Les personnes souffrant d'insomnie présentent une comorbidité élevée avec les troubles anxieux (19,3 %). Les recherches sur le sujet indiquent que ces troubles ont une influence réciproque, mais les modèles étiologiques de l'insomnie et de l'anxiété ne nous informent pas des processus par lesquels ils se développent conjointement. La présente étude est de nature qualitative et s'intéresse à la perception qu'ont les individus du développement et du maintien de l'anxiété et de l'insomnie comorbides, dans le but d'enrichir les modèles étiologiques existants. Treize participants (7 hommes, 6 femmes; moyenne d'âge de 45 ans) ont pris part à une entrevue individuelle après une évaluation psychologique en clinique du sommeil. Les participants avaient un diagnostic d'insomnie et de l'anxiété comorbides qui provoquaient de la détresse et des difficultés dans le fonctionnement. L'approche qualitative, le cadre théorique de Kleinman et le paradigme constructiviste ont orienté la collecte de données et l'analyse de celles-ci. Les entrevues qualitatives ont été enregistrées. Par la suite, l'analyse thématique a été effectuée. Quatre variables psychologiques influençant l'étiologie de l'insomnie et de l'anxiété comorbides ont été mises en évidence : l'attachement, l'image de soi, les mécanismes de surcompensation et la gestion des émotions. Deuxièmement, les participants disent observer une relation complexe entre l'anxiété et l'insomnie qu'ils décrivent comme un cercle vicieux. Cette étude permet également de constater la variabilité intra-individuelle dans la relation entre l'insomnie et l'anxiété. Finalement, l'intégration de ces résultats dans des recherches subséquentes peut permettre d'enrichir les modèles étiologiques de l'anxiété et de l'insomnie et être favorable à une approche transdiagnostique pour le traitement de ces troubles. / Insomnia has a high rate of comorbidity with anxiety disorders (19.3%). Most of the research and etiologic models address these disorders independently and do not discuss the developmental process of the comorbidity. To improve the existing etiologic models, this qualitative study explores patients' perception of the development and the course of these comorbid disorders. Thirteen individual interviews were conducted with patients (6 women, 7 men; mean age 45 years old) after their psychological assessment in a sleep clinic. The participants were diagnosed with the insomnia disorder and with anxiety, which caused significant clinical distress or functional impairment. Kleinman's explanatory models perspective and constructivist paradigm guides the collect and analysis of data. Qualitative data were digitally recorded and transcribed verbatim. Subsequently, interviews were analyzed using the thematic analysis. First, four salient variables about etiology emerged from this analysis : attachment, self-image, overcompensation mechanisms, and coping strategies. Secondly, the results highlighted the complexity of the relationship between insomnia and anxiety disorders, which participants describe as a vicious circle. Thirdly, the results showed that the influence these comorbid disorders have on each other varies among the same participant. Finally, integrating these results in further research could improve clinical etiology models and favor a transdiagnostic approach to treat insomnia and anxiety disorders.

Problématique: Les études épidémiologiques récentes suggèrent que la prévalence de la dyspareunie est de 12% à 21 % chez les femmes adultes et que son incidence augmente. Alors que les données cliniques suggèrent que la dyspareunie débute fréquemment à l'adolescence, sa prévalence au sein de cette population reste inconnue. Par ailleurs, bien que plusieurs variables biomédicales et psychosociales aient été associées à la dyspareunie au cours des dernières années, son étiologie demeure mal expliquée. Alors qu'une majorité de ces variables concerne des manifestations qui se présentent souvent à l'adolescence, elles n'ont jusqu'à maintenant été étudiées que de façon rétrospective auprès d'une population adulte. Objectifs et hypothèses: Cette thèse doctorale a comme objectifs principaux d'explorer la prévalence, les caractéristiques et les corrélats biopsychosociaux de la dyspareunie chez les adolescentes. Il est prédit que la prévalence de la dyspareunie sera d'environ la moitié de celle retrouvée chez les femmes adultes, que les adolescentes en souffrant rapporteront plus de douleur vulvo-vaginale dans des contextes d'insertion non-sexuels que celles du groupe témoin et que leur dyspareunie sera davantage chronique, primaire et douloureuse à l'entrée du vagin. Par ailleurs, il est prédit que les infections urinaires, l'utilisation de crèmes vaginales antifongiques, l'évitement des tampons et des relations sexuelles ainsi que l'agression sexuelle seront significativement corrélés à la dyspareunie chronique chez les adolescentes, alors que les infections vaginales, l'utilisation précoce/prolongée de la pilule contraceptive et l'anxiété seront ses prédicteurs statistiques. Méthodologie: Les participantes ciblées dans cette étude transversale corrélationnelle sont 1425 adolescentes du secondaire 1 à 5 recrutées dans sept écoles francophones de Montréal et de ses environs. Suite à l'obtention de leur consentement écrit, la collecte de données a été effectuée à l'aide de cinq questionnaires auto-administrés: 1-un questionnaire maison portant sur la santé gynécologique/sexuelle, la prévalence/les caractéristiques de la dyspareunie et la violence physique/psychologique/sexuelle, 2-l'Inventaire d'anxiété situationnelle et de trait d'anxiété-Forme Y, 3-l'Inventaire de dépression de Beck-II, 4-l'Inventaire des attitudes envers la sexualité et 5-le Questionnaire de perception de soutien social. La prévalence de la dyspareunie a été évaluée en demandant aux filles actives sexuellement si elles ressentent régulièrement (au moins 75% du temps) de la douleur pendant les relations sexuelles avec pénétration pénis-vagin. Résultats: L'étude 1 s'attarde à la prévalence et les caractéristiques de la dyspareunie tout en examinant la douleur vulvo-vaginale dans des contextes d'insertion non-sexuels et montre d'abord que 20% des filles actives sexuellement rapportent avoir de la douleur régulière pendant les relations sexuelles d'une durée de six mois ou plus. Une forme primaire de dyspareunie est signalée par 67% des adolescentes et significativement plus de filles souffrant de dyspareunie chronique identifient l'entrée vaginale comme étant leur site le plus douloureux. Le groupe dyspareunie rapporte également avoir significativement plus de douleur durant l'insertion de leur premier tampon et durant l'insertion habituelle de tampons que le groupe témoin, alors que les groupes ne diffèrent pas quant à la douleur durant leur dernier examen gynécologique. Par ailleurs, l'étude 2 se penche sur les corrélats biopsychosociaux et le groupe dyspareunie, comparativement au groupe témoin, se différencie à la hausse de façon significative sur les sept variables suivantes: la douleur durant l'insertion du premier tampon, la douleur durant l'insertion habituelle du tampon, l'évitement du tampon, les habitudes hygiéniques vulvo-vaginales potentiellement nuisibles, la peur de l'abus physique, l'agression sexuelle et le trait d'anxiété. Suite à une régression logistique, seule la douleur à l'insertion du premier tampon et le trait d'anxiété ressortent toutefois comme prédicteurs statistiques de la dyspareunie chez les adolescentes. Conclusions et implications: Les résultats reproduisent les estimations de prévalence retrouvées dans les études épidémiologiques auprès des femmes adultes et suggèrent que la dyspareunie est hautement prévalente chez les adolescentes, cette douleur s'étalant au-delà des relations sexuelles aux contextes non-sexuels tels que l'insertion du premier tampon. Pourtant, contrairement aux études effectuées avec les femmes adultes, les groupes ne diffèrent pas sur les variables biomédicales mesurées. Les résultats suggèrent plutôt que, outre la possibilité d'une vulnérabilité intrinsèque à la douleur vulvo-vaginale chronique, les variables psychosociales telles que l'anxiété jouent un rôle important dans la dyspareunie chez les adolescentes. Considérant les conséquences négatives de la dyspareunie et sa prévalence élevée chez les jeunes filles, des stratégies de détection et d'interventions multidimensionnelles ciblées envers cette population sont nécessaires. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Dyspareunie, Douleur vulvo-vaginale, Prévalence, Étiologie, Adolescentes.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie d'Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif associé à l'accumulation de plaques extracellulaires fibrillaires de bêta-amyloïde (Aß) et à l'hyperphosphorylation intracellulaire de tau formant des enchevêtrements neurofibrillaires. Décrite en 1906 par le Dr Alois Alzheimer, cette maladie est de cause inconnue, bien que certains facteurs de risque, dont le vieillissement, ont été identifiés. Pendant plusieurs décennies, les chercheurs ont avancé l'hypothèse de la "cascade amyloïde", suggérant que la bêta-amyloïde était la principale cause des symptômes cliniques observés. Ces derniers comprennent la réduction du métabolisme des lipides et du glucose, ainsi qu'un déclin cognitif progressif, causé notamment par une atrophie cérébrale importante et une perte synaptique. Cependant, avec le développement progressif des technologies de pointe, ainsi que les études d'association pangénomique, les efforts pour découvrir les mécanismes à l'origine de la pathologie de la MA se sont orientés vers les cellules gliales. La microglie et les astrocytes sont essentiels au maintien de l'homéostasie du cerveau, notamment par le biais du soutien neuronal et métabolique. Des études d'association pangénomique ont mis en évidence des variantes génétiques microgliales et astrocytaires liées à un risque accru de développer la MA à début tardif. Cependant, l'étude du rôle des cellules gliales dans la MA reste difficile en raison de la grande hétérogénéité des états gliaux observés dans la pathologie de la MA et associés à la pathogenèse de la maladie. Des études antérieures notamment réalisées dans mon laboratoire ont décrit des cellules denses aux électrons ou "sombres" en utilisant la microscopie électronique dans divers modèles murins de pathologies et dans des échantillons post-mortem de cerveau humain. Mes travaux ont cherché à mieux comprendre l'hétérogénéité ultrastructurelle de la microglie et des astrocytes dans l'hippocampe ventral, une région fortement touchée par les signes pathologiques de la maladie d'Alzheimer, dans un modèle murin âgé de cette pathologie, afin de contribuer au développement futur de nouvelles thérapies. La présence de microglie sombre s'est avérée être spécifiquement associée aux plaques Aß et aux neurites dystrophiques. La microglie sombre, semblable àla microglie typique (ou non-sombre) à proximité des plaques Aß, présentait plusieurs signes associés au stress cellulaire, notamment un réticulum endoplasmique dilaté et des mitochondries altérées. Ces cellules sombres contactaient beaucoup moins de synapses, d'axones myélinisés et d'éléments vasculaires que les microglies typiques, mais interagissaient beaucoup plus avec les neurites dystrophiques. De plus, nous avons découvert dans les microglies sombres la présence de granules de glycogène, un stockage de glucides précédemment observé dans les astrocytes et, dans une moindre mesure, dans les neurones. Ces résultats mettent en évidence un état microglial associé aux plaques Aß et aux neurites dystrophiques qui possède un métabolisme altéré. Nous avons ensuite étudié les altérations ultra structurelles des astrocytes typiques situés loin et à proximité des plaques Aß et des neurites dystrophiques dans le même modèle de souris âgées de la pathologie de la MA. Nous avons constaté que les astrocytes typiques situés à proximité des plaques Aß possédaient plus souvent des granules de glycogène, ainsi qu'une augmentation de la prévalence de phagosomes et de contacts directs avec les éléments synaptiques par rapport aux astrocytes typiques chez des souris témoins. Nous avons également caractérisé le contenu intracellulaire et la distribution d'un état astrocytaire sombre, notamment observé dans des modèles murins de lésions cérébrales. Contrairement aux microglies sombres, les astrocytes sombres sont observés dans la pathologie de la MA et chez les souris témoins à part égale. Ces cellules sont immunopositives pour le marqueur astrocytaire GFAP (protéine acide fibrillaire gliale) et peuvent internaliser à la fois la protéine Aß fibrillaire et les neurites dystrophiques. Ainsi, nous avons caractérisé un état astrocytaire dans la pathologie de la MA âgée et nous avons fourni de nouvelles informations sur les altérations des astrocytes typiques en fonction de leur proximité aux plaques Aß. Dans l'ensemble, mes études fournissent une caractérisation ultrastructurale approfondie des cellules gliales dans un modèle animal âgé de la pathologie de la MA, notamment par le biais du développement de nouvelles méthodes d'analyse de densité utilisant l'ultrastructure des cellules. Ce travail met en évidence des cibles thérapeutiques potentielles ciblant les cellules gliales, en raison de la forte présence de changements cellulaires et métaboliques observés dans ces cellules à proximité des plaques Aß. / Alzheimer's disease (AD), the most common type of dementia, is a neurodegenerative disorder associated with the accumulation of extracellular fibrillar amyloid beta (Aß) plaques and intracellular hyperphosphorylation of tau aggregating into neurofibrillary tangles (NFT). First described in 1906 by Dr Alois Alzheimer, the causes of the disease remains unknown, although certain risk factors, including aging, were identified. For several decades, researchers brought forth the "amyloid cascade" hypothesis, suggesting that Aß was the leading cause of the clinical symptoms observed. The latter include early signs of the disease such as reduced lipid and glucose metabolism, as well as progressive cognitive decline, caused notably by significant brain atrophy and synaptic loss. However, with the improvement and development of state-of-the-art technologies, alongside genome-wide association studies (GWAS), recent efforts to uncover the mechanisms behind AD pathology have shifted towards glial cells. Microglia, the resident immune cell of the central nervous system (CNS), and astrocytes, are crucial to maintain brain homeostasis, notably through neuronal and metabolic support as well as synaptic plasticity. GWAS studies have uncovered microglial and astrocytic gene variants linked with an increased risk of developing late-onset AD. However, investigating the role of glial cells in AD remains challenging due to the highly heterogeneous glial states observed in AD pathology and associated with the pathogenesis of the disease (e.g., clearance of Aß, dystrophic neurites). Previous studies described electron-dense or "dark" cells using electron microscopy in various mouse model of pathologies, including dark microglia (DM) in a middle-aged mouse model of AD pathology, and in human post-mortem brain samples. Here, my work aimed to provide further insights into the ultrastructural alterations and heterogeneity of microglia and astrocytes in the ventral hippocampus, a region highly affected by pathological signs of AD, in an aged mouse model of AD pathology, to ultimately aid in the development of future therapeutic targets. Dark microglia were shown to be restricted to nearby Aß plaques and dystrophic neurites, with no to little DM found far from Aß plaques and in the age-matched control mice. Dark microglia, similar to typical (non-dark) microglia near Aß plaques, possessed several signs associated with cellular stress, including dilated endoplasmic reticulum and altered mitochondria. The dark cells contacted fewer synapses, myelinated axons and vascular elements compared to the non-dark cells, yet interacted far more with dystrophic neurites. In addition, we uncovered for the first time in microglia the presence of glycogen granules, a carbohydrate storage previously observed in astrocytes and to a lesser extent, in neurons. The results highlight a microglial state associated with Aß plaques and dystrophic neurites that possesses an altered metabolism. We next investigated the ultrastructural alterations of typical astrocytes far and near Aß plaques and dystrophic neurites in the same aged mouse model of AD pathology compared to age-matched control mice. We found that typical astrocytes near Aß plaques more regularly possessed glycogen granules, as well as an increase in the number of phagosomes combined and an increase in direct contact with synaptic elements compared to typical astrocytes in control mice. We further characterized the intracellular content and distribution of a dark astrocytic state, previously observed in mouse models of pathology such as brain injury. Unlike dark microglia, dark astrocytes are not restricted to nearby Aß plaques and are equally observed in AD pathology and in control mice. These cells are positive for the astrocytic marker glial fibrillary acidic protein (GFAP) and can internalize both fibrillar Aß and dystrophic neurites. Overall, we characterized a unique astrocytic state in aged AD pathology, as well as provided insights into the varying alterations of typical astrocytes based on their proximity to Aß plaques. Overall, my research work provides an in-depth ultrastructural characterization of glial cells in an aged mouse model of AD pathology, which includes the development of a novel density analysis method using the unique ultrastructure of dark glial cells. This work uncovers potential therapeutic targets due to the high presence of cellular and metabolic changes observed in glial cells near Aß plaques.

Le mal aigu des montagnes (MAM) est une pathologie encore partiellement inconnue dont les conséquences sont potentiellement mortelles et qui affecte les gens se rendant en haute altitude. Nous avons cherché un lien, chez des sujets se rendant en altitude, entre les capacités et volumes pulmonaires, la saturation artérielle nocturne en oxygène, la fréquence cardiaque nocturne et le développement du MAM. Des spirometries et plethysmographies ont été réalisées au niveau de la mer et des oxymetries nocturnes ont été effectuées en altitude. Les résultats révèlent qu'il n'y a aucun lien clair entre la survenue du MAM, les capacités et volumes pulmonaires et la saturation artérielle nocturne en oxygène. Les épisodes de désaturations périodiques entraînent des augmentations spontanées de la fréquence cardiaque qui perdurent durant la nuit. Un patron désorganisé de désaturations nocturnes est présent chez les sujets affectés. Une sur-activation du système nerveux sympathique serait associée au développement des symptômes du MAM.

Les symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (SCPD) gagnent de plus en plus d’ampleur et signalent bien souvent un problème sous-jacent qu’il faut chercher à comprendre. Le but de cette étude rétrospective est de décrire les causes biopsychologiques des SCPD identifiées à l’examen clinique infirmier et les interventions non pharmacologiques associées à ces causes. Pour ce faire, des données cliniques ont été recueillies à partir des dossiers de personnes âgées atteintes de troubles neurocognitifs majeurs (TNCM) suivies par les infirmières de l’équipe de mentorat du Centre d’excellence sur le vieillissement de Québec (CEVQ). Les données issues de 110 dossiers montrent que les causes biopsychologiques les plus fréquentes des SCPD sont les signes d’anxiété, la douleur, l’isolement social, l’ennui ou le besoin de contacts sociaux, la personnalité prémorbide ou l’évènement biographique significatif, l’instabilité physiologique, les signes de dépression et les signes de déshydratation. À la suite de l’identification de ces causes, les infirmières ont été en mesure de proposer des interventions non pharmacologiques qui ont démontré leur efficacité (p < 0,0001). Parmi ces interventions, la communication optimale fut la principale décelée, suivie de près par les démarches médicales, la diversion, le renforcement différentiel, les interventions de gestion de la douleur ou de l’inconfort et la thérapie occupationnelle ou les activités de loisirs. Ces résultats suggèrent qu’il est possible d’intervenir efficacement lorsque la cause à l’origine des SCPD est connue. Ces résultats appuient également les postulats du modèle des besoins compromis d’Algase et les lignes directrices sur les SCPD, qui mettent de l’avant l’importance d’intervenir sur les causes sous-jacentes des SCPD. Mots-clés : Troubles neurocognitifs majeurs, symptômes comportementaux et psychologiques de la démence, causes biopsychologiques, examen clinique infirmier, interventions non pharmacologiques / The behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) are becoming more and more prominent and often denote an underlying problem that needs to be addressed. This retrospective study describes the biopsychological causes of BPSD identified during nursing clinical assessment and the non-pharmacological interventions planned by nursing staff to target these causes. Clinical data were collected from the files of people with dementia followed by nurses from the CEVQ mentoring team. The data extracted from 110 of these files indicate that the most common biopsychological causes of BPSD are signs of anxiety, pain, social isolation, boredom or need for social contact, pre-morbid personality or significant biographical event, physiological instability, depression, and dehydration. Having identified these causes, nurses were able to plan non-pharmacological interventions that proved effective (p < .0001). Optimal communication was the most frequent planned intervention, followed closely by medical procedures, diversion, differential reinforcement, pain or discomfort management interventions and activity therapy and recreation. These results suggest that it is effective to intervene on the causes of BPSD. These results support Algase’s Need-driven dementia-compromised behavior model and of the guidelines for BPSD, which highlight the importance of intervening on the underlying causes of BPSD. Keywords: Dementia, behavioral and psychological symptoms of dementia, biopsychological causes, nursing clinical examination, non-pharmacological interventions

La neuroinflammation est présente dans la vaste majorité des maladies neurologiques et est soupçonnée de contribuer de façon importante à un éventail de pathologies causées, entre autres, par une dégénérescence neuronale. Que les événements neuroinflammatoires surviennent en période développementale ou au sein du cerveau mature, plusieurs composantes de la réponse inflammatoire sont susceptibles de participer à la dégénérescence neuronale, lesquelles varient selon le contexte pathologique. Cette thèse porte sur l'identification de nouveaux acteurs potentiels contribuant aux dommages neuronaux dans différents contextes, en plus de porter une attention sur le rôle de ces acteurs en conditions physiologiques. En premier lieu, il est question de la contribution des voies dépendantes du myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88) - une protéine adaptative cruciale à la signalisation de la majorité des récepteurs toll-like et aux interleukines-1 et -18 - à la dégénérescence des neurones dopaminergiques des systèmes nerveux centraux et entériques. Les résultats de ces études démontrent une contribution importante de ces voies à la dégénérescence des neurones dopaminergiques du plexus myentérique, par opposition à une absence d'implication de ces mêmes voies au niveau du cerveau. De plus, nous rapportons une participation potentielle des voies dépendantes de MyD88 aux fonctions cognitives et motrices. En second lieu, la contribution de la réponse neuroinflammatoire a été examinée dans un contexte de dégénérescence neuronale induite par une lésion excitotoxique durant une période critique du développement cérébral. Les résultats de cette étude démontrent que le blocage de la neuroinflammation prévient l'apparition de signes pathologiques tels la mort neuronale ainsi que les déficits comportementaux. Cette étude identifie également une nouvelle cible thérapeutique anti-inflammatoire potentielle, soit le récepteur métabotropique du glutamate de type 5 (mGluR5) exprimé sur la microglie activée. Dans son ensemble, cette thèse présente des évidences du rôle critique de la réponse inflammatoire à la dégénérescence neuronale dans deux contextes expérimentaux pathologiques différents, en plus de mettre en évidence le potentiel des voies dépendantes de MyD88 et le mGluR5 dans le développement de stratégies thérapeutiques pour des maladies telles que le Parkinson et la schizophrénie.

Titre de l'écran-titre (visionné le 19 février 204) / Les sarcomes sont des cancers rares du tissu conjonctif qui présentent une prépondérance de translocations chromosomiques. Les translocations chromosomiques sont souvent à l'origine du cancer en produisant des protéines de fusion à gain de fonction. Le sarcome stromal de l'endomètre de bas grade (LGESS) présente de fréquentes translocations chromosomiques qui fusionnent diverses sous-unités du complexe co-activateur NuA4/TIP60 avec des sous-unités du complexe répressif de Polycomb 2 (PRC2). Les complexes protéiques NuA4/TIP60 et PRC2 régulent la structure de la chromatine et l'expression des gènes d'une manière spécifique au contexte par la déposition de modifications d'histones et l'échange d'histones variantes ; ainsi, leur dérèglement par des translocations chromosomiques peut avoir des conséquences à l'échelle du génome. Cette thèse de doctorat explore la relation complexe entre les translocations chromosomiques et la carcinogenèse, en se concentrant sur les sarcomes stromaux de l'endomètre de bas grade (LGESS) et les tumeurs fibromyxoïdes ossifiantes (OFMT). Dans le premier chapitre, nous caractérisons deux translocations chromosomiques récurrentes dans ces cancers : EPC1-PHF1 et JAZF1-SUZ12. Cette étude identifie JAZF1 comme une sous-unité authentique du complexe NuA4/TIP60 et révèle un mécanisme moléculaire oncogène cohérent dans les deux fusions, qui implique la fusion physique des complexes NuA4/TIP60 et PRC2 pour former un complexe chimérique. Ces complexes de fusion délocalisent les activités de NuA4/TIP60 vers les gènes cibles de la polycomb et réduisent le H3K27me3 médié par PRC2 sur ces sites, ce qui conduit à une expression génique aberrante. Le deuxième chapitre présente une revue complète des mécanismes épigénétiques dans les sarcomes, en mettant l'accent sur le rôle des protéines de fusion dans la perturbation du transcriptome cellulaire. Ce chapitre explore la complexité et le parallélisme des voies épigénétiques dans les sarcomes, en se concentrant sur les translocations chromosomiques impliquant des régulateurs épigénétiques tels que les remodeleurs de la chromatine, les lysines acétyltransférases, les lysines méthyltransférases et les protéines du groupe polycomb. Ces informations nous permettent de mieux comprendre les interactions épigénétiques interdépendantes dans les sarcomes et peuvent servir de base à des thérapies ciblées. Le troisième chapitre caractérise une protéine de fusion récurrente dans le sarcome stromal de l'endomètre de bas grade (LGESS), MBTD1-EZHIP, qui forme un complexe chimérique NuA4-PRC2.1 et modifie les niveaux d'acétyl H4 et de H3K27me3 au niveau des gènes cibles de la polycomb. Cette étude révèle le paysage des modifications des histones des échantillons de patients LGESS avec translocation JAZF1-SUZ12, validant les mécanismes oncogéniques découverts au chapitre 1 tout en découvrant un mécanisme oncogénique supplémentaire impliquant une augmentation de H3K27me3 au niveau des gènes transcriptionnellement régulés à la baisse. Cette thèse fournit un examen multidimensionnel des translocations chromosomiques dans les sarcomes, découvrant de nouvelles perspectives dans les mécanismes moléculaires du LGESS et de l'OFMT et apportant des contributions au domaine de l'épigénomique du cancer. / Sarcomas are rare connective tissue cancers with a preponderance of chromosomal translocations. Chromosomal translocations often drive cancer by producing gain-of-function fusion proteins. Low-Grade Endometrial Stromal Sarcoma (LGESS) exhibits frequent chromosomal translocations that fuse various subunits of the NuA4/TIP60 co-activator complex to subunits of the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) complex. NuA4/TIP60 and PRC2 protein complexes regulate chromatin structure and gene expression in a context-specific manner by depositing histone modifications and exchanging variant histones; thus, their dysregulation through chromosomal translocations can have genome-wide consequences. This doctoral thesis explores the intricate relationship between chromosomal translocations and carcinogenesis, focusing on Low-Grade Endometrial Stromal Sarcomas (LGESS) and Ossifying FibroMyxoid Tumors (OFMTs). In the first chapter, we characterize two recurrent chromosomal translocations in these cancers: EPC1-PHF1 and JAZF1-SUZ12. This study identifies JAZF1 as a *bona fide* subunit of the NuA4/TIP60 complex and reveals a consistent molecular oncogenic mechanism in both fusions, which involves the physical merging of NuA4/TIP60 and PRC2 complexes to form a chimeric complex. These fusion complexes mislocalize NuA4/TIP60 activities to Polycomb target genes and reduce PRC2-mediated H3K27me3 at these sites, leading to aberrant gene expression. The second chapter provides a comprehensive review of epigenetic mechanisms in sarcomas, emphasizing the role of fusion proteins in disrupting the cellular transcriptome. This chapter explores the complexity and parallelism of epigenetic pathways in sarcomas, focusing on chromosomal translocations involving epigenetic regulators such as chromatin remodelers, lysine acetyltransferases, lysine methyltransferases, and Polycomb-group proteins. These insights enhance our understanding of the interdependent epigenetic interactions in sarcomas and can inform targeted therapeutics. The third chapter characterizes a recurrent fusion protein in Low-Grade Endometrial Stromal Sarcoma (LGESS), MBTD1-EZHIP, which forms a chimeric NuA4-PRC2. 1 complex and alters H4 acetyl and H3K27me3 levels at Polycomb target genes. This study reveals the histone modification landscape of LGESS patient samples with JAZF1-SUZ12 translocation, validating the oncogenic mechanisms discovered in Chapter 1. We uncover an additional oncogenic mechanism involving increased H3K27me3 at transcriptionally downregulated genes. This thesis provides a multifaceted examination of chromosomal translocations in sarcomas, reporting novel insights into the molecular mechanisms of LGESS and OFMT and offering important contributions to the field of cancer epigenomics.

Les hormones stéroïdiennes, notamment les estrogènes (estradiol et estrone), sont des déterminants majeurs dans l'étiologie du cancer de l'endomètre, qui est une muqueuse hormonaux-sensible bordant la lumière utérine. Ce cancer survient surtout chez les femmes ménopausées dont les ovaires ont cessé de produire des estrogènes. La synthèse et le métabolisme des estrogènes dans l'utérus prennent ici toute leur importance. Mon projet de doctorat a d'abord porté sur les enzymes UDP-glucuronosyltransférases (UGT), qui inactivent et éliminent les estrogènes et dont certaines isoformes sont exprimées dans l'endomètre. Nous avons caractérisé l'impact fonctionnel des variants fréquents des gènes UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. Certains polymorphismes sont associés à une diminution d'activité ou d'expression (UGT1A8*3 [C277^, UGT1A9*3 [A/J 7], UGT2B7 -79 G>A et la majorité des variants de UGT 1 A3) ou à une augmentation d'activité (UGT2B7*2a [H268Y]). Ces polymorphismes pourraient modifier l'exposition aux hormones et ainsi altérer le risque de cancer de l'endomètre. Ceci nous a mené à évaluer l'association des polymorphismes fonctionnels UGT1A1*28 (A[TAJ7TAA), UGT1A1 -3279 T>G, UGT1A1 -3156 G>A, UGT2B7*2a et UGT2B7 -79 G>A avec le cancer de l'endomètre par une étude cas-témoin nichée dans la Nurses' Health Study et la Women's Health Study. Hors, aucune association significative n'a été observée pour les cinq variants étudiés. Nous avons par la suite élargi notre champ d'intérêt en quantifiant, dans l'endomètre sain et cancéreux, l'expression de 18 gènes dont les produits sont impliqués dans la biotransformation des estrogènes. Les résultats montrent que les sentiers de synthèse de l'estradiol prédominent dans le tissu sain et que ceux-ci sont amplifiés dans le tissu cancéreux. Les données d'hormones plasmatiques appuient les données d'expression puisque les femmes atteintes du cancer de l'endomètre ont davantage d'estradiol, d'estrone et d'estrone-sulfate circulants comparativement aux femmes en santé. À la lumière de ces résultats, l'endomètre participerait au pool circulant d'estrogènes et possiblement de leurs metabolites. Nous croyons que les dérivés de l'estradiol en circulation pourraient refléter les modifications métaboliques détectées dans le tissu utérin en présence de néoplasie. / Steroid hormones, including estrogens (estradiol and estrone), are key determinants in the etiology of endometrial cancer, which is a hormone-dependant mucosa lining the surface of uterus. This cancer occurs predominantly in post-menopausal women who lack estrogen production by ovaries. The contribution of uterus in estrogen synthesis and metabolism becomes of major importance. My doctoral project was first focused on UDPglucuronosyltransferase (UGT) enzymes that catalyze the inactivation and elimination of estrogens and for which several isoforms are expressed in human endometrium. We have characterized the functional impact of frequent variants in UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 and UGT2B7 genes. Some polymorphisms are associated with decreased activity or expression (UGT1A8*3 [C277^, UGT1A9*3 [A^T], UGT2B7 -79 G>A and the majority of UGT1A3 variants) or with increased activity (UGT2B7*2a [H268Y]). These polymorphisms might modify hormones exposition in situ and then change endometrial cancer risk. We then evaluated the potential association of UGT1A1*28 (A[TA]7TAA), UGT1A1 -3279 T>G, UGT1A1 -3156 G>A, UGT2B7*2a and UGT2B7 -79 G>A polymorphisms with endometrial cancer using a case-control study nested within the Nurses ' Health Study and the Women's Health Study. We did not observe any significant association for the five variants studied. We further studied, in healthy and cancerous endometrium samples, the expression of 18 gene products involved in estrogen biotransformation. Results show that synthesis pathways of estradiol predominate in healthy tissues and are further amplified in tumors. Circulating levels of estrogens support expression data since higher levels of estradiol, estrone and estrone-sulfate are observed in women with endometrial cancer compare to healthy women. These observations suggest that the endometrium contribute to circulating pool of estrogens.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par une vulnérabilité sélective des cellules nerveuses, associée à la présence dans le cerveau d'agrégats de protéines mal repliées. Ces inclusions appelées corps de Lewy (CL) ont comme composant majoritaire une protéine appelée alpha-synucléine (α-syn). Pendant la dernière décennie, plusieurs études ont démontré que l'α-syn joue un rôle central dans l'initiation de la MP. Cependant, l'impact de ces agrégats sur l'homéostasie neuronale menant à la neurodégénérescence reste encore méconnu, en partie causé par l'absence d'outils appropriés. Dans ce but, notre équipe a créé une technologie novatrice qui nous permettra d'obtenir une meilleure compréhension des mécanismes conduisant à la formation de ces souches pathologiques. Cet outil basé sur l'optobiologie permet de contrôler l'agrégation de l'α-syn sous le contrôle de la lumière (le système LIPA : Light-Inducible Protein Aggregation). Notre système a permis d'induire la formation d'inclusions stables d'α-syn avec un contrôle spatial et temporel dans des cellules vivantes. Conduisant pour la première fois, à la formation in vivo d'inclusions mimant plusieurs des caractéristiques biochimiques et neuropathologiques des corps de Lewy. In vivo, les agrégats LIPA-α-syn ont compromis la transmission nigrostriatale, induit une perte neuronale dopaminergique et une altération du comportement de type parkinsonien. Ce système constitue un outil novateur permettant de générer, visualiser et disséquer le rôle de ces agrégats protéiques dans la MP et éventuellement d'autres troubles neurodégénératifs. Ce projet de thèse consiste en la création de nouveaux modèles cellulaires et animaux de la formation des CL afin obtenir de précieuses informations sur le processus d'agrégation et de propagation de l'α-syn et leur rôle dans la pathogenèse de la MP : cette compréhension permettra de développer de nouveaux traitements curatifs efficaces dans cette maladie. / Parkinson's disease (PD) is characterized by a selective vulnerability of nerve cells associated with the presence of aggregates of misfolded proteins in the brain. These inclusions called Lewy bodies (LBs) have as a major component a protein called alpha-synuclein (α-syn). During the last decade, several studies have demonstrated that α-syn plays a central role in the pathogenesis of PD. However, the impact of these aggregates on neuronal homeostasis leading to neurodegeneration remains poorly understood, partly caused by the lack of appropriate tools. To this end, our team has created a novel technology that will allow us to gain a better understanding of the mechanisms leading to the formation of these pathological strains. This tool based on optobiology allows to control the aggregation of α-syn under the control of light (the LIPA system: Light-Inducible Protein Aggregation). Our system allowed to induce the formation of stable α-syn inclusions with spatial and temporal control in living cells. Leading for the first time, to the in vivo formation of inclusions mimicking many of the biochemical and neuropathological features of Lewy bodies. In vivo, LIPA-α-syn aggregates compromised nigrostriatal transmission, induced dopaminergic neuronal loss and altered PD-like behavior. This system provides a novel tool to generate, visualize and dissect the role of these protein aggregates in PD and possibly other neurodegenerative disorders. This thesis project consists in the creation of new cellular and animal models of LBs formation in order to obtain valuable information on the aggregation and propagation process of α-syn and their role in the pathogenesis of PD: This understanding will allow the development of new effective curative treatments in this disease.

Les niveaux élevés des facteurs de croissance analogues à l'insuline (Insulin-like Growth Factors; IGF) I et II ont été associés à un risque élevé de cancer du colon/rectum, du poumon et de la prostate. Dans une étude observationnelle prospective de 4855 hommes adultes, nous avons testé cette hypothèse. Après 9 ans de suivi, 26 cas de cancer colorectal, 21 cas de cancer du poumon et 101 cas de cancer de la prostate sont survenus. Les rapports de cotes (RC) et leurs intervalles de confiance (IC) à 95% obtenus par régression logistique en comparant la moitié supérieure à la médiane à l'autre moitié sont, pour l'IGF-I, de 0,68 (IC à 95%=0,28-l,66), de 0,76 (IC à 95%=O,35-l,7O) et de 0,94 (IC à 95%=0,63-l,40) et, pour l'IGF-II, ils sont de 0,93 (IC à 95%=0,39-2,19), de 1,01 (IC à 95%=0,47-2,19) et de 0,97 (IC à 95%=0,66-l,45), respectivement pour le cancer du poumon, du colon/rectum et de la prostate. Ces résultats suggèrent que les niveaux plasmatiques élevés des IGF-I et II ne sont pas associés à un risque élevé de chacun des 3 cancers. / High levels of Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) and IGF-II have been associated with an increased risk of colorectal, lung and prostate cancer. To test this hypothesis, we conducted an observational prospective study of 4855 adult men. After a 9-year follow-up period, 26 colorectal cases, 21 lung cancer cases, and 101 prostate cancer cases were diagnosed. The odds ratios and their confidence intervals obtained by logistic regression comparing the upper half to the lower half of the distribution were 0,68 (95% CI=0,28-l,66), 0,76 (95% CI=0,35-l,70), and 0,94 (95% CI=0,63-l,40) for IGF-I and 0,93 (95% CI=0,39-2,19), 1,01 (95% CI=0,47-2,19), and 0,97 (95% CI=0,66- 1,45) for IGF-II, for lung cancer, colorectal cancer, and prostate cancer, respectively. These results suggest that high levels of IGF-I and IGF-II are not associated with an increased risk of any of these three cancers.