Στόχος της διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη ενός τετραδιάστατου προσομοιωτικού μοντέλου της ελεύθερης ανάπτυξης και απόκρισης όγκων νεφροβλαστώματος σε σχήματα χημειοθεραπείας. Το μοντέλο αναπτύχθηκε στα πλαίσια των εξής ευρωπαϊκών προγραμμάτων: ACGT (Advancing Clinicogenomic Trials on Cancer, FP6-2005-IST-026996), p-Medicine (From data sharing and integration via VPH models to Personalized medicine, FP7-ICT-2009-6-270089) και TUMOR (Transatlantic Tumour Model Repositories, FP7-ICT-2009.5.4). Το μοντέλο είναι κατά βάση διακριτό και κλινικά προσανατολισμένο . Κάνει σε μεγάλη έκταση, χρήση διακριτών οντοτήτων και διακριτών γεγονότων ενώ αναφέρεται σε πολλές χωροχρονικές κλίμακες της βιολογίας του καρκίνου. . Αποτελεί μια «από επάνω προς τα κάτω» (top-down) προσομοιωτική προσέγγιση. Ξεκινώντας από τα μακροσκοπικά απεικονιστικά δεδομένα ασθενών (υψηλό επίπεδο βιοπλοκότητας) και συνεχίζοντας προς τα επίπεδα χαμηλότερης πολυπλοκότητας. Ο κλινικός προσανατολισμός του μοντέλου αποτέλεσε τη βασική αρχή κατά την ανάπτυξή του. Τα διαθέσιμα ιατρικά δεδομένα αποσκοπούν στην εξατομίκευση της προσομοίωσης της συμπεριφοράς του όγκου για κάθε ασθενή. Το μοντέλο που αναπτύχθηκε στα πλαίσια του διδακτορικού, αποτελεί μέρος μιας σύνθετης αλγοριθμικής κατασκευής και ενός συστήματος βιοϊατρικής τεχνολογίας, του “Ογκοπροσομοιωτή”. Έχουν πραγματοποιηθεί εκτεταμένοι έλεγχοι αξιοπιστίας του μοντέλου και παραμετρικές μελέτες. Η ανάλυση ευαισθησίας του μοντέλου αποκάλυψε ποιοί βιολογικοί μηχανισμοί παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του όγκου. Αυτά τα συμπεράσματα μπορούν να παρέχουν περαιτέρω κατανόηση στη δυναμική της βιολογίας του καρκίνου. Τα αρχικά αποτελέσματα των προσομοιώσεων της ελεύθερης ανάπτυξης και απόκρισης σε χημειοθεραπεία τυχαίου όγκου (ελλειψοειδούς) ενισχύουν σημαντικά την αξιοπιστία του μοντέλου. H ήδη δημοσιευμένη προσαρμογή του μοντέλου σε πραγματικά περιστατικά κλινικών δοκιμών (SIOP 2001/GPOH) αποτελεί μια βάση δημιουργίας εμπιστοσύνης της επιστημονικής κοινότητας στο προσομοιωτικό δυναμικό της προσέγγισης. Για την κλινική προσαρμογή του συγκεκριμένου Ογκοπροσομοιωτή χρησιμοποιούνται τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα (απεικονιστικά, ιστοπαθολογικά), προ- και μετα-εγχειρητικά, σε συνδυασμό με τη διαθέσιμη πληροφορία από τη βιβλιογραφία. Η δυνατότητα να αξιοποιούνται άμεσα πρόσθετα δεδομένα στα πλαίσια κλινικών δοκιμών, περιορίζοντας έτσι το “παράθυρο” των πιθανών λύσεων αποτελεί ένα ιδιαίτερα ξεχωριστό χαρακτηριστικό του παρουσιαζόμενου μοντέλου. Σημειώνεται ότι το μοντέλο βρίσκεται κάτω υπό συνεχή βελτιστοποίηση και επέκταση στα πλαίσια ευρωπαϊκών προγραμμάτων υπό υλοποίηση και κλινικών δοκιμών. / The aim of this thesis is to develop a 4D spatiotemporal simulation model of the free growth of Wilms’ tumours and its response to chemotherapeutic regimens. The model has been developed within the framework of three EC-funded projects: ACGT (Advancing Clinicogenomic Trials on Cancer, FP6-2005-IST-026996), p-Medicine (From data sharing and integration via VPH models to Personalized medicine, FP7-ICT-2009-6-270089) and TUMOR (Transatlantic Tumour Model Repositories, FP7-ICT-2009.5.4). It is is a predominantly discrete entity -discrete event, clinically-oriented multiscale cancer model. A ‘‘top-down’’ simulation approach has been formulated. The approach method starts from the macroscopic imaging data representing a high scale/level of tumour biology and proceeds towards lower scales/levels. The clinical orientation of the model has been a fundamental guiding principle throughout its development. Available medical data is exploited, in order to support patient-individualized modelling. The model developed has been embedded in a complex algorithmic system and a bioengineering tool denoted by the term “Oncosimulator”. A thorough cross-method sensitivity analysis of the model has been performed, revealing the most determinant biological mechanisms in terms of tumour aggressiveness and therapy outcome. The outcome of this work has provided important insight into the biology of cancer dynamics. Initial results of free growth and response to chemotherapy have been produced and judged as reasonable, thus supporting the validity of the model Successful model adaptation to real clinical cases in the context of the SIOP/GPOH clinical trial guided by a sensitivity analysis has been achieved and published. In order to validate the model, the available pre- and post-surgery clinical data (imaging and histopathological) are used in combination with available literature data. The potential to readily exploit additional data available in the context of clinical trials, thereby narrowing the window of possible solutions, is a particularly distinctive feature of the model. The model is under continuous refinement, optimization and extension in the framework of pertinent clinical trials.

Η διατριβή αφορά την ανάπτυξη και υλοποίηση ενός τετραδιάστατου, διακριτού μοντέλου προσομοίωσης της συμπεριφοράς καρκινικών κυτταρικών συστημάτων σε ελεύθερη ανάπτυξη και της απόκρισής τους σε χημειοθεραπευτική ή και ακτινοθεραπευτική αγωγή. Υλοποιήθηκαν δύο εκδοχές του μοντέλου: η χωρική και η μη χωρική προσέγγιση. Η χωρική προσέγγιση αναφέρεται στην τετραδιάστατη προσομοίωση συμπαγών όγκων. Η μη χωρική προσέγγιση βρίσκει εφαρμογή στην περίπτωση μη συμπαγών όγκων, καθώς και συμπαγών όγκων, όταν δεν δίνεται έμφαση στη χωρική εξέλιξή τους. Η ερευνητική εργασία έχει επικεντρωθεί σε τρεις τύπους καρκινικών όγκων: καρκίνος του μαστού, καρκίνος του πνεύμονα και πολύμορφο γλοιοβλάστωμα και σε θεραπευτικά σχήματα χορήγησης των σκευασμάτων: επιρουβικίνη (epirubicin), τεμοζολομίδη (temozolomide), σισπλατίνη (cisplatin), γεμσιταμπίνη (gemcitabine), βινορελμπίνη (vinorelbine) και δοσεταξέλη (docetaxel). Σκοπός της εργασίας είναι η ανάπτυξη ενός εργαλείου για την αξιόπιστη υποστήριξη ιατρών στη λήψη αποφάσεων σχετικά με την επιλογή θεραπευτικών σχημάτων και την εξατομικευμένη βελτιστοποίηση της θεραπευτικής αγωγής. Η αφετηρία είναι η μοντελοποίηση του κυτταρικού κύκλου και των πιθανών μεταβάσεων μεταξύ των καταστάσεων που μπορεί να βρεθεί ένα κύτταρο. Το μοντέλο βασίζεται στην υπόθεση ότι ο καρκινικός όγκος διατηρείται από μια συγκεκριμένη κατηγορία κυττάρων, τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα (cancer stem cells), και έχει επεκταθεί ώστε να περιλαμβάνει σε μεγαλύτερη λεπτομέρεια διάφορους βιολογικούς μηχανισμούς σε μοριακό (πχ. εκφράσεις γονιδίων) και κυτταρικό επίπεδο. Ο μηχανισμός δράσης, η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική των θεωρούμενων σκευασμάτων έχουν μελετηθεί βιβλιογραφικά και έχουν ενσωματωθεί στο μοντέλο. Επίσης, το μοντέλο έχει αναπτυχθεί ώστε να λαμβάνει υπόψη του την κλινική εικόνα του ασθενούς με χρήση εξατομικευμένων κλινικών δεδομένων, όπως απεικονιστικά δεδομένα (π.χ. CT, MRI, PET), ιστοπαθολογικά δεδομένα (π.χ. τύπος όγκου, βαθμός διαφοροποίησης) και μοριακά δεδομένα (π.χ. έκφραση γονιδίων). Στα πλαίσια της διατριβής πραγματοποιούνται έλεγχοι αξιοπιστίας και εκτενείς παραμετρικές μελέτες για την αποσαφήνιση της ευαισθησίας του μοντέλου στη διακύμανση των παραμέτρων του τόσο κατά την προσομοίωση της ελεύθερης ανάπτυξης όσο και κατά την εφαρμογή της χημειοθεραπευτικής αγωγής. Η ποσοτική αξιολόγηση, προσαρμογή και βελτιστοποίηση του μοντέλου πραγματοποιείται στα πλαίσια των ευρωπαϊκών ερευνητικών προγραμμάτων ACGT (Advancing Clinicogenomic Trials on Cancer, FP6-2005-IST-026996), ContraCancrum (Clinically Oriented Cancer Multilevel Modelling, FP7-ICT-2007-2-223979) και P-medicine (From data sharing and integration via VPH models to Personalized medicine, FP7-ICT-2009-6-270089) μέσω της αξιοποίησης πραγματικών κλινικών δεδομένων. Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της προσαρμογής του μοντέλου σε κλινικά δεδομένα του καρκίνου του μαστού, του καρκίνου του πνεύμονα και του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος. Επιπλέον, διάφορες εκδόσεις του μοντέλου έχουν αξιοποιηθεί για ‘την επάνδρωση’ μιας ευρωπαϊκής βάσης μοντέλων για τον καρκίνο, που υλοποιείται στα πλαίσια του ευρωπαϊκού ερευνητικού προγράμματος TUMOR (Transatlantic Tumour Model Repositories, FP7-ICT-2009-5-247754). Το μοντέλο υλοποιείται σε γλώσσα προγραμματισμού C++. / In the present thesis, a clinically oriented, multiscale, discrete simulation model of cancer free growth and response to chemotherapy and/or radiotherapy is presented and investigated. Two versions of the model have been implemented: the spatial and the non spatial approach. The spatial model concerns the spatiotemporal evolution of solid tumours, whereas the non spatial model can be applied in the case of non solid cancers, as well as solid tumours, when no emphasis is put on the spatial features of a tumour evolution. The research work has been focused on the paradigms of early breast cancer treated with the single agent epirubicin, primary lung cancer treated with various combinations of cisplatin, gemcitabine, vinorelbin and docetaxel and glioblastoma multiforme treated with combined modality treatment using radiation and chemotherapy with temozolomide. The goal is to end up with a reliable simulation system able to assist clinicians in selecting the most appropriate therapeutic pattern, extracted from several candidate therapeutic schemes in the context of patient individualized treatment optimization. The model incorporates the biological mechanisms of cell cycling, quiescence, recruitment (reentry into the cell cycle), differentiation and death. It is based on the well documented assumption that tumour sustenance is due to the existence of cancer stem cells, i.e. cells which have the ability to preserve their own population, as well as give birth to cells that follow the path towards terminal differentiation. Furthermore, the mechanism of action, pharmacokinetics and pharmacodynamics of all considered agents have been bibliographically studied and incorporated into the model. Finally, the model has been developed to support and incorporate individualized clinical data such as imaging data (e.g. CT, MRI, PET slices, possibly fused), including the definition of the tumour contour and internal tumour regions (proliferating, necrotic), histopathologic (e.g., type of tumour) and genetic data (e.g., gene expression). An exhaustive and in-depth examination of the model behaviour with respect to the variation of its input parameters has been performed, in order to determine the impact of its parameters, guarantee a biologically relevant virtual tumour behaviour and enlighten aspects of the interplay and possible interdependencies of the biological mechanisms modeled. Finally, the model has been quantitativily validated and adaptated in the framework of the ACGT (Advancing Clinicogenomic Trials on Cancer, FP6-2005-IST-026996), ContraCancrum (Clinically Oriented Cancer Multilevel Modelling, FP7-ICT-2007-2-223979) and P-medicine (From data sharing and integration via VPH models to Personalized medicine, FP7-ICT-2009-6-270089) European Commission-funded projects by exploiting real clinical data. In the present thesis, the clinical adaptation of the model focuses on breast cancer, lung cancer and glioblastoma multiforme clinical cases. Moreover, various versions of the model have been uploaded to the EU cancer model repository developed by the TUMOR (Transatlantic Tumour Model Repositories, FP7-ICT-2009-5-247754) European Commission-funded project. The model has been developed in the C++ programming language.