. A first objective is to identify which psychological factors cooccur with psychotic disorder; a second objective is to identify which factors predicts psychotic disorders. For this article, only the sample of sexually abuse youth is used. Logistic regressions reveal that personality disorders are significantly associated to psychotic disorders. Youths with a diagnosis of personality disorders are 10 times more at risk of receiving also a diagnosis of psychotic disorder, regardless of the order in which they received either diagnosis. Intellectual disability and substance misuse are identified as factors who predict the development of psychotic disorders. The theoretical contributions of the present thesis to the literature on the association between childhood sexual abuse and psychotic disorders as well as the clinical implications for intervention and prevention programs offered to this population are discussed.