The Intensive Care Unit, well known as ICU, is a specialized section of a hospital that provides comprehensive and continuous care (treatment and monitoring) for persons who are critically ill or in an unstable condition and who can benefit from treatment. The importance of this specific area of the hospital can be also understood from the amount and variety of the equipment that is installed inside. Therefore the Intensive Care Unit (ICU) should provide both continuous fault-free equipment operation and enhanced electrical safety for the patients and the medical staff. The main objective of the thesis is to study and design the electrical installation and the dedicated devices of a sample ICU, according to the latest European regulations and standards. In the first introductory chapter is described the main ICU medical equipment, patient modules, areas and utilities. The second chapter contains the Main Standards, Directives and Recommendations related to the building installing and testing of the ICU electrical installation and dedicated equipment. Chapter three described general the electrical safety in the ICU and the methods and means of protection against an Electrical shock. The next chapter reviews the methods and means of protection against an Equipment Malfunction and against Mains power failure. The fifth chapter is the design of a sample ICU Area including main power electrical installation and dedicated protection and monitoring devices. The last chapter includes the electrical safety tests of the installed system and dedicated devices and also the value limitations according to the European Standards and Regulations. / Η Μονάδα Εντατικής Θεραπείας, γνωστή ως ICU, είναι ένα εξειδικευμένο τμήμα του νοσοκομείου που παρέχει πλήρη και συνεχή φροντίδα (θεραπεία και παρακολούθηση) στα πρόσωπα που αντιμετωπίζουν κρίσιμα προβλήματα υγείας ή βρίσκονται σε μια ασταθή κατάσταση. Ο εξειδικευμένος εξοπλισμός της χωρίς καμία αμφιβολία μπορεί να επιφέρει πολύ θετικά αποτελέσματα στον ιατρικό τομέα Η λειτουργία και η σημασία της μονάδας, αναμφίβολα μπορούν να διαφανούν και από τον άριστο εξοπλισμό που διακατέχει. Είναι βέβαιο ότι μέσα από την συγκεκριμένη μονάδα θεραπείας μπορεί να δοθεί στον ασθενή η κατάλληλη σημασία έτσι ώστε να μπορεί να γιατρευτεί. Ο άρτια εξοπλισμός που υπάρχει μπορεί να επιφέρει άριστα αποτελέσματα. Συνεπώς, η Μονάδα Εντατικής Θεραπείας (ICU) πρέπει να συνεχίσει την απρόσκοπτη λειτουργία της και συνάμα την ενίσχυση του εξοπλισμού της, έτσι ώστε να υπάρχει ενισχυμένη ηλεκτρική ασφάλεια τόσο για τους ασθενείς όσο και για το ιατρικό προσωπικό. Ο κύριος στόχος της διατριβής είναι η μελέτη και ο σχεδιασμός της ηλεκτρικής εγκατάστασης και δείγμα των αποκλειστικών συσκευών της μονάδα, σύμφωνα με τις τελευταίες ευρωπαϊκές προδιαγραφές. Στο πρώτο εισαγωγικό κεφάλαιο, περιγράφεται ο βασικός εξοπλισμός της μονάδας και η ιατρική που παρέχεται. Ακολούθως στο δεύτερο κεφάλαιο περιλαμβάνονται οι κύριοι κανόνες, οδηγίες και οι συστάσεις που σχετίζονται με την εγκατάσταση του κτιρίου. Επίσης γίνεται αναφορά στον έλεγχο της ηλεκτρικής εγκατάστασης και του ειδικού εξοπλισμού της μονάδας. Στο τρίτο κεφάλαιο περιγράφεται η γενική ηλεκτρική ασφάλεια στη μονάδα, με ιδιαίτερη αναφορά στις μεθόδους και στα μέσα προστασίας από ηλεκτροπληξία. Στη συνέχεια στο επόμενο κεφάλαιο εξετάζεται το κατά πόσο οι μέθοδοι και τα μέσα προστασίας μπορούν να είναι λειτουργικά έναντι των δυσλειτουργιών που μπορεί να προκληθεί από την διακοπή ρεύματος. Για την όσο καλύτερη λειτουργία της μονάδας γίνεται αναφορά στο πέμπτο κεφάλαιο, όπου γίνεται νύξη για τον σχεδιασμό του χώρου της μονάδας, συμπεριλαμβανομένων των κύριων ηλεκτρικών εγκαταστάσεων συσκευών προστασίας και παρακολούθησης. Μέσα από μια εκτεταμένη ανασκόπηση, έρευνα και πληθώρα πειραμάτων στο τελευταίο κεφάλαιο παρουσιάζονται οι ηλεκτρικές δοκιμές ασφαλείας του εγκατεστημένου συστήματος, οι ειδικές συσκευές, σύμφωνα πάντα με τα Ευρωπαϊκά πρότυπα και κανονισμούς.

Η Μονάδα Εντατικής Θεραπείας – Μ.Ε.Θ. (Intensive Care Unit – ICU) προϋποθέτει ευρύ φάσμα γνώσεων από έναν επαγγελματία υγείας (νοσηλευτή ή ιατρό), που εργάζεται στον χώρο. Σε καθημερινή βάση έρχεται αντιμέτωπος µε απειλητικές καταστάσεις για τη ζωή του ασθενούς και η αντιμετώπιση των διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας είναι το στοίχημα, που πρέπει να κερδηθεί. Η ορθή ερμηνεία της ανάλυσης των αερίων του αρτηριακού αίματος από έναν επαγγελματία υγείας αποτελεί το βασικό συστατικό για την προαγωγή της υγείας ενός ασθενή στη Μ.Ε.Θ. Όμως παρά την αλματώδη τεχνολογική εξέλιξη του εργαστηριακού τομέα διαπιστώνουμε μια πολύχρονη στασιμότητα στον διαγνωστικό τομέα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την επιπλέον επιβάρυνση της υγείας του ασθενή, αλλά και επιπρόσθετο φορτίο στο οικονομικό σκέλος. Στη παρούσα διπλωματική εργασία περιγράφεται η δημιουργία ενός ευφυούς συστήματος υποστήριξης αποφάσεων, με σκοπό να αποτελέσει σύμβουλο λήψης αποφάσεων από μη εξειδικευμένους επαγγελματίες υγείας, όταν αυτοί αντιμετωπίζουν προβλήματα οξεοβασικών διαταραχών στις ΜΕΘ, αλλά και να συμβάλλει στην αποτελεσματικότερη και ταχύτερη υποστήριξη του νοσηλευτικού και ιατρικού προσωπικού γενικά. Επίσης στόχος της διπλωματικής αυτής εργασίας είναι να αξιολογηθούν και να συγκριθούν οι μέθοδοι, διά των οποίων δημιουργήθηκε το ευφυές σύστημα. Για να γίνει αυτό δημιουργήσαμε 4 διαφορετικά συστήματα. Στη δημιουργία του πρώτου συστήματος χρησιμοποιήθηκαν κανόνες ασαφούς λογικής(FuzzyClips) και στα επόμενα τρία, μέθοδοι εξόρυξης γνώσης με μηχανική μάθηση. Στο τέλος έγινε η σύγκριση αποτελεσματικότητάς τους, με βάση διεθνώς χρησιμοποιούμενες μετρικές.Τα συστήματα με τη βοήθεια μεθόδων εξόρυξης γνώσης του WEKA παρουσίασαν και τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα. Τα συστήματα αυτά δεν έχουν σκοπό την αντικατάσταση ενός επαγγελματία υγείας. Έχουν ως κύριο στόχο να λειτουργήσουν επικουρικά, στην καλύτερη, ταχύτερη και πιο αξιόπιστη διάγνωση οξεοβασικών διαταραχών των ασθενών, που νοσηλεύονται σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας ενός νοσοκομείου, αλλά και να χρησιμοποιηθεί ως εργαλείο με εκπαιδευτικό χαρακτήρα σε αρχάριους επαγγελματίες υγείας . / -

Περιλαμβάνονται όλες οι διαδικασίες ποιοτικού ελεγχου σε ένα σύγχρονο σύστημα πλάνου θεραπείας (treatment planning) τρισδιάστατης σύμμορφης ακτινοθεραπείας (3D-CRT). Θα αναφερθούμε στην χρησιμότητα του ποιοτικού ελέγχου των συστημάτων απεικόνισης που σχετίζονται με την ακτινοθεραπεία και έπειτα θα κατηγοριοποιήσουμε και αναλύσουμε τις κατηγορίες ελέγχου ενός σύγχρονου συστήματος πλάνου θεραπείας. Στο τέλος θα αναφερθούμε στις τακτικές δοκιμές ποιοτικού ελέγχου, ώστε να διασφαλιστεί ο συνεχής έλεγχος πιθανών σφαλμάτων και η σωστή λειτουργία όλου του συστήματος. Προτού συνεχίσουμε, θα πρέπει να αναφέρουμε την χρησιμότητα ύπαρξης ενός πρωτοκόλλου μεταφοράς ιατρικών εικόνων, καθώς η μεταφορά ιατρικών εικόνων έχει άμεση συνάφεια με το QA των σύγχρονων συστημάτων πλάνου θεραπείας. / The procedures that are involved in quality assurance for a 3D conformal radiotherapy treatment planning system.

- / -

Ο βασικός στόχος αυτής της εργασίας είναι η μελέτη της θεωρητικής συμπεριφοράς και τα πλεονεκτήματα της γενικευμένης βάθμωσης δόσης-απόκρισης, καθώς και η έρευνα για τη χρησιμότητα της γενικευμένης βάθμωσης δόσης-απόκρισης σε πρακτικά ακτινοβιολογικά πλάνα θεραπείας μέσω χρήσης της πλατφόρμας RayStation. Τέλος, θα διερευνηθεί η επίδραση της αρχιτεκτονικής του οργάνου (παράλληλη / σειριακή). Βασικό υλικό της μελέτης μας ήταν το λογισμικό για το σχεδιασμό πλάνων θεραπείας RAYSTATION 1.9, που αναπτύχθηκε και σχεδιάστηκε από τη RAYSEARCH LABORATORIES AB, Στοκχόλμη, Σουηδία. Εκτός από αυτό, κάναμε εκτεταμένη χρήση βασικών θεωρητικών τύπων που σχετίζονται με τον υπολογισμό του TCP, NTCP, P + και του γ(D) καθώς και με την ακτινοβιολογικά μοντέλα. Σε ό, τι αφορά τις μεθόδους της μελέτης αυτής, πρώτον υπολογίσαμε θεωρητικά το γ(D) για TCP και NTCP αντίστοιχα, για την ετερογενή κατανομή της δόσης σε διαφορετικά μεγέθη, προκειμένου να επαληθεύσουμε τους υπολογισμούς του RAYSTATION για TCP και NTCP. Επιπλέον, έχουμε δημιουργήσει ένα πλάνο θεραπείας με το όργανο-στόχος και τα όργανα που βρίσκονται σε κίνδυνο να βρίσκονται στην ίδια περιοχή ενδιαφέροντος, προκειμένου να ελέγξουμε την εγκυρότητα του συστήματος για την συνάρτηση P + καθώς και των γενικευμένων γ(D). Επιπλέον, έχουμε θέσει μια σειρά από διαφορετικά πλάνα θεραπείας με το όργανο-στόχος και τα όργανα σε κίνδυνο σε διαφορετικές περιοχές ενδιαφέροντος όπου αυξήσαμε τη μέση δόση, προκειμένου να διερευνήσουμε τη συμπεριφορά του ΔP(μεταβολή απόκρισης) και του γ(D), πριν και μετά την αλλαγή της δοσολογίας. Επίσης υπολογίσαμε θεωρητικά τις ποσότητες αυτές, προκειμένου να εξακριβωθεί η εγκυρότητα των θεωρητικών εκφράσεων συγκρίνοντας τες με τις τιμές που το σύστημα παρήγε σε μας. Τέλος, προσπαθήσαμε να διερευνήσουμε τη συμπεριφορά της ποσότητας ΔP υπολογίζοντας το σχετικό σφάλμα μεταξύ της πραγματικής και την κατά προσέγγιση τιμής χρησιμοποιώντας το Poisson και το Probit μοντέλο, για την περίπτωση όπου έχουμε ένα όργανο-στόχος το οποίο αποτελείται από δύο τμήματα σε παράλληλη αρχιτεκτονική και με τον ίδιο αριθμό κλώνων. Όσον αφορά τα αποτελέσματά μας, πρώτα απ 'όλα, επαληθεύσαμε θεωρητικά τους υπολογισμούς του RAYSTATION για τo γενικευμένο γ(D) και την αντικειμενική συνάρτηση με τη χρήση ενός ανεξάρτητου τρόπου υπολογισμών. Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι μετά από μια μικρή μεταβολή (αύξηση) της δόσης, το όργανο που έχει επηρεαστεί περισσότερο, είναι το όργανο με το υψηλότερο γενικευμένο γ(D). Εκτός από αυτό, ελέγχθηκε η εγκυρότητα των θεωρητικών εκφράσεων σχετικά με τον υπολογισμό της μεταβολής της απόκρισης και του γενικευμένου γ(D), αλλά μόνο για την περίπτωση μικρής μεταβολής της δόσης. Ειδικά για την περίπτωση του 50% TCP και NTCP, οι θεωρητικές τιμές που το σύστημα παρέχει εμφανίζουν μεγάλη προσέγγιση με τις πειραματικές, γεγονός που αποδεικνύει τη μεγάλη σημασία του D50 μοντέλου στο προσδιορισμό των κλινικών επιπέδων απόκρισης. Τέλος, όσον αφορά το τελευταίο μέρος των υπολογισμών μας, μπορούμε εύκολα να πούμε ότι η συμπεριφορά της ΔPapprox εμφανίζεται λογική, διότι, για τα δύο μοντέλα που χρησιμοποιήσαμε, πλησιάζει σημαντικά την πραγματική ΔP γύρω από την περιοχή του 50% ή 37%, όπως και αναμέναμε. Επαληθεύσαμε σε αρκετά ικανοποιητικό επίπεδο κάποιες βασικές θεωρητικές προσεγγίσεις για την κλίση δόσης-απόκρισης σχετικά με τη μη ομοιόμορφη κατανομή δόσης μέσω της πλατφόρμας RayStation αλλά το πιο σημαντικό πράγμα είναι το γεγονός ότι η χρησιμότητα της των γενικευμένης βάθμωσης δόσης-απόκρισης είναι εξαιρετικά σημαντική, διότι δίνει στο σχεδιαστή των πλάνων θεραπείας τη δυνατότητα να ερευνήσει ακριβώς το όργανο το οποίο, θα επηρεαστεί περισσότερο μετά από μια μικρή αύξηση της δόσης και ως εκ τούτου θα είναι σε θέση να βελτιστοποιήσει το πλάνο για αύξηση ελέγχου του όγκου αλλά και ελαχιστοποίηση επιπλοκών των υγειών ιστών. / The basic aim of that work is the study of the theoretical behavior and merits of the Generalized Dose-Response gradient as well as the investigation of the usefulness of the generalized dose response gradient in practical radiobiological treatment planning through the use of RayStation. Last but not least, it will be investigated the influence of the organ architecture(parallel/serial). Basic material of our study was the treatment planning platform RAYSTATION 1.9 that was developed and designed by RAYSEARCH LABORATORIES AB,STOCKHOLM,SWEDEN. Except for that ,we made extensive use of basic theoretical formulas that are related to the calculation of TCP, NTCP, P+ and Generalized Gamma as well as to the radiobiological models. As far as the methods of that study are concerned, firstly we calculated theoretically the Generalized Gamma for TCP and NTCP respectively, for heterogeneous dose distribution to different volumes in order to verify RAYSTATION computations for TCP and NTCP. Furthermore, we set a treatment plan with the target organ and the organs at risk in the same ROI in order to check the validity of the system concerning the objective function P+ and the Generalized Gamma. Moreover ,we set a number of different treatment plans with the target organ and the organs at risk in different ROIs and we increased the mean dose in order to investigate the behavior of change in response and that of γ(D) ,before and after the change in dose and to calculate theoretically these quantities, in order to verify the validity of the theoretical expressions by comparing them with the values that the system is providing to us. Finally, we tried to investigate the behavior of ΔP by calculating the relative error between the real and the approximate value using the Poisson and the Probit model, for the case of having a target organ consisting of two compartments in a parallel architecture and with the same number of clonogens. Concerning our results, first of all, we verified theoretically the computations of the RAYSTATION about the Generalized Gamma and the objective function by using an independent way of calculations. Furthermore, we proved that after a small change (increase) in dose ,the organ that is being affected most ,is the organ with the highest Generalized Gamma. Except for that, we verified the validity of the theoretical expressions concerning the calculation of the change in response and that of Generalized Gamma but only for the case of small change in dose. Especially for the case of 50% TCP and NTCP, the theoretical and the values that the system is providing appear great approximation, a fact that proves the high importance of D50 model in specifying clinical response levels. Finally, concerning the last part of our calculations, we easily can say that the behavior of ΔPapprox looks sensible because, for both models that we used, it approaches significantly the real ΔP around the region of 50% or 37% response, as we were expecting. We verified in a quite satisfying level some basic theoretical approaches for dose-response gradient concerning the non-uniform dose delivery through the RayStation platform but the most important thing is the fact that the usefulness of the of the Generalized Dose response gradient is extremely important because it gives to the planner the opportunity to investigate precisely which organ, from the normal tissues will be affected most after a small increase in dose and as a result he will be able to optimize the plan for higher tumor control and lowest normal tissue complications. *This work had been done in collaboration with the Division of Medical Radiation Physics, Department of Oncology-Pathology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden

Ο σκοπός της διπλωματικής εργασίας ήταν η βελτιστοποίηση του πλάνου θεραπείας στο μαστό για τα 2 εφαπτόμενα συνεπίπεδα πεδία ενέργειας 6 MV. Η ανάγκη αυτή πρόκυψε από το γεγονός της εμφάνισης ελλείμματος στην κατανομή της δόσης καθώς όπως φαίνεται και στις παρακάτω εικόνες (στην αξονική και στην οβελιαία τομή) είχαμε ικανοποιητική κάλυψη του CTV στην περιφέρεια του μαστού αλλά στο κέντρο του CTV και σε μεγαλύτερα βάθη όχι. Για την πραγματοποίηση του παραπάνω σκοπού εφαρμόστηκαν 4 τεχνικές ακτινοβόλησης: 1. Δύο εφαπτόμενα συνεπίπεδα πεδία ενέργειας 6 MV, 2. Δύο εφαπτόμενα συνεπίπεδα πεδία ενέργειας 15 MV, 3. Δύο εφαπτόμενα συνεπίπεδα πεδία ενέργειας 6 MV + 1 Field In a Filed (FiF) πεδίο ενέργειας 15 MV και 4. . Δύο εφαπτόμενα συνεπίπεδα πεδία ενέργειας 6 MV + 2 Field In a Filed (FiF) πεδία ενέργειας 15 MV. Η παραπάνω μεθοδολογία εφαρμόστηκε σε πλήθος Ν=100 ασθενών, κατά 95% μεγέθους όγκου Τ1 (έως 2cm) και Τ2 (2-5 cm) και με αριθμό διηθημένων λεμφαδένων Ν<3. Ο υλικοτεχνικός εξοπλισμός που χρησιμοποιήθηκε για την υλοποίηση της εργασίας ήταν: 1. Αξονικός τομογράφος- Simulator Somatom Duo Siemens, 2. Σύστημα διαχείρισης (RVS) ακτινοθεραπευτικού τμήματος ARIA της VARIAN, 3. Σύστημα σχεδιασμού θεραπείας (TPS) Eclipse της VARIAN, 4. Σύστημα κλασσικού εξομοιωτή Aquity της VARIAN και 5. Γραμμικός Επιταχυντής ELEKTA SL 15. Για την στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων για πλήθος Ν=100 ασθενών χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences) έκδοση 20. Η στατιστική επεξεργασία έδειξε ότι μέσος όρος της μέσης δόσης για τις διάφορες τεχνικές ήταν 96.5%, 98.9%, 100.7%, 101.9% για τα 6MV, 15MV, 6MV + 1FIF 15MV και 6MV + 2FIF 15MV, αντίστοιχα. Τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (Confidence Intervals) ήταν (96.2-96.8), (98.6-99.1), (100.4-100.9), (101.7-102.1) αντίστοιχα. Η ανάλυση έδειξε πως όλες οι ομάδες διέφεραν μεταξύ τους σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας p < 0.001. Τα αποτελέσματα της εργασίας ήταν ότι η μέση δόση αυξάνεται από μέθοδο σε μέθοδο όπως έδειξε και η στατιστική ανάλυση, ο δείκτης ομοιογένειας μειώνεται αντίστοιχα από μέθοδο σε μέθοδο και αυτό αποτελεί δείγμα βελτίωσης της κατανομής της δόσης. Ακόμα ότι από ένα συγκεκριμένο όγκο του CTV και πάνω η καλύτερη μέθοδος αποδείχτηκε ότι είναι η 6MV + 2FIF 15MV, ενώ από ένα συγκεκριμένο όγκο του CTV και κάτω οι μέθοδοι έχουν περίπου την ίδια αποτελεσματικότητα. Τέλος όσον αφορά τα φυσιολογικά όργανα (organs at risk), τον αντίστοιχο πνεύμονα και την καρδιά, μετρήθηκε το V20 (ο όγκος του οργάνου που λαμβάνει από 2000 cGy και πάνω) και αποδείχτηκε ότι είναι ανεξάρτητο από την τεχνική ακτινοβόλησης. / The purpose of this thesis is to optimize the breast cancer treatment planning for the coplanar tangential fields of 6MV energy. The need for this arose as the dose distribution appears deficient both at the center and deeper in the CTV, as shown in the CT and sagittal images below, whereas the dose is satisfactory distributed at the perimeter of the breast. In order to accomplish that, there were applied 4 radiation techniques: 1. Two coplanar tangential fields of 6MV energy, 2. Two coplanar tangential fields of 15MV energy, 3. Two coplanar tangential fields of 6MV energy with Field in a Field (FiF) of 15MV energy and 4. Two coplanar tangential fields of 6MV energy with two Fields in a Field (FiF’s) of 15MV energy. The method above was applied on 100 patients. 95% of them had T1 tumor (T<2cm), T2 tumor (T=2-5cm) and a number of infiltrated lymph N<3. The equipment that has been used for the materialization of the procedure was: 1. A Computed Tomographer Somatom Duo Siemens, 2. An RVS system of VARIAN, 3. A TPS Eclipse system of VARIAN, 4. A Simulator Aquity of VARIAN and 5. A linear accelerator ELEKTA SL 15. Using the program IBM SPSS 20 (Statistical Package for Social Sciences), for a hundred patients, the statistical analysis showed that the average of the mean dose was 96.5% for the 6MV, 98.9% for the 15MV, 100.7% for the 6MV + 1 FIF of 15MV and 101.9% for the 6MV + 2 FIF of 15MV respectively (95% CI, p<0.001). There was an interaction between CTV size and mean dose, notably for large breasted patients (CTV>750cc). In this particular clinical scenario two 6MV tangential fields with 2 FIFs consistently outperformed the others. Minimum dose was also statistically different among all groups (p<0.05) except for the two FIF-less tangential fields with 6 and 15 MV. Interestingly, minimum dose (%) lacked a dependence on volume size. The result of this procedure was that the mean dose increases from method to method as it was obvious from the statistical analysis. The homogeneity index decreases respectively from method to method which indicates improvement of the dose distribution. It was also proved that, for certain large volumes of CTV the best method was the 6MV with two FIF’s of 15MV energy, whereas for smaller volumes of CTV the other three methods were of the same effectiveness. In conclusion, as far as the organs at risk concern, it has been found that the V20, of the heart and the right or left lung each time, is irrelevant of the technique that has been used each time.

Η διατριβή αφορά την ανάπτυξη και υλοποίηση ενός τετραδιάστατου, διακριτού μοντέλου προσομοίωσης της συμπεριφοράς καρκινικών κυτταρικών συστημάτων σε ελεύθερη ανάπτυξη και της απόκρισής τους σε χημειοθεραπευτική ή και ακτινοθεραπευτική αγωγή. Υλοποιήθηκαν δύο εκδοχές του μοντέλου: η χωρική και η μη χωρική προσέγγιση. Η χωρική προσέγγιση αναφέρεται στην τετραδιάστατη προσομοίωση συμπαγών όγκων. Η μη χωρική προσέγγιση βρίσκει εφαρμογή στην περίπτωση μη συμπαγών όγκων, καθώς και συμπαγών όγκων, όταν δεν δίνεται έμφαση στη χωρική εξέλιξή τους. Η ερευνητική εργασία έχει επικεντρωθεί σε τρεις τύπους καρκινικών όγκων: καρκίνος του μαστού, καρκίνος του πνεύμονα και πολύμορφο γλοιοβλάστωμα και σε θεραπευτικά σχήματα χορήγησης των σκευασμάτων: επιρουβικίνη (epirubicin), τεμοζολομίδη (temozolomide), σισπλατίνη (cisplatin), γεμσιταμπίνη (gemcitabine), βινορελμπίνη (vinorelbine) και δοσεταξέλη (docetaxel). Σκοπός της εργασίας είναι η ανάπτυξη ενός εργαλείου για την αξιόπιστη υποστήριξη ιατρών στη λήψη αποφάσεων σχετικά με την επιλογή θεραπευτικών σχημάτων και την εξατομικευμένη βελτιστοποίηση της θεραπευτικής αγωγής. Η αφετηρία είναι η μοντελοποίηση του κυτταρικού κύκλου και των πιθανών μεταβάσεων μεταξύ των καταστάσεων που μπορεί να βρεθεί ένα κύτταρο. Το μοντέλο βασίζεται στην υπόθεση ότι ο καρκινικός όγκος διατηρείται από μια συγκεκριμένη κατηγορία κυττάρων, τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα (cancer stem cells), και έχει επεκταθεί ώστε να περιλαμβάνει σε μεγαλύτερη λεπτομέρεια διάφορους βιολογικούς μηχανισμούς σε μοριακό (πχ. εκφράσεις γονιδίων) και κυτταρικό επίπεδο. Ο μηχανισμός δράσης, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική των θεωρούμενων σκευασμάτων έχουν μελετηθεί βιβλιογραφικά και έχουν ενσωματωθεί στο μοντέλο. Επίσης, το μοντέλο έχει αναπτυχθεί ώστε να λαμβάνει υπόψη του την κλινική εικόνα του ασθενούς με χρήση εξατομικευμένων κλινικών δεδομένων, όπως απεικονιστικά δεδομένα (π.χ. CT, MRI, PET), ιστοπαθολογικά δεδομένα (π.χ. τύπος όγκου, βαθμός διαφοροποίησης) και μοριακά δεδομένα (π.χ. έκφραση γονιδίων). Στα πλαίσια της διατριβής πραγματοποιούνται έλεγχοι αξιοπιστίας και εκτενείς παραμετρικές μελέτες για την αποσαφήνιση της ευαισθησίας του μοντέλου στη διακύμανση των παραμέτρων του τόσο κατά την προσομοίωση της ελεύθερης ανάπτυξης όσο και κατά την εφαρμογή της χημειοθεραπευτικής αγωγής. Η ποσοτική αξιολόγηση, προσαρμογή και βελτιστοποίηση του μοντέλου πραγματοποιείται στα πλαίσια των ευρωπαϊκών ερευνητικών προγραμμάτων ACGT (Advancing Clinicogenomic Trials on Cancer, FP6-2005-IST-026996), ContraCancrum (Clinically Oriented Cancer Multilevel Modelling, FP7-ICT-2007-2-223979) και P-medicine (From data sharing and integration via VPH models to Personalized medicine, FP7-ICT-2009-6-270089) μέσω της αξιοποίησης πραγματικών κλινικών δεδομένων. Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της προσαρμογής του μοντέλου σε κλινικά δεδομένα του καρκίνου του μαστού, του καρκίνου του πνεύμονα και του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος. Επιπλέον, διάφορες εκδόσεις του μοντέλου έχουν αξιοποιηθεί για ‘την επάνδρωση’ μιας ευρωπαϊκής βάσης μοντέλων για τον καρκίνο, που υλοποιείται στα πλαίσια του ευρωπαϊκού ερευνητικού προγράμματος TUMOR (Transatlantic Tumour Model Repositories, FP7-ICT-2009-5-247754). Το μοντέλο υλοποιείται σε γλώσσα προγραμματισμού C++. / In the present thesis, a clinically oriented, multiscale, discrete simulation model of cancer free growth and response to chemotherapy and/or radiotherapy is presented and investigated. Two versions of the model have been implemented: the spatial and the non spatial approach. The spatial model concerns the spatiotemporal evolution of solid tumours, whereas the non spatial model can be applied in the case of non solid cancers, as well as solid tumours, when no emphasis is put on the spatial features of a tumour evolution. The research work has been focused on the paradigms of early breast cancer treated with the single agent epirubicin, primary lung cancer treated with various combinations of cisplatin, gemcitabine, vinorelbin and docetaxel and glioblastoma multiforme treated with combined modality treatment using radiation and chemotherapy with temozolomide. The goal is to end up with a reliable simulation system able to assist clinicians in selecting the most appropriate therapeutic pattern, extracted from several candidate therapeutic schemes in the context of patient individualized treatment optimization. The model incorporates the biological mechanisms of cell cycling, quiescence, recruitment (reentry into the cell cycle), differentiation and death. It is based on the well documented assumption that tumour sustenance is due to the existence of cancer stem cells, i.e. cells which have the ability to preserve their own population, as well as give birth to cells that follow the path towards terminal differentiation. Furthermore, the mechanism of action, pharmacokinetics and pharmacodynamics of all considered agents have been bibliographically studied and incorporated into the model. Finally, the model has been developed to support and incorporate individualized clinical data such as imaging data (e.g. CT, MRI, PET slices, possibly fused), including the definition of the tumour contour and internal tumour regions (proliferating, necrotic), histopathologic (e.g., type of tumour) and genetic data (e.g., gene expression). An exhaustive and in-depth examination of the model behaviour with respect to the variation of its input parameters has been performed, in order to determine the impact of its parameters, guarantee a biologically relevant virtual tumour behaviour and enlighten aspects of the interplay and possible interdependencies of the biological mechanisms modeled. Finally, the model has been quantitativily validated and adaptated in the framework of the ACGT (Advancing Clinicogenomic Trials on Cancer, FP6-2005-IST-026996), ContraCancrum (Clinically Oriented Cancer Multilevel Modelling, FP7-ICT-2007-2-223979) and P-medicine (From data sharing and integration via VPH models to Personalized medicine, FP7-ICT-2009-6-270089) European Commission-funded projects by exploiting real clinical data. In the present thesis, the clinical adaptation of the model focuses on breast cancer, lung cancer and glioblastoma multiforme clinical cases. Moreover, various versions of the model have been uploaded to the EU cancer model repository developed by the TUMOR (Transatlantic Tumour Model Repositories, FP7-ICT-2009-5-247754) European Commission-funded project. The model has been developed in the C++ programming language.

Σκοπός της παρούσας ερευνητικής εργασίας ήταν η επιδημιολογική επιτήρηση της φορείας και των λοιμώξεων από Klebsiella pneumoniae που παράγει καρβαπενεμάση KPC (KPC-Kp), ανθεκτικό σε βανκομυκίνη Enterococcus (VRE) και ανθεκτικό σε μεθικιλλίνη Staphylococccus aureus (MRSA) σε ασθενείς που νοσηλεύονται στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών (ΜΕΘ Α) και του Νοσοκομείου «Άγιος Ανδρέας» (ΜΕΘ Β) τη χρονική περίοδο Οκτώβριος 2009 έως Φεβρουάριος 2012. H διασπορά της KPC-Kp αποτελεί το σημαντικότερο πρόβλημα στις Ελληνικές ΜΕΘ, με τα ποσοστά της να αυξάνονται στις παθολογικές και χειρουργικές κλινικές. Κατά τη διάρκεια της παρούσας μελέτης, 12.8% των ασθενών που εισήχθηκαν στη ΜΕΘ Α (52 από 405 ασθενείς) ήταν αποικισμένοι από KPC-Kp κατά την εισαγωγή τους με την προηγηθείσα νοσηλεία σε ΜΕΘ, την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, τη διάρκεια προηγηθείσας νοσηλείας και την προηγηθείσα χορήγηση καρβαπενέμης ή συνδυασμού β-λακτάμης/αναστολέα λακταμάσης να συμβάλλουν στον αποικισμό. Παρατηρήθηκε μία σταδιακή αύξηση των αποικισμένων ασθενών που εισάγονται στη ΜΕΘ με 3.9% (4 από 102 ασθενείς) τους πρώτους 6 μήνες σε σύγκριση με 15.8% (48 από 300 ασθενείς) τους επόμενους 16 μήνες που αντικατοπτρίζει τη σταδιακή διασπορά της KPC-Kp σε κλινικές εκτός ΜΕΘ. Από τους 226 μη αποικισμένους ασθενείς κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ Α, 164 (72.6%) αποικίστηκαν κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους με σημαντικότερους παράγοντες που επηρεάζουν τον αποικισμό να είναι η παρουσία αποικισμένων ασθενών σε διπλανές κλίνες και η νοσηλεία σε κλίνη προηγουμένως αποικισμένου ασθενή, ενώ δε βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στον αποικισμό και τη θνησιμότητα. Το υψηλό ποσοστό αποικισμού σε συνδυασμό με τους προηγούμενους παράγοντες υποδεικνύει την σημασία της διασποράς της KPC-Kp από ασθενή σε ασθενή μέσω του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού και υποδηλώνει τη σημασία πιο αυστηρής εφαρμογής της πολιτικής ελέγχου λοιμώξεων. Συνολικά 53 ασθενείς της ΜΕΘ Α ανέπτυξαν βακτηριαιμία από KPC-Kp με 43.4% θνησιμότητα. Οι σημαντικότεροι παράγοντες που επηρεάζουν τη θνησιμότητα είναι η αντοχή του στελέχους σε κολιστίνη/τιγεκυκλίνη/γενταμικίνη και η σηπτική καταπληξία, ενώ η θεραπεία με συνδυασμό τουλάχιστον δύο δραστικών αντιβιοτικών σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση επιβεβαιώνοντας τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών υπέρ της συνδυαστικής θεραπείας στην καταπολέμηση των λοιμώξεων από KPC-Kp. Η ανάπτυξη αντοχής των στελεχών KPC-Kp έναντι της κολιστίνης ή της τιγεκυκλίνης, οι οποίες αποτελούν τις τελευταίες θεραπευτικές επιλογές για το συγκεκριμένο παθογόνο, είναι ένα ανησυχητικό φαινόμενο. Συνολικά, 24.4% και 17.9% των ασθενών της ΜΕΘ Α αποικίστηκαν από στέλεχος KPC-Kp ανθεκτικό στην κολιστίνη και τιγεκυκλίνη, αντίστοιχα. Όπως αναμενόταν η λήψη των συγκεκριμένων αντιβιοτικών συνέβαλε στον αποικισμό, όμως ο σημαντικότερος παράγοντας για αποικισμό ήταν η παρουσία αποικισμένου ασθενή στις διπλανές κλίνες υποδηλώνοντας τη σημασία της διασποράς των στελεχών και όχι της de novo ανάπτυξη αντοχής. Η σύγκριση των δύο ΜΕΘ, ανέδειξε ότι μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών της ΜΕΘ Α αποικίζονται κατά τη διάρκεια νοσηλείας σε σχέση με τη ΜΕΘ Β (61.8% vs 34.1%) και σε συντομότερο χρονικό διάστημα (10.6 vs 19.9 ημέρες). Τα στοιχεία αυτά μπορούν να ερμηνευτούν από το υψηλότερο ποσοστό εισαγωγών αποικισμένων ασθενών (11.4% vs 1.8%), τη μικρότερη αναλογία νοσηλευτών/ασθενών καθώς και την αυξημένη κατανάλωση καρβαπενεμών στη ΜΕΘ Α. Συνολικά, 305 και 100 στελέχη K. pneumoniae που απομονώθηκαν από τη ΜΕΘ Α και Β, αντίστοιχα, ήταν θετικά για την παρουσία του γονιδίου blaKPC ενώ πέντε στελέχη της ΜΕΘ Α ήταν θετικά και για το γονίδιο blaVIM. Και στις δύο ΜΕΘ τα στελέχη ήταν ανθεκτικά σε πενικιλλίνες, στις κεφαλοσπορίνες, στην αζτρεονάμη, στην τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη (30% των στελεχών της ΜΕΘ Β ήταν ευαίσθητα), στην αμικασίνη, στην τομπραμυκίνη και στις κινολόνες. Η αντοχή στις καρβαπενέμες (67.9% vs 60%), στην κολιστίνη (35.1% vs 18%), στη γενταμικίνη (50.8% vs 24%) και στην τιγεκυκλίνη (17% vs 18%) στα στελέχη των δύο ΜΕΘ κυμαινόταν στα ίδια επίπεδα. Πενήντα επτά και 20 στελέχη της ΜΕΘ Α και Β, αντίστοιχα, ταυτοποιήθηκαν με PFGE, η οποία ανέδειξε την παρουσία δύο τύπων στη ΜΕΘ Α, με τον τύπο Α να απαρτίζεται από το 65.5% των στελεχών, ενώ στη ΜΕΘ Β όλα τα στελέχη ανήκαν στον τύπο Α. Τα ποσοστά αποικισμού από VRE στις δύο ΜΕΘ είναι χαμηλότερα σε σχέση με αυτά της KPC-Kp. Αποικισμός κατά την εισαγωγή στη ΜΕΘ παρατηρήθηκε σε 14.3% (71 από 497 ασθενείς), ενώ κατά τη διάρκεια νοσηλείας ήταν 14.4% (36 από 250 ασθενείς). Ο σημαντικότερος παράγοντας για αποικισμό από VRE κατά τη διάρκεια νοσηλείας είναι η νοσηλεία αποικισμένων ασθενών σε διπλανές κλίνες υποδεικνύοντας ότι η μη τήρηση των μέτρων υγιεινής των χεριών ίσως διαδραματίζει το σημαντικότερο ρόλο στη διασπορά του VRE. Συνολικά 107 στελέχη VRE απομονώθηκαν (100 E. faecium και 7 E. faecalis). Ογδόντα τέσσερα στελέχη έφεραν το γονίδιο vanA και ήταν ανθεκτικά στη βανκομυκίνη και στην τεϊκοπλανίνη, ενώ τα υπόλοιπα 23 έφεραν το γονίδιο vanB και χαρακτηρίζονταν από χαμηλού επιπέδου αντοχή στη βανκομυκίνη (12 στελέχη ήταν ευαίσθητα) και ευαίσθητα στην τεϊκοπλανίνη. Όλα τα στελέχη ήταν ευαίσθητα στη λινεζολίδη, στη δαπτομυκίνη και στην τιγεκυκλίνη. Η MLST αποκάλυψε ότι τα στελέχη E. faecium ανήκουν σε έξι διαφορετικούς κλώνους (STs: ST117, ST17, ST203, ST226, ST786, ST125) με το 90% των E. faecium, ανήκουν στο Κλωνικό Σύμπλεγμα 17 (Clonal Complex CC17). Τα στελέχη E. faecalis ταξινομήθηκαν σε τέσσερις κλώνους (STs: ST6, ST41, ST19, ST28). Τα ποσοστά αποικισμού από MRSA κατά την εισαγωγή και κατά τη διάρκεια νοσηλείας είναι χαμηλά (5.3% και 3.7%, αντίστοιχα) με το σημαντικότερο παράγοντα που σχετίζεται με τον αποικισμό να είναι ο εντερικός αποικισμός με vanA-θετικό στέλεχος Enterococcus. Ο έλεγχος φορείας για MRSA ανέδειξε 28 mecA-θετικά στελέχη S. aureus, με την πλειονότητα (ν=19) να είναι PVL-θετικά, να ανήκουν στον κλώνο ST80 και να είναι ανθεκτικά σε καναμυκίνη, τετρακυκλίνη και φουσιδικό, ενώ τα υπόλοιπα ταξινομήθηκαν σε τέσσερις κλώνους με MLST (6 στον ST239 και από ένα σε ST225, ST72 και ST30). Το στέλεχος που ανήκε στον ST30 ήταν tst-θετικό. Η σύγκριση των στελεχών φορείας S. aureus που απομονώθηκαν από αθενείς (ν=67) και προσωπικό (ν=23) των ΜΕΘ (Ομάδα Α) με τα στελέχη φορείας (ν=53) και βακτηριαιμιών (ν=75) μη νοσηλευόμενων σε ΜΕΘ (Ομάδα Β), ανέδειξε υψηλότερο ποσοστό MRSA (46.9% vs 31.1%) και PVL-θετικών στελεχών (39.8% vs 25.6%) στην Ομάδα Β, ενώ η Ομάδα Α χαρακτηρίζεται από υψηλότερο ποσοστό tst-θετικών στελεχών (21.1% vs 2.3%) υποδεικνύοντας τη σιωπηρή τους διασπορά στους ασθενείς και στο προσωπικό των ΜΕΘ. Προϊόν της παρούσας ερευνητικής εργασίας ήταν η ανεύρεση των παραγόντων κινδύνου για αποικισμό ή λοίμωξη από KPC-Kp, VRE και MRSA με στόχο την καθοδήγηση των μελλοντικών προσπαθειών περιορισμού της διασποράς τους στις δύο ΜΕΘ καθώς και στα ελληνικά νοσοκομεία, τα οποία στο σύνολο τους μαστίζονται από τα συγκεκριμένα παθογόνα. / The purpose of this study was to investigate the colonization and infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae (KPC-Kp), vancomycin-resistant Enterococcus (VRE) and methicillin-resistant Staphylococcus aureus in patients hospitalized in the Intensive Care Units of the University Hospital of Patras (ICU A) and the General Hospital “Saint Andrew” during October 2009 and February 2012. The dissemination of KPC-Kp constitutes the most important issue in Greek ICUs, with its percentage rising in medical and surgical wards. During the duration of this study, 12.8% of patients admitted in the ICU A (52 from 405 patients) were colonized upon admission and previous ICU stay, chronic obstructive pulmonary disease, duration of previous hospitalization and previous usage of carbapenem or combination of beta-lactamic/lactamase were found to influence colonization. A gradual increase of the percentage of colonized patients admitted at the ICU from 3.9% (4 from 102 patients) during the first 6 months to 15.8% (48 from 300 patients) the next 16 months that reflects the dissemination of KPC-Kp in non-ICU wards. Among the 226 non-colonized upon ICU A admission patients, 164 (72.6%) became colonized during their stay with the presence of colonized patients in nearby beds and the previous colonized occupant in the same bed were associated with colonization, which did not influence mortality. The high percentage of colonization in combination with the aforementioned factors indicates the importance of the dissemination of KPC-Kp among patients via the personnel and signifies the value of a strict implementation of infection control protocols. In total, 53 patients developed KPC-Kp bloodstream infection during ICU A stay with 43.4% mortality. The most important factors that influence mortality were the resistance of the strain to gentamicin/colistin/tigecycline and septic shock, while the treatment with two active antibiotics was associated with better survival confirming the results of previous studies favoring combination therapy for the treatment of KPC-Kp infection. The development of resistance against colistin or tigecycline, which are considered the last frontier in the treatment of KPC-Kp infections, is an alarming phenomenon. In total, 24.4% and 17.9% of ICU A patients became colonized by KPC-Kp resistant to colictin or tigecycline, respectively. As expected, the administration of colistin or tigecycline influenced colonization, while the most important factor favoring colonization was the presence of colonized patients in nearby patients, indicating the importance of dissemination of these strains against de novo resistance development. The comparison of the two ICUs, found a higher percentage of patients colonized during ICU A stay (61.8% vs 34.1%) and in a shorter period (10.6 vs 19.9 days). These results may be explained by the higher percentage of patients colonized upon admission (11.4% vs 1.8%), the lower nurse/patient ration and the higher carbapenem administration. In total, 305 and 100 strains of K. pneumoniae isolated from patients hospitalized in ICU A and B, respectively, were positive for the presence of blaKPC gene while five strains in ICU A were positive for the blaVIM gene also. All strains were resistant to penicillins, cephalosporins, aztreonam, trimethoprim sulfamethoxazole (30% of ICU B strains were sensitive), amikacin, tombramycin and quinolones. The resistance rates to carbapenems (67.9% vs 60%), colisitn (35.1% vs 18%), gentamicin (50.8% vs 24%) and tigecycline (17% vs 18%) among the ICUs strains were comparable. PFGE of 57 and 20 isolates from ICU A and B, respectively, revealed that ICU A strains belonged in two types, with type A comprising 65.5% of the isolates, while all ICU B isolates belonged in type A. The percentage of VRE colonization in both ICUs were lower in comparison with those of KPC-Kp. During ICU admission 14.3% (71 from 497 patients) was already colonized, while 14.4% (36 from 250 patients) became colonized during stay. The most important factor influencing colonization was the presence of colonized patients in nearby beds, indicating that non adherence with hand hygiene may play a predominate role in VRE dissemination. In total 107 VRE strains were isolated (100 E. faecium and 7 E. faecalis). Eighty four were positive for the vanA gene and resistant to vancomycin and teicoplanin, while the rest were vanB positive and were characterized by low level resistance to vancomycin (12 were in susceptibility range) and susceptible to teicoplanin. All strains were susceptible to linezolid, daptomycin and tigecycline. As MLST revealed, E. faecium strains belonged in six different Sequencing Types (ST117, ST17, ST203, ST226, ST786, ST125) with 90% among them belonging to the Clonal Complex CC17. E. faecalis strains were categorized in four STs (ST6, ST41, ST19, ST28). The proportion of colonized patients by MRSA upon admission and during ICU stay was very low (5.3% and 3.7%, respectively). The most important factor associated with colonization was enteric carriage of vanA-positive Enterococcus. Surveillance cultures revealed 28 mecA-positive S. aureus strains, with the majority (n=19) being PVL-positive, belonging to ST80 and resistant only to kanamycin, tetracycline and fucidic acid, while the remaining were categorized in four STs (6 strains in ST239 and one at ST225, ST72 and ST30). The ST30 strain was tst-positive. The comparison of colonization strains from patients (n=67) and personnel (n=23) of the ICUs (Group A) with the strains of colonization (n=53) and bloodstream infections (n=75) isolated from non-ICU patients (Group B), revealed a higher percentage of MRSA and PVL-positive strains in Group B, while Group A was characterized by higher percentage of tst-positive strains indicating their silent dissemination between ICU patients and personnel. The present study has identified the risk factors for colonization of infection by KPC-Kp, VRE and MRSA, in order to guide the future efforts towards containing their dissemination in the two ICUs, as well as, to the Greek hospitals, which in total are plagued by the aforementioned pathogens.