MELO, Maria Luisa Pereira de. Papel de citocinas, óxido nítrico sintase e ciclooxigenase-2 na mucosite intestinal induzida pelo cloridrato de irinotecano (cpt-11) efeito da pentoxifilina, talidomida e celecoxibe. 2007. 166 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-06-14T16:44:00Z No. of bitstreams: 1 2007_tese_mlpmelo.pdf: 2728934 bytes, checksum: b232b637d5bbb64e4356be6565f9e412 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-03T14:12:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_tese_mlpmelo.pdf: 2728934 bytes, checksum: b232b637d5bbb64e4356be6565f9e412 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-03T14:12:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_tese_mlpmelo.pdf: 2728934 bytes, checksum: b232b637d5bbb64e4356be6565f9e412 (MD5) Previous issue date: 2007 / Irinotecan (CPT-11) is an inhibitor of DNA topoisomerase I and clinically effective against several cancers. A major toxic effect of CPT-11 is delayed diarrhea; however, the exact mechanism by which the drug induces diarrhea has not been established. Purpose: The aim of the present study was to elucidate the involvement of cytokines (TNF-α, IL-1β and KC), nitric oxide (NO) and prostaglandins (PGs) in the pathogenesis of CPT-11-induced mucositis and the effects of the cytokine production inhibitors, pentoxifylline (PTX) and thalidomide (TLD), as well as the effects of the selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitor, celecoxib (CLX), in the CPT-11 induced intestinal mucositis, in mice. Materials and methods: the animals were treated with CPT-11 (50, 75 or 100 mg/kg, i.p.) or vehicle (0,5 ml, i.p.) daily for four days, in order to investigate the best dose able to induce intestinal mucositis without important mortality. In another set of experiments, the animals received PTX (1.7, 5, 15 mg/kg, s.c.), TLD (15, 30, 60 mg/kg, s.c.), CLX (3, 10, 30 mg/kg, oral gavage) or vehicle (0,5 ml, s.c. or oral gavage) one day before the 1st administration of CPT-11 (75 mg/kg; i.p.) and daily until the sacrifice, on the 5th or 7th day. The systemic parameters evaluated were: diarrhea, body mass variation, survival curve and leucogram. In addition, it was also performed histological analysis, myeloperoxidase (MPO) activity assay, duodenum levels of TNF-α, IL-1β and KC by ELISA and immunohistochemistry for TNF-α, IL-1β, iNOS and COX-2 in the duodenal segments. Results: CPT-11 induced an important diarrhea, weight loss, leucopenia and mortality increase. It was also observed histopathological changes, such as shortened villi, loss of the crypt architecture and inflammatory cells infiltration, observed in the lamina propria, as well as, an increase in MPO activity, TNF-α, IL-1β and KC tissue levels and a marked immuno-staining for TNF-α, IL-1β, iNOS and COX-2. The treatment with PTX inhibited the delayed diarrhea and reduced the following parameters: histopathological alterations, MPO activity, tissue levels of TNF-α, IL-1β and KC, and the immuno-staining for TNF-α, IL-1β and iNOS, however, did not prevent leucopenia, weight loss and mortality. TLD significantly reduced all the inflammatory parameters evaluated, but was not able to prevent diarrhea, leucopenia, weight loss and mortality. On the other hand, CLX did not inhibit the inflammatory nor the systemic alterations induced by CPT-11. Conclusion: These results suggest an important role of TNF-α, IL-1β, KC, NO and PGs in the pathogenesis of intestinal mucositis induced by CPT-11. PTX and TLD showed a protector effect in intestinal structures, however, only PTX reduced the severity of CPT-11-induced diarrhea. / O cloridrato de irinotecano (CPT-11) é um inibidor da topoisomerase I, clinicamente efetivo no tratamento de vários tipos de câncer. Apesar da mucosite intestinal (MI) acompanhada de severa diarréia ser o efeito colateral mais limitante do uso terapêutico do CPT-11, os exatos mecanismos que levam a estes efeitos não são estabelecidos. Objetivo: avaliar o envolvimento de mediadores inflamatórios (citocinas, óxido nítrico – NO e prostaglandinas – PGs) na patogênese dos eventos que acompanham a MI induzida pelo CPT-11; e estudar o efeito de inibidores da síntese e liberação de citocinas, como pentoxifilina (PTX) e talidomida (TLD), e de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2), o celecoxibe (CLX), na lesão intestinal induzida pelo CPT-11. Material e Métodos: camundongos Swiss, machos, foram tratados durante quatro dias consecutivos com CPT-11 (50, 75 e 100 mg/kg, i.p.) ou veículo (0,5 mL, i.p.), a fim de se obter a melhor dose capaz de induzir injúrias consistentes com o mínimo de letalidade. Os animais foram tratados com PTX (1,7, 5 e 15 mg/kg, s.c.), TLD (15, 30, 60 mg/kg, s.c), CLX (3, 10, 30 mg/kg, gavagem) ou veículo (0,5 mL, s.c. ou gavagem), um dia antes da primeira administração do CPT-11 (75 mg/kg), e diariamente, até o sacrifício, no quinto ou sétimo dia. Os seguintes parâmetros foram avaliados: diarréia, variação de massa corpórea, leucograma, sobrevida, análise histopatológica, atividade de mieloperoxidase (MPO), dosagem de citocinas (TNF-α, IL-1β e KC) por ELISA e imunohistoquímica para TNF-α, IL-1β, iNOS e COX-2 nas mucosas duodenais. Resultados: CPT-11 induziu diarréia significante, acompanhada de perda acentuada de massa corpórea, leucopenia e redução da sobrevida. As alterações histopatológicas intestinais induzidas pelo CPT-11 caracterizaram-se pela presença de infiltrado inflamatório nas células da lâmina própria, perda da arquitetura das criptas e achatamento dos vilos. Observou-se ainda, aumento intestinal na atividade de MPO e dos níveis de TNF-α, IL-1β e KC, além do aumento significativo na marcação imunohistoquímica para TNF-α, IL-1β, iNOS e COX-2. O tratamento com PTX inibiu a diarréia tardia, reduziu as alterações histopatológicas, a atividade de MPO, e os níveis de TNF-α, IL-1β e KC, assim como a marcação imunohistoquímica para TNF-α, IL-1β e iNOS na mucosa duodenal, entretanto, não preveniu significativamente a perda de massa corpórea, a leucopenia e tampouco a mortalidade dos animais. O tratamento com TLD reduziu as lesões histopatológicas induzidas pelo CPT-11 na mucosa intestinal, os níveis intestinais de MPO e TNF-α, bem como a marcação imunohistoquímica de TNF-α, mas não foi capaz de prevenir a diarréia, a perda de massa corpórea, a leucopenia e a sobrevida. O tratamento com CLX não foi capaz de reduzir os parâmetros inflamatórios e sistêmicos observados nos animais tratados com CPT-11. Conclusão: Estes resultados sugerem o envolvimento de TNF-α, IL-1β, KC, NO e PGs na patogênese da MI induzida pelo CPT-11. PTX e TLD preveniram significativamente as alterações histológicas e inflamatórias induzidas pelo CPT-11, entretanto, somente PTX foi capaz de inibir o curso da diarréia.

Introdução: Hipertensão arterial sistêmica é um dos principais fatores de risco para doença cardiovascular, que hoje constitui a principal causa de morbimortalidade no Brasil. Além das doenças macrovasculares, a hipertensão também está implicada na etiopatogenia de doenças microvasculares, a retinopatia hipertensiva. Alteração no calibre dos vasos da retina ocorre precocemente. Redução do calibre arteriolar e aumento do calibre venular associaram-se diretamente com incidência de doenças cardiovasculares e mortalidade por qualquer causa em grandes estudos de coorte. Estreitamento arteriolar é capaz de predizer incidência de hipertensão. Além do valor prognóstico, a visualização dos vasos da retina permite o estudo de alterações que podem ser atribuíveis, ao menos em parte, ao remodelamento microvascular sistêmico que ocorre em hipertensos, oportunizando estudá-las in vivo em seres humanos. O óxido nítrico é uma das principais substâncias vasoativas na retina, em parte, produzido através da enzima óxido nítrico sintase endotelial, codificada pelo gene NOS3. Polimorfismos nesse gene, especialmente o polimorfismo de único nucleotídeo G894T (Glu298Asp), associaram-se a aumento de risco de hipertensão e doença coronariana em algumas populações. Fatores genéticos têm grande importância na determinação do calibre vascular retiniano, mas o polimorfismo G894T do gene NOS3 nunca foi investigado como candidato Adiponectina é um hormônio que aumenta a sensibilidade insulínica em diversos tecidos, melhorando perfil lipídico e glicídico, sendo associada a menor risco de diabetes mellitus e doença aterosclerótica na população geral. xi Entre indivíduos com doença cardiovascular estabelecida e em idosos, no entanto, aumento de adiponectina plasmática associa-se a maior mortalidade. Estudos em indivíduos hipertensos sugerem que adiponectina é protetora contra arterioesclerose de grandes vasos e contra retinopatia hipertensiva avaliada por oftalmoscopia. A associação entre adiponectina e calibre vascular da retina, no entanto, ainda não foi investigada. Objetivos: O objetivo geral foi analisar a etiopatogenia das alterações microvasculares aferidas por calibre vascular retiniano, compostos por fatores de risco cardiovascular advindos da base epidemiológica e elementos moleculares oriundos de modelos experimentais. Para tal, desenvolveram-se modelos integrados de etiopatogenia das alterações microvasculares retinianas. Os objetivos específicos foram estudar, através dos modelos propostos, a associação entre o polimorfismo G894T do gene NOS3 e calibre vascular retiniano e a relação entre adiponectina plasmática e calibre dos vasos da retina. Métodos: Indivíduos de 18 a 80 anos encaminhados ao Ambulatório de Hipertensão, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, foram avaliados. Dados de monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas e medidas de consultório, informações sociodemográficas, história médica pregressa, medicamentos em uso e amostra de sangue para exames complementares e genótipo foram coletados. O calibre vascular foi aferido em retinografias digitalizadas, por método microdensitométrico. Genotipagem foi realizada com sistema TaqMan, e adiponectina total foi mensurada por ELISA. xii Resultados: Para estudo do polimorfismo G894T, 175 indivíduos foram incluídos. Comparando-se os grupos GG vs. TT/TG, a média do calibre arteriolar foi 107,1 ±10,5 μm (n=85) vs. 106,8 ±9,4 μm (n=84; P=0,98), e a média do calibre venular foi 129,2 ±13,8 (n=89) vs. 129,6 ±14,9 (n=84; P=0,95). Preditores independentes de calibre arteriolar foram HbA1c (β=-0,224; P=0,004), colesterol total (β=-0,195; P=0,014) e fellow vessel. Índice de massa corporal (β=0,181; P=0,02), tabagismo (β=0,170; P=0,03), e fellow vessel foram preditores independentes do calibre venular. Nenhuma associação foi encontrada com o genótipo TT/TG. Para investigação de adiponectina, 172 indivíduos foram incluídos. Indivíduos com adiponectina abaixo da mediana apresentaram maior circunferência da cintura (102,0 ±10,0 vs. 98,6 ±11,8 cm; P=0,04), HbA1c (6,8±1,4 vs. 6,4±0,8%, P=0,008), e prevalência de diabetes (50,0 vs. 33,7%, P=0,03), e menor HDL (45,7±10,9 vs. 50,7±14,0 mg/dl, P=0,01). Calibre arteriolar associou-se diretamente com idade (β=0,183; P=0,03) e inversamente com HbA1c (β=- 0,211; P=0,01). Calibre venular foi maior entre homens do que mulheres (132,3±17,9 vs. 127,2 ±11,4; P=0.04). Na análise multivariada, adiponectina (β =-0,410; P<0,001) e HbA1c (β =-0,362; P=0,001) associaram-se inversamente com calibre arteriolar em indivíduos mais velhos. Entre os mais jovens, não houve associações significativas. Não foram identificados preditores independentes de calibre venular. Conclusões: Polimorfismo G894T do gene NOS3 não está associado com o calibre dos vasos da retina entre indivíduos hipertensos. A associação inversa entre calibre arteriolar e adiponectinemia sugere que essa seja marcadora de dano vascular e de mau prognóstico cardiovascular. Essa associação, no xiii entanto, restringe-se aos indivíduos com 60 a 80 anos. / Background: Hypertension is a major cardiovascular risk factor, and one of the leading causes of morbidity and mortality in Brazil. Hypertension is associated with macrovascular as well as microvascular disease, including hypertensive retinopathy. Changes in retinal vascular caliber occur early in the clinical course of the disease. Narrower arterioles and wider venules are predictors of cardiovascular disease (CVD) and death in cohort studies. Arteriolar narrowing can also predict incidence of hypertension. Besides their prognostic significance, retinal vascular calibers allows direct in vivo visualization of pathological processes that may be at least partially attributable to the systemic arteriolar remodeling found in hypertensive subjects. Nitric oxide is a major vasoactive substance in the retina, and is mostly synthesized by endothelial nitric oxide synthase, coded by the NOS3 gene. Polymorphisms in NOS3, specially the single nucleotide polymorphism (SNP) G894T (Glu298Asp), have been related to increased risk of hypertension and coronary disease in some populations. Genetic factors are major determinants of retinal vascular caliber, but the SNP G894T has not been investigated to date.Adiponectin increases insulin sensitivity in many tissues, improving the carbohydrate and lipid metabolisms. It was associated with lower prevalence of diabetes mellitus and atherosclerotic disease in the general population. Among individuals with established CVD and also in older subjects, adiponectin has been associated with increased mortality. Regarding individuals with hypertension, it was demonstrated that adiponectin is associated with reduction xv in arteriosclerosis and hypertensive retinopathy severity, assessed through ophthalmoscopy. The relationship between adiponectin and retinal vessel caliber has not been investigated. Objectives: We aimed to assess retinal microvascular findings in hypertension, assessed through retinal vascular caliber. We aimed to developing an integrative etiopathological model for retinal microvascular abnormalities. This model would include risk factors identified in epidemiologic studies and molecular factors based on physiopathological investigations. The specific goals were to investigate the association of the G894T SNP of NOS3 gene and retinal vascular caliber and the relationship of plasma adiponectin and vessel calibers through these models. Methods: Subjects 18 to 80 years old referred to the Hypertension Outpatient Clinic at Hospital de Clínicas de Porto Alegre were evaluated. Ambulatory Blood Pressure (ABP) monitoring and office blood pressure, socio-demographic characteristics, past medical history, and pharmacological treatment, as well as blood samples, were collected. Retinal vessel measurement was performed through microdensitometric analysis of retinographies. TaqMan system was used for genotyping and ELISA for total plasma adiponectin quantification. Results: One hundred seventy five subjects were included in the NOS3 study. Comparing GG vs. TT/TG groups, mean arteriolar caliber was 107.1 ±10.5 μm (n=85) vs. 106.8 ±9.4 μm (n=84; P=0.98); mean venular caliber was 129.2 ±13.8 (n=89) vs. 129.6 ±14.9 (n=84; P=0.95), respectively. HbA1c (β=-0.224; P=0.004), total cholesterol (β=-0.195; P=0.014), and fellow vessel were independent predictors of arteriolar caliber. Body mass index (β=0.181; xvi P=0.02), smoking (β=0.170; P=0.03), and fellow vessel were independent predictors of venular caliber. No association was found with TT/TG genotype. One hundred and seventy two individuals were included in the adiponectin study. Subjects under adiponectin median had larger waist circumference (102.0 ±10.0 vs. 98.6 ±11.8 cm; P=0.04), higher HbA1c (6.8±1.4 vs. 6.4±0.8%, P=0.008) and diabetes mellitus prevalence (50.0 vs. 33.7%, P=0,03), and lower HDL cholesterol (45.7±10.9 vs. 50.7±14.0 mg/dl, P=0.01). Arteriolar caliber was directly correlated with age (β=0.183; P=0.03) and inversely with HbA1c (β=- 0.211; P=0.01). Venules were wider among men than women (132.3±17.9 vs. 127.2 ±11.4; P=0.04). In multivariate analysis, adiponectin (β =-0.410; P<0.001) and HbA1c (β =-0.362; P=0.001) were independently associated with arteriolar caliber among individuals 60 to 80 years old, adjusted for fellow vessel. Among subjects 27 to 59 years old, no independent predictors were identified. We found no independent predictor of venular caliber besides the fellow vessel. Conclusions: G894T SNP of NOS3 gene is not associated with retinal vessel caliber among patients with hypertension. The inverse association between adiponectin and arteriolar caliber suggests that it is a marker of vascular damage, and may indicate poor cardiovascular prognosis. This relationship is restricted to subjects 60 to 80 years old.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-23T20:18:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 250181.pdf: 409505 bytes, checksum: 6930834143e19c4869af242832120a08 (MD5)

Resumo não disponível

Made available in DSpace on 2015-11-11T12:13:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 virginia_pereira_ioc_mest_2014.pdf: 5617781 bytes, checksum: 6480de5953c6744b6cedfb44c664deb5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015-10-29 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A compreensão da variabilidade da resposta do hospedeiro à infecção malárica continua a ser um grande desafio. Fatores genéticos, tanto do hospedeiro como ambientais, contribuem para essa variabilidade, conferindo resistência inata ou influindo na reposta imune. É possível destacar como fontes de variabilidade na susceptibilidade à malária, fatores inerentes ao hospedeiro, tais como polimorfismos genéticos que ocorrem em eritrócitos e células do sistema imune. Genes como os de citocinas e da enzima óxido nítrico sintase induzida têm um papel importante na regulação da resposta imune e na defesa contra agentes infecciosos. Portanto, nesse estudo avaliamos os polimorfismos nos genes das citocinas interferon gama (IFN-\03B3) e interleucina 10 (IL-10), e da enzima óxido nítrico sintase induzida e sua influência nos níveis plasmáticos e na susceptibilidade à malária em uma população da Amazônia brasileira exposta à infecção. Verificamos a frequência alélica e genotípica dos polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) do IFNG+874T/A, IL10A-1082G/A, IL10A-592A/C, IL10A-819T/C e NOS2A-954G/C em 267 indivíduos residentes em áreas rurais e periferia do município de Porto Velho, Rondônia Os fragmentos específicos de DNA foram amplificados pela reação em cadeia da polimerase (PCR), permitindo a detecção dos polimorfismos e determinação dos genótipos. O plasma dos indivíduos foi usado para mensurar os níveis das citocinas IFN-\03B3 e IL-10, e dos radicais de nitrogênio, através do luminex e reação de Griess, respectivamente. Os polimorfismos IFNG+874T/A e NOS2A-954G/C não tiveram associação significativa entre ambos os grupos ou com nenhum dos parâmetros de susceptibilidade (doença clínica, níveis de IFN-\03B3 ou radicais de nitrogênio e vi parasitemia), exceto uma fraca associação do polimorfismo IFNG+874T/A com o número de episódios anteriores de malária. A observação de alta frequência do genótipo heterozigoto AG do polimorfismo IL10A-1082G/A precisa ser confirmado devido à baixa representatividade deste alelo na população. Na análise dos polimorfismos do gene IL10A nas posições -592 e -819 foi encontrada diferença significativa na distribuição do genótipo entre os indivíduos com diagnóstico positivo e negativo (P= 0,0002). Carreadores do alelo IL10A-592A/-819T (genótipos AA/TT + AC/TC) foram mais frequentes entre os indivíduos com malária do que nos indivíduos negativos, (P= 0,0001) Nesses indivíduos verificou-se uma associação com baixos níveis de IL-10 e também com baixa parasitemia. Além disso, os haplótipos ACC e GTA, formados a partir de combinações dos polimorfismos no gene IL10A, apresentaram associação significativa, com maior prevalência de ACC no grupo com diagnóstico negativo para malária (P= 0,036) e maior prevalência do GAT no grupo com malária (P= 0,009). Os resultados do nosso estudo sugerem que os polimorfismos IL10A-592A/C e IL10A-819T/C estão associados à malária e influeciam a susceptibilidade à doença / Understanding the variability of the host response to malaria infection remains a major challenge. Genetic factors from host and environment, contribute to this variability, conferring innate resistance or affecting the immune response. It is possible to highlight as sources of variability in the susceptibility to malaria, factors inherent to the host, such as genetic polymorphisms that occur in erythrocytes and cells of the i mmune system. Some relevant genes such as cytokines and nitric oxide synthase genes play a key role in the regulation of the immune response and to the defense against infectious agents. Therefore, in this study we evaluated the polymorphisms in the genes of interferon gama (IFN - γ ) and interleukin 10 (IL - 10), and nitric oxide synthase and their influence in serum levels and susceptibility to malaria in a population from Brazilian Amazon exposed to infection. We verified the allelic and genotypic frequencies of the single nucleotide polymorphism (SNP), namely IFNG+874T/A , IL10A - 1082G/A , IL10A - 592A/C , IL10A - 819T/C and NOS2A - 954G/C in 268 individuals from rural areas of the municipality of Porto Velho, Rondonia State. Specific DNA fragments were amplified by po lymerase chain reaction (PCR), allowing the detection and determination of the polymorphism genotypes. Plasma was used to measure the levels of IFN - γ and IL - 10 cytokines, and nitrogen radicals by Luminex and Griess reaction, respectively. Evaluation of the IL10A - 1082G/A polymorphism showed high frequency of heterozygous AG genotype in the population, but it was not possible to infer an association of the polymorphism due to the representativeness of the sample. Investigation of IFNG+874T/A and NOS2A - 954G/C polymorphisms found no association between both groups and with any paramet ers of susceptibility (clinical disease , IFN - γ or nitrogen radicals levels and parasitemia) except a weak association of the IFNG+874T/A genotype with the number of previous episode s of malaria. Significant differences were found in IL10A - 592A/C and - 819T/C genotypes distribution between subjects with or without malaria diagnosis ( P= 0.0002). Carriers of IL10A - 592A/ - 819T alleles (genotypes AA/TT + AC/TC) were more frequent among subjects with malaria than in negative subjects ( P= 0.0001). In malaria positive subjects was also observed an association of these genotypes with low producer of IL - 10 and low parasitemia. In addition, the ACC and GTA haplotypes formed from combinations of polymorphisms in the IL10A gene were significantly association with higher prevalence of ACC in the group with negative diagnosis ( P = 0.036) and higher prevalence of GTA in the positive group ( P = 0.009). The results of our study suggest that IL10A - 592A/C and IL10A - 819T/C polymorphisms are associated with malaria and influence disease susceptibility

LEITAO, Renata Ferreira de Carvalho. Estudo do papel do óxido nítrico nas mucosites oral e intestinal induzidas por 5-fluorouracil e metotrexato e efeito da glutamina e alanil-glutamina na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil. 2007. 142 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-10-01T13:13:24Z No. of bitstreams: 1 2007_tese_rfcleitão.pdf: 2235215 bytes, checksum: 8dab0cffb62774a1461a73bfebdf6220 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-10-01T16:30:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_tese_rfcleitão.pdf: 2235215 bytes, checksum: 8dab0cffb62774a1461a73bfebdf6220 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-10-01T16:30:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_tese_rfcleitão.pdf: 2235215 bytes, checksum: 8dab0cffb62774a1461a73bfebdf6220 (MD5) Previous issue date: 2007 / Mucositis induced by antineoplastic drugs is an important, dose-limiting and costly side effect of cancer therapy, which pathophysiology is not completely understood. The aim of the present study was to investigate the role of nitric oxide (NO) on the pathogenesis of oral and intestinal mucositis induced by 5-fluorouracil (5-FU) and methotrexate (MTX) and the effect of glutamine (GLU) and alanyl-glutamine (AL-GLU) on 5-FU-induced experimental mucositis. Oral mucosistis was induced by two intraperitoneal (i.p) administrations of 5-FU on the 1st and 2nd days (60 and 40 mg/kg, respectively) in hamsters. Animals were treated subcutaneously (s.c.) with the nitric oxide synthase (NOS) inhibitors N-(3-(Aminomethyl)benzyl)acetamidine (1400W; 1 mg/kg), aminoguanidine (AG; 5 or 10 mg/kg), Nφ-Nitro-L-Arginine Methyl Ester (L-NAME; 5, 10 or 20 mg/kg) or saline (0.4 ml), one hour before the injections of 5-FU and daily until sacrifice, on the 10th day. In another set of experiments, animals received saline, GLU or AL-GLU suspension (100 mM) one hour before the injections of 5-FU and daily until sacrifice, on the 10th or 14th day. Intestinal mucositis was induced by three administrations of MTX (2.5 mg/kg; s.c.) on the first three days of the experiment, in Wistar rats. Animals were treated i.p. with AG (10 mg/Kg), or L-NAME (20 mg/Kg), one hour before the injections of MTX and daily until sacrifice, on the 5th day. In the investigation of the role of NO on 5-FU induced oral mucositis, the following parameters were evaluated: microscopic and macroscopic analysis, myeloperoxidade (MPO) and NOS activities, nitrite level, immunohistochemistry for NOSi, salivary secretion, and cell death. In order to study the effect of GLU and AL-GLU, microscopic and macroscopic analysis, MPO activity, cell death, glutathione stores and the serum concentration of glutamine, were evaluated. In the MTX-induced intestinal mucositis, histopathological analysis was evaluated and the villus height in all three small intestine segments was measured. MPO activity, cell death, as well as, western blot and immunohistochemistry to evaluated the expression of the NOSi, were also conducted. 1400W or AG, but not L-NAME, reduced macroscopic and histological parameters of oral mucositis, and reduced the inflammatory cell infiltration as detected on histopathology and by MPO activity. Increased NOS activity and immunostaining for NOSi were detected. 5-FU induced a decrease in salivary secrection, observed on 4th day, and this effect was prevented by 1400W. The 5-FU-induced oral mucositis significantly decreased the serum GLU level as well as the cheek pouch glutathione stores, observed on day 10. GLU or AL-GLU reversed the 5-FU effects, restoring serum GLU levels and cheek pouch glutathione stores, observed on day 10, but did not prevent oral mucositis at this time. However, GLU and AL-GLU reduced macroscopic and histological parameters of oral mucositis, and reduced the MPO activity on day 14. In the MTX-induced mucositis, AG and L-NAME significantly prevented villous blunting, lamina propria cell death, and reduced crypt necrosis induced by MTX, decreasing neutrophil infiltration as detected by histopathology and by MPO activity. These data were associated with the detection of iNOS expression by Western blot and by immunohistochemistry in the jejunum tissue. These results suggest an important role of NO in the pathogenesis of oral and intestinal mucositis induced by 5-FU and MTX. The present study also demonstrated that GLU or AL-GLU hastens mucosal recovery increasing mucosal tissue glutathione stores, reducing inflammatory parameters and speeding reepithelization. / A mucosite induzida por quimioterápicos é um efeito colateral importante e limitante da terapia do câncer, cuja fisiopatologia não é completamente compreendida. O presente estudo visa investigar o papel do óxido nítrico (NO) na patogênese das mucosites oral e intestinal induzidas por 5-fluorouracil (5-FU) e metotrexato (MTX) e os efeitos da glutamina (GLU) e alanil-glutamina (AL-GLU) na mucosite oral induzida por 5-FU. A mucosite oral foi induzida por duas administrações intraperitoneais (i.p.) de 5-FU nos 1° e 2º dias (60 e 40 mg/kg respectivamente), em hamsters. Os animais foram tratados subcutaneamente (s.c.) com os inibidores da óxido nítrico sintase (NOS), N-(3-(Aminomethyl)benzyl)acetamidina (1400W; 1 mg/kg), aminoguanidina (AG; 5 or 10 mg/kg), Nφ-Nitro-L-Arginina Methyl Ester (L-NAME; 5, 10 or 20 mg/kg) ou salina (0,4 ml), uma hora antes do 5-FU e, diariamente, até o sacrifício, no 10º dia. Em outro ciclo de experimentos, os animais receberam salina, suspensão de GLU ou de AL-GLU (100 mM) uma hora antes do 5-FU e, diariamente, até o sacrifício, nos 10º e 14º dias. A mucosite intestinal foi induzida pela administração de MTX (2,5 mg/kg; s.c.) nos primeiros três dias de experimentos, em ratos Wistar. Os animais foram tratados com AG (10 mg/Kg; i.p.), ou L-NAME (20 mg/Kg; i.p.), uma hora antes do MTX e, diariamente, até o sacrifício, no 5º dia. Na investigação do papel do NO na mucosite oral induzida por 5-FU, os seguintes parâmetros foram avaliados: análises micro e macroscópica, atividade de mieloperoxidade (MPO) e da NOS, níveis teciduais de nitrito, imunohistoquímica para NOSi e detecção de morte celular. O efeito do 5-FU na produção salivar também foi avaliado. No estudo dos efeitos da GLU e AL-GLU, análises micro e macroscópicas, atividade de MPO, detecção de morte celular, estoques teciduais de glutationa e concentração sérica de glutamina foram os parâmetros avaliados. No estudo do papel do NO na mucosite intestinal, foram realizados análise histopatológica, medida da altura de vilos nos três segmentos do intestino delgado, atividade de MPO, detecção de apoptose, assim como, western blot e imunohistoquímica para NOSi. 1400W e AG, contrariamente ao L-NAME, reduziram os parâmetros macro e microscópicos da mucosite oral e a infiltração de células inflamatórias, detectada na histopatologia e na atividade de MPO. Foram observados ainda, no 10º dia, maior atividade da NOS e marcação imunohistoquímica para NOSi. 1400W reverteu a diminuição da secreção salivar induzida por 5-FU. A mucosite oral induzida por 5-FU resultou na diminuição dos níveis séricos de glutamina, bem como dos estoques teciduais de glutationa, no 10º dia, efeitos que foram revertidos pela administração de GLU e AL-GLU. Apesar de não ter prevenido a mucosite oral no 10º dia, o tratamento com GLU ou AL-GLU reduziu os parâmetros macro e microscópicos da mucosite oral, e a atividade de MPO, no 14º dia. Na mucosite intestinal, AG e L-NAME preveniram o encurtamento de vilos e reduziram a necrose de criptas, assim como o infiltrado inflamatório, efeitos induzidos pelo MTX, sendo esse último constatado pela análise histopatológica e atividade de MPO. Foi detectado maior marcação imunohistoquímica para NOSi no jejuno de ratos submetidos à mucosite intestinal. Esses resultados sugerem o papel relevante do NO na fisiopatologia das mucosites oral e intestinal. O presente estudo demonstrou ainda que a GLU e AL-GLU aceleraram a recuperação da mucosa dos animais submetidos a mucosite oral por 5-FU, aumentando os níveis teciduais de glutationa, reduzindo a inflamação e promovendo reepitelização.

Introdução: Hipertensão arterial sistêmica é um dos principais fatores de risco para doença cardiovascular, que hoje constitui a principal causa de morbimortalidade no Brasil. Além das doenças macrovasculares, a hipertensão também está implicada na etiopatogenia de doenças microvasculares, a retinopatia hipertensiva. Alteração no calibre dos vasos da retina ocorre precocemente. Redução do calibre arteriolar e aumento do calibre venular associaram-se diretamente com incidência de doenças cardiovasculares e mortalidade por qualquer causa em grandes estudos de coorte. Estreitamento arteriolar é capaz de predizer incidência de hipertensão. Além do valor prognóstico, a visualização dos vasos da retina permite o estudo de alterações que podem ser atribuíveis, ao menos em parte, ao remodelamento microvascular sistêmico que ocorre em hipertensos, oportunizando estudá-las in vivo em seres humanos. O óxido nítrico é uma das principais substâncias vasoativas na retina, em parte, produzido através da enzima óxido nítrico sintase endotelial, codificada pelo gene NOS3. Polimorfismos nesse gene, especialmente o polimorfismo de único nucleotídeo G894T (Glu298Asp), associaram-se a aumento de risco de hipertensão e doença coronariana em algumas populações. Fatores genéticos têm grande importância na determinação do calibre vascular retiniano, mas o polimorfismo G894T do gene NOS3 nunca foi investigado como candidato Adiponectina é um hormônio que aumenta a sensibilidade insulínica em diversos tecidos, melhorando perfil lipídico e glicídico, sendo associada a menor risco de diabetes mellitus e doença aterosclerótica na população geral. xi Entre indivíduos com doença cardiovascular estabelecida e em idosos, no entanto, aumento de adiponectina plasmática associa-se a maior mortalidade. Estudos em indivíduos hipertensos sugerem que adiponectina é protetora contra arterioesclerose de grandes vasos e contra retinopatia hipertensiva avaliada por oftalmoscopia. A associação entre adiponectina e calibre vascular da retina, no entanto, ainda não foi investigada. Objetivos: O objetivo geral foi analisar a etiopatogenia das alterações microvasculares aferidas por calibre vascular retiniano, compostos por fatores de risco cardiovascular advindos da base epidemiológica e elementos moleculares oriundos de modelos experimentais. Para tal, desenvolveram-se modelos integrados de etiopatogenia das alterações microvasculares retinianas. Os objetivos específicos foram estudar, através dos modelos propostos, a associação entre o polimorfismo G894T do gene NOS3 e calibre vascular retiniano e a relação entre adiponectina plasmática e calibre dos vasos da retina. Métodos: Indivíduos de 18 a 80 anos encaminhados ao Ambulatório de Hipertensão, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, foram avaliados. Dados de monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas e medidas de consultório, informações sociodemográficas, história médica pregressa, medicamentos em uso e amostra de sangue para exames complementares e genótipo foram coletados. O calibre vascular foi aferido em retinografias digitalizadas, por método microdensitométrico. Genotipagem foi realizada com sistema TaqMan, e adiponectina total foi mensurada por ELISA. xii Resultados: Para estudo do polimorfismo G894T, 175 indivíduos foram incluídos. Comparando-se os grupos GG vs. TT/TG, a média do calibre arteriolar foi 107,1 ±10,5 μm (n=85) vs. 106,8 ±9,4 μm (n=84; P=0,98), e a média do calibre venular foi 129,2 ±13,8 (n=89) vs. 129,6 ±14,9 (n=84; P=0,95). Preditores independentes de calibre arteriolar foram HbA1c (β=-0,224; P=0,004), colesterol total (β=-0,195; P=0,014) e fellow vessel. Índice de massa corporal (β=0,181; P=0,02), tabagismo (β=0,170; P=0,03), e fellow vessel foram preditores independentes do calibre venular. Nenhuma associação foi encontrada com o genótipo TT/TG. Para investigação de adiponectina, 172 indivíduos foram incluídos. Indivíduos com adiponectina abaixo da mediana apresentaram maior circunferência da cintura (102,0 ±10,0 vs. 98,6 ±11,8 cm; P=0,04), HbA1c (6,8±1,4 vs. 6,4±0,8%, P=0,008), e prevalência de diabetes (50,0 vs. 33,7%, P=0,03), e menor HDL (45,7±10,9 vs. 50,7±14,0 mg/dl, P=0,01). Calibre arteriolar associou-se diretamente com idade (β=0,183; P=0,03) e inversamente com HbA1c (β=- 0,211; P=0,01). Calibre venular foi maior entre homens do que mulheres (132,3±17,9 vs. 127,2 ±11,4; P=0.04). Na análise multivariada, adiponectina (β =-0,410; P<0,001) e HbA1c (β =-0,362; P=0,001) associaram-se inversamente com calibre arteriolar em indivíduos mais velhos. Entre os mais jovens, não houve associações significativas. Não foram identificados preditores independentes de calibre venular. Conclusões: Polimorfismo G894T do gene NOS3 não está associado com o calibre dos vasos da retina entre indivíduos hipertensos. A associação inversa entre calibre arteriolar e adiponectinemia sugere que essa seja marcadora de dano vascular e de mau prognóstico cardiovascular. Essa associação, no xiii entanto, restringe-se aos indivíduos com 60 a 80 anos. / Background: Hypertension is a major cardiovascular risk factor, and one of the leading causes of morbidity and mortality in Brazil. Hypertension is associated with macrovascular as well as microvascular disease, including hypertensive retinopathy. Changes in retinal vascular caliber occur early in the clinical course of the disease. Narrower arterioles and wider venules are predictors of cardiovascular disease (CVD) and death in cohort studies. Arteriolar narrowing can also predict incidence of hypertension. Besides their prognostic significance, retinal vascular calibers allows direct in vivo visualization of pathological processes that may be at least partially attributable to the systemic arteriolar remodeling found in hypertensive subjects. Nitric oxide is a major vasoactive substance in the retina, and is mostly synthesized by endothelial nitric oxide synthase, coded by the NOS3 gene. Polymorphisms in NOS3, specially the single nucleotide polymorphism (SNP) G894T (Glu298Asp), have been related to increased risk of hypertension and coronary disease in some populations. Genetic factors are major determinants of retinal vascular caliber, but the SNP G894T has not been investigated to date.Adiponectin increases insulin sensitivity in many tissues, improving the carbohydrate and lipid metabolisms. It was associated with lower prevalence of diabetes mellitus and atherosclerotic disease in the general population. Among individuals with established CVD and also in older subjects, adiponectin has been associated with increased mortality. Regarding individuals with hypertension, it was demonstrated that adiponectin is associated with reduction xv in arteriosclerosis and hypertensive retinopathy severity, assessed through ophthalmoscopy. The relationship between adiponectin and retinal vessel caliber has not been investigated. Objectives: We aimed to assess retinal microvascular findings in hypertension, assessed through retinal vascular caliber. We aimed to developing an integrative etiopathological model for retinal microvascular abnormalities. This model would include risk factors identified in epidemiologic studies and molecular factors based on physiopathological investigations. The specific goals were to investigate the association of the G894T SNP of NOS3 gene and retinal vascular caliber and the relationship of plasma adiponectin and vessel calibers through these models. Methods: Subjects 18 to 80 years old referred to the Hypertension Outpatient Clinic at Hospital de Clínicas de Porto Alegre were evaluated. Ambulatory Blood Pressure (ABP) monitoring and office blood pressure, socio-demographic characteristics, past medical history, and pharmacological treatment, as well as blood samples, were collected. Retinal vessel measurement was performed through microdensitometric analysis of retinographies. TaqMan system was used for genotyping and ELISA for total plasma adiponectin quantification. Results: One hundred seventy five subjects were included in the NOS3 study. Comparing GG vs. TT/TG groups, mean arteriolar caliber was 107.1 ±10.5 μm (n=85) vs. 106.8 ±9.4 μm (n=84; P=0.98); mean venular caliber was 129.2 ±13.8 (n=89) vs. 129.6 ±14.9 (n=84; P=0.95), respectively. HbA1c (β=-0.224; P=0.004), total cholesterol (β=-0.195; P=0.014), and fellow vessel were independent predictors of arteriolar caliber. Body mass index (β=0.181; xvi P=0.02), smoking (β=0.170; P=0.03), and fellow vessel were independent predictors of venular caliber. No association was found with TT/TG genotype. One hundred and seventy two individuals were included in the adiponectin study. Subjects under adiponectin median had larger waist circumference (102.0 ±10.0 vs. 98.6 ±11.8 cm; P=0.04), higher HbA1c (6.8±1.4 vs. 6.4±0.8%, P=0.008) and diabetes mellitus prevalence (50.0 vs. 33.7%, P=0,03), and lower HDL cholesterol (45.7±10.9 vs. 50.7±14.0 mg/dl, P=0.01). Arteriolar caliber was directly correlated with age (β=0.183; P=0.03) and inversely with HbA1c (β=- 0.211; P=0.01). Venules were wider among men than women (132.3±17.9 vs. 127.2 ±11.4; P=0.04). In multivariate analysis, adiponectin (β =-0.410; P<0.001) and HbA1c (β =-0.362; P=0.001) were independently associated with arteriolar caliber among individuals 60 to 80 years old, adjusted for fellow vessel. Among subjects 27 to 59 years old, no independent predictors were identified. We found no independent predictor of venular caliber besides the fellow vessel. Conclusions: G894T SNP of NOS3 gene is not associated with retinal vessel caliber among patients with hypertension. The inverse association between adiponectin and arteriolar caliber suggests that it is a marker of vascular damage, and may indicate poor cardiovascular prognosis. This relationship is restricted to subjects 60 to 80 years old.

Introdução: Hipertensão arterial sistêmica é um dos principais fatores de risco para doença cardiovascular, que hoje constitui a principal causa de morbimortalidade no Brasil. Além das doenças macrovasculares, a hipertensão também está implicada na etiopatogenia de doenças microvasculares, a retinopatia hipertensiva. Alteração no calibre dos vasos da retina ocorre precocemente. Redução do calibre arteriolar e aumento do calibre venular associaram-se diretamente com incidência de doenças cardiovasculares e mortalidade por qualquer causa em grandes estudos de coorte. Estreitamento arteriolar é capaz de predizer incidência de hipertensão. Além do valor prognóstico, a visualização dos vasos da retina permite o estudo de alterações que podem ser atribuíveis, ao menos em parte, ao remodelamento microvascular sistêmico que ocorre em hipertensos, oportunizando estudá-las in vivo em seres humanos. O óxido nítrico é uma das principais substâncias vasoativas na retina, em parte, produzido através da enzima óxido nítrico sintase endotelial, codificada pelo gene NOS3. Polimorfismos nesse gene, especialmente o polimorfismo de único nucleotídeo G894T (Glu298Asp), associaram-se a aumento de risco de hipertensão e doença coronariana em algumas populações. Fatores genéticos têm grande importância na determinação do calibre vascular retiniano, mas o polimorfismo G894T do gene NOS3 nunca foi investigado como candidato Adiponectina é um hormônio que aumenta a sensibilidade insulínica em diversos tecidos, melhorando perfil lipídico e glicídico, sendo associada a menor risco de diabetes mellitus e doença aterosclerótica na população geral. xi Entre indivíduos com doença cardiovascular estabelecida e em idosos, no entanto, aumento de adiponectina plasmática associa-se a maior mortalidade. Estudos em indivíduos hipertensos sugerem que adiponectina é protetora contra arterioesclerose de grandes vasos e contra retinopatia hipertensiva avaliada por oftalmoscopia. A associação entre adiponectina e calibre vascular da retina, no entanto, ainda não foi investigada. Objetivos: O objetivo geral foi analisar a etiopatogenia das alterações microvasculares aferidas por calibre vascular retiniano, compostos por fatores de risco cardiovascular advindos da base epidemiológica e elementos moleculares oriundos de modelos experimentais. Para tal, desenvolveram-se modelos integrados de etiopatogenia das alterações microvasculares retinianas. Os objetivos específicos foram estudar, através dos modelos propostos, a associação entre o polimorfismo G894T do gene NOS3 e calibre vascular retiniano e a relação entre adiponectina plasmática e calibre dos vasos da retina. Métodos: Indivíduos de 18 a 80 anos encaminhados ao Ambulatório de Hipertensão, do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, foram avaliados. Dados de monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas e medidas de consultório, informações sociodemográficas, história médica pregressa, medicamentos em uso e amostra de sangue para exames complementares e genótipo foram coletados. O calibre vascular foi aferido em retinografias digitalizadas, por método microdensitométrico. Genotipagem foi realizada com sistema TaqMan, e adiponectina total foi mensurada por ELISA. xii Resultados: Para estudo do polimorfismo G894T, 175 indivíduos foram incluídos. Comparando-se os grupos GG vs. TT/TG, a média do calibre arteriolar foi 107,1 ±10,5 μm (n=85) vs. 106,8 ±9,4 μm (n=84; P=0,98), e a média do calibre venular foi 129,2 ±13,8 (n=89) vs. 129,6 ±14,9 (n=84; P=0,95). Preditores independentes de calibre arteriolar foram HbA1c (β=-0,224; P=0,004), colesterol total (β=-0,195; P=0,014) e fellow vessel. Índice de massa corporal (β=0,181; P=0,02), tabagismo (β=0,170; P=0,03), e fellow vessel foram preditores independentes do calibre venular. Nenhuma associação foi encontrada com o genótipo TT/TG. Para investigação de adiponectina, 172 indivíduos foram incluídos. Indivíduos com adiponectina abaixo da mediana apresentaram maior circunferência da cintura (102,0 ±10,0 vs. 98,6 ±11,8 cm; P=0,04), HbA1c (6,8±1,4 vs. 6,4±0,8%, P=0,008), e prevalência de diabetes (50,0 vs. 33,7%, P=0,03), e menor HDL (45,7±10,9 vs. 50,7±14,0 mg/dl, P=0,01). Calibre arteriolar associou-se diretamente com idade (β=0,183; P=0,03) e inversamente com HbA1c (β=- 0,211; P=0,01). Calibre venular foi maior entre homens do que mulheres (132,3±17,9 vs. 127,2 ±11,4; P=0.04). Na análise multivariada, adiponectina (β =-0,410; P<0,001) e HbA1c (β =-0,362; P=0,001) associaram-se inversamente com calibre arteriolar em indivíduos mais velhos. Entre os mais jovens, não houve associações significativas. Não foram identificados preditores independentes de calibre venular. Conclusões: Polimorfismo G894T do gene NOS3 não está associado com o calibre dos vasos da retina entre indivíduos hipertensos. A associação inversa entre calibre arteriolar e adiponectinemia sugere que essa seja marcadora de dano vascular e de mau prognóstico cardiovascular. Essa associação, no xiii entanto, restringe-se aos indivíduos com 60 a 80 anos. / Background: Hypertension is a major cardiovascular risk factor, and one of the leading causes of morbidity and mortality in Brazil. Hypertension is associated with macrovascular as well as microvascular disease, including hypertensive retinopathy. Changes in retinal vascular caliber occur early in the clinical course of the disease. Narrower arterioles and wider venules are predictors of cardiovascular disease (CVD) and death in cohort studies. Arteriolar narrowing can also predict incidence of hypertension. Besides their prognostic significance, retinal vascular calibers allows direct in vivo visualization of pathological processes that may be at least partially attributable to the systemic arteriolar remodeling found in hypertensive subjects. Nitric oxide is a major vasoactive substance in the retina, and is mostly synthesized by endothelial nitric oxide synthase, coded by the NOS3 gene. Polymorphisms in NOS3, specially the single nucleotide polymorphism (SNP) G894T (Glu298Asp), have been related to increased risk of hypertension and coronary disease in some populations. Genetic factors are major determinants of retinal vascular caliber, but the SNP G894T has not been investigated to date.Adiponectin increases insulin sensitivity in many tissues, improving the carbohydrate and lipid metabolisms. It was associated with lower prevalence of diabetes mellitus and atherosclerotic disease in the general population. Among individuals with established CVD and also in older subjects, adiponectin has been associated with increased mortality. Regarding individuals with hypertension, it was demonstrated that adiponectin is associated with reduction xv in arteriosclerosis and hypertensive retinopathy severity, assessed through ophthalmoscopy. The relationship between adiponectin and retinal vessel caliber has not been investigated. Objectives: We aimed to assess retinal microvascular findings in hypertension, assessed through retinal vascular caliber. We aimed to developing an integrative etiopathological model for retinal microvascular abnormalities. This model would include risk factors identified in epidemiologic studies and molecular factors based on physiopathological investigations. The specific goals were to investigate the association of the G894T SNP of NOS3 gene and retinal vascular caliber and the relationship of plasma adiponectin and vessel calibers through these models. Methods: Subjects 18 to 80 years old referred to the Hypertension Outpatient Clinic at Hospital de Clínicas de Porto Alegre were evaluated. Ambulatory Blood Pressure (ABP) monitoring and office blood pressure, socio-demographic characteristics, past medical history, and pharmacological treatment, as well as blood samples, were collected. Retinal vessel measurement was performed through microdensitometric analysis of retinographies. TaqMan system was used for genotyping and ELISA for total plasma adiponectin quantification. Results: One hundred seventy five subjects were included in the NOS3 study. Comparing GG vs. TT/TG groups, mean arteriolar caliber was 107.1 ±10.5 μm (n=85) vs. 106.8 ±9.4 μm (n=84; P=0.98); mean venular caliber was 129.2 ±13.8 (n=89) vs. 129.6 ±14.9 (n=84; P=0.95), respectively. HbA1c (β=-0.224; P=0.004), total cholesterol (β=-0.195; P=0.014), and fellow vessel were independent predictors of arteriolar caliber. Body mass index (β=0.181; xvi P=0.02), smoking (β=0.170; P=0.03), and fellow vessel were independent predictors of venular caliber. No association was found with TT/TG genotype. One hundred and seventy two individuals were included in the adiponectin study. Subjects under adiponectin median had larger waist circumference (102.0 ±10.0 vs. 98.6 ±11.8 cm; P=0.04), higher HbA1c (6.8±1.4 vs. 6.4±0.8%, P=0.008) and diabetes mellitus prevalence (50.0 vs. 33.7%, P=0,03), and lower HDL cholesterol (45.7±10.9 vs. 50.7±14.0 mg/dl, P=0.01). Arteriolar caliber was directly correlated with age (β=0.183; P=0.03) and inversely with HbA1c (β=- 0.211; P=0.01). Venules were wider among men than women (132.3±17.9 vs. 127.2 ±11.4; P=0.04). In multivariate analysis, adiponectin (β =-0.410; P<0.001) and HbA1c (β =-0.362; P=0.001) were independently associated with arteriolar caliber among individuals 60 to 80 years old, adjusted for fellow vessel. Among subjects 27 to 59 years old, no independent predictors were identified. We found no independent predictor of venular caliber besides the fellow vessel. Conclusions: G894T SNP of NOS3 gene is not associated with retinal vessel caliber among patients with hypertension. The inverse association between adiponectin and arteriolar caliber suggests that it is a marker of vascular damage, and may indicate poor cardiovascular prognosis. This relationship is restricted to subjects 60 to 80 years old.

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