Dans le contexte actuel du développement durable, l'industrie chimique, souvent montrée du doigt par les institutions et le grand public pour son impact négatif sur l'Homme et l'environnement, doit développer des voies de synthèse compétitives et plus éco-compatibles. La préparation d'époxydes à partir d'oléfines représente aujourd'hui un enjeu essentiel du point de vue de la production d'intermédiaires clés pour l'industrie chimique. Basé sur les nombreuses études publiées dans la littérature, ce travail de thèse a eu pour objectif d'étudier le potentiel des liquides ioniques, solvants novateurs aux propriétés uniques, et des ultrasons de puissance, méthode non conventionnelle d'activation, pour l'époxydation d'oléfines catalysée par des porphyrines métallées. Les protocoles expérimentaux de synthèse des liquides ioniques sélectionnés ont été améliorés au regard des principes de la chimie verte et évalués par des indicateurs spécifiques. Ensuite, les mécanismes des réactions d'époxydation ont été mis en évidence grâce à l'utilisation de porphyrines chirales et à l'étude des paramètres sonochimiques en milieu liquide ionique. Finalement, la stabilité des liquides ioniques sous irradiation ultrasonore a été étudiée ; ainsi, leurs produits de dégradation et leurs mécanismes de formation ont été identifiés. / In the current context of sustainable development, the chemical industry, often pointed at by the institutions and the general public for its negative impact on humans and the environment, needs to develop more competitive and more eco-friendly synthetic routes. The preparation of epoxides from olefins is today a critical issue in terms of production of key intermediates for the chemical industry. Based on numerous studies published in the literature, this PhD thesis has aimed at investigating the potential of ionic liquids, innovative solvents with unique properties, and power ultrasound, unconventional method of activation, for the epoxidation of olefins catalyzed by metalloporphyrins. The experimental protocols used for the synthesis of the selected ionic liquids have been improved according to the principles of green chemistry and evaluated by specific indicators. Then, the mechanisms of epoxidation reactions have been evidenced thanks to the use of chiral porphyrins and the study of sonochemical parameters in ionic liquids medium. Finally, the stability of ionic liquids under ultrasonic irradiation has been studied. Their degradation products and their formation mechanisms have been identified.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la préparation d'esters arylboroniques issus de l'hexylène glycol et porteurs de substituants électroattracteurs. Nous avons d'abord étudié la borylation catalysée au palladium d'halogénures d'aryle pauvres en électrons par MPBH, substitut économique du PinBH. Il s'est avéré que MPBH était moins performant sur ce type de substrats que le PinBH. Nous nous sommes alors tournés vers une borylation par un échange iode/magnésium avec piégeage in situ par le borate MPBOiPr. Cette méthode nous a permis de boryler des iodures d'aryle pauvres en électrons, porteurs de groupes fonctionnels sensibles, de manière propre et sécurisée (pas d'accumulation de magnésien). Elle s'avère applicable à grande échelle (kilogramme). Ces esters arylboroniques ont ensuite été engagés dans des réactions d'addition sur des nitrones, sans succès. Cela nous a amené à développer une nouvelle réaction : l'arylation directe de nitrones cycliques par des halogénures d'aryle. Au cours de l'étude, nous avons démontré l'effet d'accélération de deux additifs introduits en quantité catalytique : un sel de cuivre et l'acide pivalique. Les réactions sont ainsi rapides et propres, et s'appliquent à des iodures, bromures ou chlorures (hétéro)aromatiques très variés. Pour finir, nous avons effectué une étude mécanistique qui nous a permis de proposer deux mécanismes, selon l'additif mis en jeu. / The first part is focused on the preparation of arylboronic esters derived from hexylene glycol, and bearing electron withdrawing substituents. We studied the palladium catalyzed borylation of electron-poor aryl halides with MPBH, an economic substitute for PinBH. MPBH, however, was found less efficient than PinBH. Next, a borylation through iodine/magnesium exchange with in situ trapping by the borate MPBOiPr was developed. This method allowed the borylation of aryl iodides carrying electron withdrawing and sensitive substituents, cleanly and safely (no accumulation of organomagnesium species), and scale up was possible (kilogram scale). Our attempts to use these arylboronic esters in addition reaction onto nitrones were unsuccessful. This led us to develop a new reaction: the direct arylation of cyclic nitrones with aryl halides. The coupling is dramatically accelerated by catalytic amounts of either a copper salt or pivalic acid. The reactions are fast and clean, and various (hetero)aryl iodides, bromides and chlorides can be used. Last, a mechanistic study allowed us to propose a mechanism for each additive.

Le but de cette étude est d’évaluer l’utilisation de la chromatographie préparative dans le cadre de la conception d’un procédé de purification d’acides organiques. Les acides principalement étudiés sont les acides lactique et succinique. Ils sont produits par fermentation et utilisés depuis longtemps dans l’industrie comme additifs. Ils sont aussi identifiés comme des molécules plateformes très intéressantes pour le développement de la chimie verte, à partir de carbone renouvelable. En particulier, ils constituent des monomères pour l’industrie des bioplastiques. A la différence des utilisations historiques, ce type d’application requière des niveaux de pureté beaucoup plus importants. Ces puretés sont atteintes via des étapes supplémentaires d’extraction liquide-liquide, de distillation et/ou de cristallisation. Nous avons cherché à évaluer si la mise en œuvre de la chromatographie préparative pouvait permettre d’atteindre les spécifications requises. Pour cela, la chromatographie a été étudiée en détails en tant qu’opération unitaire, afin de mieux comprendre les mécanismes de séparation des composés étudiés et les paramètres de mise en œuvre. Deux types de résine ont été principalement utilisés, une cationique forte et une anionique forte. Dans un premier temps, l’étude thermodynamique de l’adsorption de trois acides organiques en solution pure a été réalisée. Elle a révélé un comportement très différent pour les deux résines : l’adsorption sur la résine cationique forte est assez linéaire alors que sur l’anionique forte, elle est fortement non linéaire et suit un modèle de Langmuir. L’influence de la vitesse sur la forme des pics et donc la dispersion pendant la séparation a ensuite été étudiée. Il a été montré que l’efficacité de la colonne diminue linéairement avec la vitesse d’élution, conformément au modèle de Van Deemter. Il a aussi été mis en évidence que la pente de cette droite est la même à l’échelle laboratoire et sur le pilote à une échelle dix fois plus grande. Elle peut ainsi permettre de prévoir l’évolution de l’efficacité de la colonne au changement d’échelle. Des solutions en mélange synthétiques et réels ont été étudiées, afin d’évaluer l’influence sur la séparation des paramètres opératoires, tels que la charge, la concentration de l’alimentation, le pH… 2 Sur la résine anionique, une première modélisation a été effectuée à partir de ces résultats expérimentaux. Elle a permis de mettre en évidence, qu’un mécanisme d’adsorption de type Langmuir ne suffit pas à expliquer la forme et la position des pics. Nous avons supposé qu’un mécanisme d’échange d’ions de la forme dissociée des acides organiques pourrait aussi entrer en jeu. Cet échange aurait un impact important sur la forme et la position des pics, bien que les acides organiques soient très majoritairement sous leur forme neutre. Les séparations mises en évidence à l’échelle laboratoire ont été validées à l’échelle pilote en chromatographie continue ISMB. Il a été montré que la résine anionique permet d’atteindre une plus grande pureté que la résine cationique avec une productivité similaire. Un procédé complet de purification a pu être testé avec de l’acide succinique, mettant en jeu une acidification par électrodialyse bipolaire, une concentration par osmose inverse, une séparation par chromatographie préparative sur résine anionique forte et une décoloration par nanofiltration. Le produit a ensuite été cristallisé afin de se comparer à un produit industriel. Le produit obtenu est proche des spécifications attendues et est plutôt meilleur que le produit industriel. Une étape supplémentaire d’échange d’ions aurait vraisemblablement permis d’obtenir des cristaux de grade polymère. Nous avons donc montré que la chromatographie a sa place dans un procédé de purification d’acides organiques, dans le but d’obtenir une très haute pureté. / The objective of this study is to evaluate the use of preparative chromatography in the context of the elaboration and optimization of an innovative purification process of organic acids from biotechnology. Lactic and succinic acids were mainly studied. They are produced by fermentation and used in industry as additive, for a long time. They are identified as promising building blocks for green chemistry development, from renewable carbon. In particular, they are monomers for bioplastic industry. Unlike historical utilizations, this new type of application requires much higher purity levels. Those purities are currently obtained by additional purification steps, like liquid-liquid extraction, distillation and/or crystallization. We tried to evaluate if the required specifications may be reached by the implementation of preparative chromatography. For this chromatography was studied in details as unitary operation, in order to better understand separation mechanisms of studied compounds and implementation parameters. Two resin types were mainly used, a strong cationic one and a strong anionic one. Firstly, thermodynamic study of the adsorption of three organic acids in pure solution was performed. It revealed very different performances for both resins: adsorption on strong cationic resin is quite linear, whereas on strong anionic one adsorption is strongly nonlinear and fits with Langmuir model. Elution velocity influence on peak shape and so on dispersion was then studied. Column efficiency decreases linearly with elution velocity, accordingly to Van Deemter model. It was shown that the line slope was identical at lab scale and on a pilot ten times bigger. Then it may be used to predict column efficiency evolution during scale-up. Mixing solutions from synthetic or real origin were studied, to evaluate operational parameter influence on the separation, as load, feed concentration, pH… On the strong anionic resin, a first modeling was developed for experimental results. It highlighted that Langmuir type adsorption mechanism is not able to explain peak shape and position. We supposed that an ion exchange mechanism with the organic acid dissociated part may happen. This exchange may have a significant impact on peak shape and position, even if organic acids are mainly in molecular form, because of a low work pH. 4 Separations established at lab scale were validated at pilot scale in continuous chromatography ISMB. It was demonstrated that the anionic resin allows to reach a higher productivity than the cationic one, with a similar productivity. A complete purification process was tested with succinic acid, using bipolar electrodialysis acidification, reverse osmosis concentration, preparative chromatography separation with a strong anionic resin and nanofiltration discoloration. Product was then crystallized, to be compared to an industrial product. Our crystals were close to waited specifications and relatively better than the industrial ones. An additional ion exchange step could have allows to reach polymer grade. We show that chromatography is useful in an organic acid purification process, in order to reach a very high purity.

La substitution des métaux nobles par des métaux de transition abondants et bon marché est un challenge majeur de ce siècle en chimie de synthèse. Récemment, les métaux abondants tels que le fer et le manganèse (1er et 3ème en abondance dans l'écorce terrestre) ont connu un essor remarquable en catalyse homogène, notamment en réduction. Les travaux de thèse ont portés sur le développement de nouveaux catalyseurs bien-définis efficaces du fer et du manganèse pour effectuer des réactions d'hydrogénation de dérivés carboxyliques, de réduction par prêt d'hydrogène et de déshydratation d'amides. / The substitution of noble metals by abundant and cheap transition metals is a major challenge of this century in synthetic chemistry. Recently, abundant metals such as iron and manganese (1st and 3rd in abundance in the Earth's crust) have seen remarkable growth in homogeneous catalysis, especially in reduction. The thesis work focused on the development of new well-defined efficient catalysts of iron and manganese to carry out reactions of hydrogenation of carboxylic derivatives, reduction by hydrogen and dehydration of amides.

Les années 1990 ont été marquées par le développement de la Chimie Verte avec les premiers travaux sur le sujet et l’introduction des Douze Principes. Depuis, le nombre de recherches sur la Chimie Verte n’a cessé de croître. Ces travaux de thèse portent sur le développement de méthodes de déshydratation dans le but de former des molécules à haute valeur ajoutée en utilisant les Douze Principes de la Chimie Verte en tant que ligne directrice. Deux molécules cibles ont été sélectionnées : (i) le phénylacétaldéhyde, obtenu par déshydratation du 1-phényléthane-1,2-diol, qui est utilisé dans la composition de parfums, de médicaments, d’insecticides, etc., ou en tant qu’intermédiaire réactionnel ; et (ii) le furfural, formé par la triple déshydratation du D-xylose (monomère principal des hémicelluloses), qui peut être utilisé comme solvant sélectif ou comme molécule plateforme pour produire une large gamme de composés d’intérêt. Plusieurs points-clés ont été identifiés pour concevoir des procédés de déshydratation verts: le solvant (l’eau ou le solvant éco-compatible CPME), la méthode d’activation (utilisation d’irradiation micro-ondes ou d’un réacteur en flux continu) et le catalyseur (chlorures de métaux ou résine échangeuse d’ions). / The 1990s have witnessed the development of Green Chemistry with the first researches on the subject and the introduction of the Twelve Principles. Since then, the number of scientific works on Green Chemistry has continuously grown. This PhD work focus on the development of dehydration methods to form high added value molecules by using the Twelve Principles of Green Chemistry as a guiding framework. Two target molecules were selected: (i) phenylacetaldehyde, obtained by the dehydration 1-phenylethane-1,2-diol, which is used in perfume compositions, for the preparation of pharmaceuticals, insecticides, etc., or as a chemical intermediate; and (ii) furfural, formed thanks to the triple dehydration of D-xylose (the main sugar unit of hemicellulose), which can be used as a selective solvent or as a platform molecule to produce a wide range of high-value chemicals. The optimisation of green production processes was focused on several key points: solvents (water and the eco-friendly CPME), activation method (microwave irradiation and continuous flow) and catalysis (metal chlorides and ion-exchange resin).

Le sujet de cette thèse concerne l'étude de complexes du molybdène de formule [MoO2L]n (L étant un ligand base de Schiff tridente ayant une coordination ONO ou ONS autour du molybdène) en tant que catalyseurs d'époxydation d'oléfines sans solvant organique ajouté. Le travail s'est concentré sur quatre des douze principes de la chimie verte: l'utilisation de la catalyse plutôt que des transformations stœchiométriques, l'utilisation de procédures sans solvant organique ajouté plutôt que des procédures opérant dans des solvants organiques, l'utilisation de substrats renouvelables et le greffage de catalyseurs pour leur récupération. La première partie du manuscrit présente un état de l'art concis de la chimie des complexes du molybdène à ligands similaires de ceux utilisés dans cette thèse. Des aspects spécifiques comme l'effet des substituants sur les ligands et les différentes activités - essentiellement catalytiques - observées en milieu organique ont été recensées. Un partie de ce chapitre est aussi dédiée aux différentes stratégies employées pour le greffage de complexes du molybdène sur des supports solides ainsi que l'utilisation des complexes supportés résultants en catalyse homogène hétérogénéisée. Cette partie bibliographique est suivie d'un chapitre détaillant la synthèse et la caractérisation de tous les complexes moléculaires utilisés comme catalyseurs. Ce chapitre montre les différentes substitutions opérées sur les ligands, c.-à-d. remplaçant la sphère de coordination ONO par ONS et ajoutant différents substituants sur les ligands, telles des fonctions OH libres ou des substituants donneurs (diéthylamino) et/ou attracteurs (nitro) à différentes positions sur le ligand tridente afin de modifier l'activité catalytique. Six des complexes ont pu être caractérisés par diffraction des rayons X. Le troisième chapitre reporte les résultats obtenus pour l'époxydation catalysée sans solvant organique ajouté du cyclooctène (substrat modèle) utilisant tous les complexes du molybdène présentés dans le chapitre précédent. Il est montré que la nature de la sphère de coordination autour le molybdène (ONO vs ONS) est en faveur de la deuxième en terme d'activité catalytique en faveur de l'époxyde désiré. Les réactions catalysées par les complexes contenant des OH libres ont montré des effets plus significatifs dans le cas de la sphère de coordination ONO que dans le cas des ONS correspondants. L'époxydation en présence de substituants diéthylamino et/ou nitro sur le ligand ONO ont révélé que l'activité catalytique était améliorée par le groupement attracteur d'électrons. Les recherches catalytiques ont été poursuivies par l'époxydation du cyclohexène et d'un substrat naturel, le limonène. Cette étude a montré que des oxydes de limonène et/ou des limonènes diols étaient générés, en fonction de la nature du catalyseur. Les complexes ONS sont très réactifs et conduisent rapidement aux limonènes diols. L'effet de différents paramètres a été étudié avec une attention particulière à la température de réaction. Enfin, un complexe stable ONO du molybdène a été greffé sur une résine de Merrifield commerciale. De différentes stratégies de greffage sont présentées. Les objets isolés ont été testés comme catalyseurs en condition sans solvant organique ajouté pour l'époxydation du cyclooctène. Les résultats catalytiques sont prometteurs en termes d'activité et des tests de récupération/recyclage ont montré que les catalyseurs pouvaient être utilisés trois fois sans perte significative de conversion et de sélectivité. Toutefois, un peu de relargage du métal a été observé. / The work of this PhD thesis deals with the study of molybdenum complexes of general formula [MoO2L]n (L being a tridentate Schiff base ligand with an ONO or ONS coordination sphere around the molybdenum) as catalysts for the organic solvent-free epoxidation of olefins. Within the spirit of Green Chemistry, the work has focused on four of the twelve Green Chemistry principles: the use of catalysis rather than stoichiometric transformations, the use of organic solvent-free procedures rather than operating in solution of organic solvents, the use of renewable substrates and the grafting of catalysts for their recovery. The first part of the manuscript presents a concise state of the art on the chemistry of molybdenum complexes with ligands similar to those used within the thesis. Specific aspects such as the effect of ligand substituents and the different activities - mainly catalytic - observed in organic media are reviewed. A section of this chapter is dedicated to the different strategies employed for the grafting of molybdenum complexes to solid supports as well as to the use of the resulting supported complexes in heterogenized homogeneous catalysis. The next chapter details the synthesis and characterization of all the molecular complexes used as catalysts. This chapter shows the different substitutions operated on the ligands, i.e. changing the ONO coordination sphere to ONS and adding different substituents on the ligands, i.e. OH free functions or additional donor (diethylamino) and/or withdrawing (nitro) substituents at different positions on the tridentate ligand in order to modify the catalytic activity. Six of the synthesized complexes could be characterized by X-ray crystallography. The third chapter reports the results obtained for the catalyzed organic solvent-free epoxidation of cyclooctene as a model substrate using all the molybdenum complexes presented in the previous chapter. It is shown that the nature of the coordination sphere around the molybdenum (ONO vs ONS) is in favour of the latter in terms of catalytic activity towards the formation of the desired epoxide. The catalyzed reactions with complexes containing an OH substituent at different positions on the aromatic ring have shown more significant effects in the case of the ONO coordination sphere than in the corresponding ONS case. The epoxidation performed in the presence of a dimethylamino and/or a nitro substituent on the ONO ligand revealed that the catalytic activity is enhanced by the electron withdrawing group. The catalytic investigations were pursued by the epoxidation of cyclohexene and of one natural substrate, limonene. This study has shown that limonene oxides and/or limonene diols are generated, depending on the nature of the catalyst. The ONS complexes are very reactive and quickly lead to the limonene diols. The effect of different parameters has been studied with particular attention to the reaction temperature. Finally, one stable molybdenum complex with an ONO coordination sphere has been grafted onto a commercial Merrifield resin. Different grafting strategies are presented. The isolated objects have been tested as catalysts under organic solvent-free conditions for the epoxidation of cyclooctene. The catalytic results are promising in terms of activity and the recovery/recycling tests have shown that the catalysts could be used three times without significant decrease of conversion and selectivity, but some metal leaching was observed.

Le développement d’une nouvelle génération de catalyseurs dits biohybrides est basé sur l’association d’un complexe métallique et d’une protéine. D’un côté, le complexe métallique est responsable de l’activité catalytique ; de l’autre côté, la protéine protège le complexe métallique vis-à-vis de la dégradation en milieu aqueux et fournit également un environnement chiral propice à une catalyse énantiosélective. Ces catalyseurs fonctionnant de manière sélective en milieu aqueux s’inscrivent tout à fait dans les préceptes de la chimie verte.Une nouvelle famille de protéines artificielles, nommée αRep, a été récemment décrite. Toutes les protéines de la bibliothèque αRep présentent le même repliement en solénoïde incurvé, mais diffèrent à la fois en taille (nombre de motifs répétés) et dans la nature de 5 acides aminés par motif répété. Une surface variable est ainsi générée sur la surface concave du solénoïde. Ces protéines sont extrêmement stables et modifiables. La modularité de ces protéines ouvre la voie à un panel varié d’ingénierie des protéines, notamment la conception de catalyseurs artificiels.Au sein de la bibliothèque αRep, le variant αRep-A3 est une protéine homodimérique pour laquelle les surfaces concaves de chaque monomère génèrent une crevasse. Les résidus formant cette crevasse peuvent être modifiés sans affecter la structure tridimensionnelle de la protéine. Le but de cette thèse a été d’évaluer la capacité de la protéine αRep-A3 à procurer une architecture rigide pour l’incorporation de complexes de métaux de transition. Pour cela, différents ligands de métaux de transition (phénanthroline, terpyridine, porphyrine) ont été couplés covalemment à des variants de αRep-A3 à différentes positions. Des résultats encourageants concernant la réaction de Diels-Alder entre azachalcone et cyclopentadiène suggèrent que ce type d’architecture pourrait fournir une base intéressante pour la création de nouvelles classes de métalloenzymes entièrement artificielles. Des pistes pour l’amélioration des catalyseurs basés sur les αRep par des méthodes d’évolution dirigée sont alors avancées sur la base de ces résultats. / The development of a new generation of so-called biohybrid catalysts is based on the association of a metal complex and a protein. On the one hand, the metal complex is responsible for the catalytic activity; On the other hand, the protein protects the metal complex from degradation in aqueous medium and also provides a chiral environment conducive to enantioselective catalysis. These catalysts, which function selectively in an aqueous medium, fit perfectly into the precepts of green chemistry.A new family of artificial proteins, called αRep, has recently been described. All proteins in the αRep library exhibit the same curved solenoid folding, but differ in size (number of repeating units) and in the nature of 5 amino acids per repeat unit. A variable surface is thus generated on the concave surface of the solenoid. These proteins are extremely stable and modifiable. The modularity of these proteins paves the way for a varied panel of protein engineering, including the design of artificial catalysts.Within the αRep library, the variant αRep-A3 is a homodimeric protein for which the concave surfaces of each monomer generate a crevice. The residues forming this crevice can be modified without affecting the three-dimensional structure of the protein. The aim of this thesis has been to evaluate the ability of the αRep-A3 protein to provide a rigid scaffold for the incorporation of transition metal complexes. To this end, various transition metal ligands (phenanthroline, terpyridine, porphyrin) have been covalently coupled to variants of αRep-A3 at different positions. Encouraging results regarding the Diels-Alder reaction between azachalcone and cyclopentadiene suggest that this type of scaffold could provide an interesting basis for the creation of new classes of fully artificial metalloenzymes. From these results, lines of improvement for αRep-based catalysts by means of directed evolution are then advanced.

OmegaChem, une compagnie québécoise, a développé en 2009 une nouvelle classe d’agents de déoxofluoration : le XtalFluor®. Ce réactif, un sel cristallin de type aminodifluorosulfinium, représente une solution de rechange plus sécuritaire aux réactifs classiques tels que le DAST et le Deoxo-Fluor® parce qu’il est plus facile à manipuler et plus stable thermiquement. De plus, lorsqu’il est utilisé avec une source externe de fluorure, le XtalFluor® montre une excellente réactivité envers une grande variété d’alcools et de dérivés carbonylés. Cependant, les conditions initialement développées pour ce type de transformation sont loin d’être idéales du point de vue de la chimie verte parce qu’elles impliquent l’utilisation du dichlorométhane, un solvant potentiellement cancérigène, et de Et3N·3HF, une source de fluorure corrosive. Ce mémoire porte ainsi sur l’optimisation des conditions de déoxofluoration utilisant le XtalFluor®. L’intérêt des molécules organiques fluorées sera abordé en guise de préambule à ce mémoire. Une présentation générale de la réaction de déoxofluoration incluant les caractéristiques du XtalFluor® de même qu’une courte introduction aux principes de la chimie verte seront ensuite dressées afin de bien comprendre le contexte dans lequel les projets ont évolué. Les travaux portant sur l’optimisation des conditions réactionnelles seront ensuite présentés pour la synthèse de deux motifs fluorés d’intérêts. Dans un premier temps, les caractéristiques des fluorures d’acyle seront abordées puisqu’ils représentent potentiellement d’excellents intermédiaires en chimie organique. La méthodologie ayant mené au développement d’une méthode de synthèse utilisant le XtalFluor® sera présentée (Chapitre 1). La déoxofluoration d’aldéhydes sera ensuite abordée en suivant la même méthodologie dans le but de rendre le groupement -CF2H plus facilement accessible au domaine pharmaceutique, qui l’utilise principalement pour faire varier la lipophilie d’un médicament (Chapitre 2). / Developed by OmegaChem in 2009, XtalFluor® is an aminodifluorosulfinium fluorinating reagent which is safer than those typically employed for the deoxofluorination reaction (DAST, Deoxo-Fluor® and their counterparts). Indeed, its crystalline structure and its thermal stability make it easier to handle in comparison to the other reagents. In addition, when used with an external source of fluoride, XtalFluor ® shows excellent reactivity toward a wide range of alcohols and carbonyl derivatives. However, the conditions generally employed for this type of transformation are far from being ideal as they imply the use of dichloromethane, a potentially carcinogenic solvent, and Et3N·3HF, a corrosive fluoride source. Therefore, this project aims at developing greener conditions for the deoxofluorination reaction using XtalFluor®. To introduce this thesis, the motivations behind the growing interest for fluorinated organic molecules will be depicted. A general presentation of the deoxofluorination reaction, including the characteristics of XtalFluor®, and an introduction to the principles of green chemistry will serve to illustrate the general context in which the project has grown. The optimization of the reaction conditions will then be presented for the synthesis of two fluorinated motifs of interest. First, acyl fluorides characteristics will be portrayed because this motif potentially represents excellent intermediates for organic chemistry. The methodology that has led to the development of a synthetic way using XtalFluor® will be detailed in Chapter 1. The deoxofluorination of aldehydes will then be illustrated following the same methodology in order to allow access to difluorinated molecules more easily (Chapter 2). This motif is of interest especially for the pharmaceutical branch which uses it to moderate a drug’s lipophilicity.

Les travaux effectués impliquent la synthèse totale de molécules organiques d'importance biologique incluant des métabolites secondaires et des composés non naturels. Les recherches subséquentes ont amené au développement d'une nouvelle méthodologie verte pour la synthèse d'hétérocycles oxygénés. Tout d'abord, le développement d'une voie biomimétique pour la synthèse du paracaséolide A est rapporté. Cette synthèse a été effectuée en 4 ou 5 étapes à partir de produis commerciaux passant par la formation de l'akolactone A, un produit naturel envisagé lors de la biosynthèse. Les étapes clés impliquent une réaction d'aldolisation régiocontrôlée et l'oxyfonctionnalisation d'un 2 ‑ silyloxyfurane permettant de générer le précurseur du produit naturel. Ce dernier a été obtenu via la dimérisation par voie de Diels - Alder d'un (E)‑α‑alkylidène‑γ‑hydroxybuténolide suivi d'une épimérisation et d'une cyclodéshydratation. Le s détail s concernant l'état de transition de cette transformation seront abordés permettant une meilleure compréhension de la biosynthèse du métabolite secondaire. De plus, ces travaux ont permis la découverte de trois réactions sans précédent dans la littérature concernant les transformations d'un α‑alkylidènebuténolide en γ‑hydroxybuténolide ou en 2‑silyloxyfuranes, ainsi que l'oxydation aérobie de ce dernier. Le développement d'une méthode verte pour la synthèse des γ‑hydroxybuténolides a été entrepris suite à la découverte de l'oxydation aérobie des 2‑silyloxyfuranes. Les détails de l'optimisation des conditions réactionnelles et l'étendue de cette méthode verte sont rapportés. La réalisation d'expérience de contrôle et l'isolation de produits réactionnelles nous ont conduit s à proposer un mécanisme pour cette transformation. Enfin, l'application de cette méthode a pu être illustrée par la synthèse totale de l'isofugomycine qui fût réalisée efficacement en cinq étapes pour un rendement global de 35%. Par la suite, notre intérêt pour les terpénoïdes polycycliques, et plus précisément la famille des labdanes, nous a conduit s à la synthèse totale unifiée de trois métabolites secondaires, amomaxins A et B et ottensidione. Ces molécules sont caractérisées par la présence d'un carbocycle à neuf membres peu représentés au sein des produits naturels. Ces trois composés ont été obtenus via un précurseur commun, obtenu en 16 étapes à partir du (+) - sclaréolide. Cette synthèse fait intervenir des réactions importantes en chimie organique telles que la fragmentation de Grob/Wharton, la métathèse de fermeture de cycle et bien d'autres. Enfin, l'obtention de l'amomaxin A, la réassignation d'un centre stéréogène pour l'amomaxin B et la confirmation structurelle de ottensidione constitue, à ce jour, la première synthèse iv de ces produits naturels. De plus, l 'analyse de données spectroscopiques d'un labdane nouvellement rapporté dans la littérature est discutée en vue d'une révision de la structure, une comparaison avec le cas de ottensinin offre un appui à cette théorie. Enfin, le dernier projet consiste en l'élaboration d'une synthèse orientée vers la diversité de diols peptidomimétiques non symétriques comme inhibiteurs potentiels de la protéase du syndrome de l'immunodéficience humaine (VIH). La synthèse implique l'utilisation de glycoside comme point de départ avec une addition conjuguée comme étape importante. Elle permet ainsi d'effectuer de la diversification à quatre points de divergences précis dans le but d'établir une librairie de composés pouvant potentiellement être impliqués dans une série de tests biologiques. / The work accomplished concerns primarily the total synthesis of biologically important organic molecules including secondary metabolites and non-natural compounds. Importantly, this research also led to the discovery and development of new methodology for the synthesis of oxygen heterocycles. First, a concise, biomimetic route to paracaseolide A is described. This complex molecule was synthesized in 4 or 5 steps via akolactone A, a natural product itself that is assumed to be an intermediate in the biosynthesis of paracaseolide A. Key steps include (i) regiocontrolled aldol reaction of α–angelica lactone with myristyl aldehyde, (ii) oxyfunctionalization of a 2-silyloxyfuran to generate an (E)–α–alkylidene–γ–hydroxy butenolide, and (iii) Diels-Alder dimerization of the latter and in situ cyclodehydration to provide paracaseolide A. The stereochemical outcome of the Diels-Alder cycloaddition is discussed. In addition, the synthesis allowed the discovery of three unprecedented transformations, notably the conversion of α–alkylidenebutenolides to γ–hydroxybutenolides and 2-silyloxyfurans, and the aerobic oxidation of the latter. In particular, a new, green and practical method was developed for converting 2-silyloxyfurans to γ–hydroxybutenolides using oxygen as oxidant. A mechanism for this autoxidation is proposed, supported by control experiments and the isolation of side products. The utility of this method was demonstrated by a short synthesis of isofugomycin (5 steps, 35% overall yield). Following on from our interest in polycyclic terpenoids, and more precisely the labdane family, we developed a unified route to three structurally novel secondary metabolites, namely, amomaxin A and B and ottensidione. These molecules contain a nine-membered carbocycle which is rarely encountered in Nature. All three targets were assembled from a common precursor, obtained in 16 steps from (+) - sclareolide. The route entailed judicious application of several important reactions, including Grob/Wharton fragmentation and ring closing metathesis (RCM). The synthesis enabled establishment of the correct stereochemistry of amomaxin A, which was misassigned in the original publication. In a related project, we corrected the structure of a new labdane natural product, independently isolated from two Alpinia plants by different research groups, by careful analysis of the reported spectroscopic data and NMR comparison of the chemical shifts with those of ottensinin. vi Finally, we developed a diversity - oriented synthesis of non - symmetric, diol - based peptidomimetics as potential protease inhibitors of human immunodeficiency virus (HIV). The route begins from a readily available carbohydrate building - block and makes use of conjugated addition as a key step. It allows divergence at four distinct points, thereby generating a library of new, drug-like compounds for biological screening.

Cette thèse porte sur la mise en œuvre de procédés innovants d'extraction de composés naturels bioactifs de plantes. Nous avons considéré ici l'extraction d'un composé anti-oxydant, l'acide rosmarinique, à partir du végétal mélisse (Melissa officinalis L.), qui contient également d'autres composés d'intérêt (citral et caryophyllène). Différentes techniques d'extraction-purification, soit à haute pression (extraction au CO2 supercritique) ou à pression atmosphérique (extraction Soxhlet, extraction batch, nanofiltration etc.) ont été envisagées. L'objectif de ce travail a été d'étudier expérimentalement l'influence des paramètres opératoires (débit, composition et concentration du solvant, taille des particules, pression et température) sur la cinétique des processus afin de sélectionner les meilleures conditions pour chaque opération. Les résultats expérimentaux ont été ensuite comparés avec plusieurs modèles mathématiques décrivant les phénomènes de transfert de masse et l'écoulement au travers du milieu poreux constitué par la matière végétale broyée. Cette démarche, à partir de la détermination des paramètres physiques du modèle, a fourni les éléments pour une extrapolation potentielle à l'échelle industrielle. Du point de vue du procédé complet d'extraction-purification, l'originalité du travail a été de proposer plusieurs scénarii d'enchainement d'opérations, couplant en synergie des opérations conventionnelles à pression atmosphériques (macération, nano-filtration etc.) et des opérations de traitement au CO2 supercritique avec co-solvant. / This thesis deals with the extraction of natural bioactive compounds from plants (case study with Lemon Balm (Melissa officinalis L.)) by using different separation techniques at high (supercritical extraction) and atmospheric pressure (Soxhlet extraction, batch extraction, nanofiltration etc.). The influence of main operational parameters (solvent composition and flow rate, particle size of the raw material, pressure, temperature) on the process kinetics is studied experimentally with the aim to determine appropriate operational conditions for better extraction. The experimental results are confronted to a number of mathematical models in order to estimate the applicability of different theoretical concepts to the particular process and to select and apply appropriate models for determination of important parameters, characterizing the mass transfer process and necessary for scale-up and design purposes. Coupling between different separation methods is also considered and a number of integrated process schemes are proposed resulting in better yield of the targeted compounds.