Les résines phénoliques, sont entre autres utilisées dans l’industrie du bois pour la fabrication de panneaux de particules ou de contreplaqués, après des étapes d'encollage, d'imprégnation et/ou de pressage à chaud. Elles sont principalement obtenues par polymérisation par étapes (polycondensation) à partir de formaldéhyde et de phénol. Ces deux matières premières de base sont actuellement des produits issus de la pétrochimie.Ce travail de thèse Cifre, en partenariat avec la société Rolkem, spécialisée dans la conception et la fabrication de résines phénoliques de type résol, a pour objectif la réduction de l’utilisation de matières pétrochimiques via la substitution du phénol par une bioressource telle que la lignine. Cette dernière a une structure phénolique et une similarité structurelle avec le réseau des résines phénoliques, elle est abondante dans la nature et disponible. Pour atteindre l’industrialisation de ces nouvelles résines biosourcées, une étude sur la compréhension des mécanismes réactionnels qui gouvernent le procédé a été menée avant d’optimiser le protocole permettant l’incorporation de la lignine dans les résines.Il a été possible de remplacer jusqu’à 50%m du phénol par de la lignine organosolve et de réduire la concentration initiale en formaldéhyde. En utilisant une lignine Kraft il a été possible de remplacer jusqu’à 75%m du phénol et de réduire jusqu’à 30%m du formaldéhyde utilisé, par rapport aux résines classiques de référence, tout en respectant le cahier des charges imposé par Rolkem. Ces résultats ont été possibles grâce à des suivis cinétiques des procédés et des études de réactivité de la lignine. Grâce à ces travaux de thèse, le transfert d’échelle des résines biosourcées du laboratoire au pilote industriel a été possible, tout en respectant les contraintes industrielles telles que la productivité, la qualité, la sécurité et l’environnement. De plus, les essais industriels de collage de contreplaqués réalisés sont conformes aux prérequis.En complément des objectifs fixés par le projet, et de manière plus académique, la réactivité de la lignine vis-à-vis du formaldéhyde a été étudiée en chauffage conventionnel et sous irradiation microonde. Cette étude complémentaire permet de corréler la réactivité lignine-formaldéhyde et mode de chauffage et d’atteindre spécifiquement des produits issus de réactions d’addition ou de condensation. / Phenolic resins, may be used in the wood industry for the manufacture of particle boards or plywood, after gluing, impregnation and/or hot-pressing steps. They are mainly obtained by step polymerization (polycondensation) from formaldehyde and phenol. These two raw materials are currently petrochemicals.This thesis work, supported by Rolkem, a company specialized in the design and manufacture of resol type phenolic resins, aims to reduce the use of non-biobased materials by replacing phenol with lignin exhibiting a phenolic structure and a structural similarity with the network of phenolic resins. Lignin is abundant in the environment and easily available. To achieve the industrialization of these new biobased resins, a study on the understanding of the reaction mechanisms has been carried out to favor the incorporation of lignin within the resins. It has been possible to replace up to 50wt.% of the phenol with organosolve lignin and to reduce the initial concentration of formaldehyde at the same time. 75wt.% substitution has been achieved using a Kraft lignin by reducing up to 30wt.% of the formaldehyde concentration as compared to conventional resins. The new biobased resins respect the Rolkem specifications. Thanks to this work results, the scale transfer of biobased resins from the laboratory scale to the industrial pilot was possible, while respecting industrial constraints such as productivity, quality, safety and environment. In addition, the industrial plywood bonding tests were in accordance with the prerequisite.In addition to the above objectives the reactivity of BiolignineTM with formaldehyde has been studied under conventional heating and microwave irradiation. This complementary study allows the correlation of the lignine-formaldehyde reactivity and the heating modes to specifically reach products resulting from addition or condensation reactions.

La synthèse de glycomonomères à base d'oligoalginate (AlgiMERs) et leur polymérisations conventionnelles et RAFT en solution aqueuse ont été étudiés. Premièrement, l'oligoalginates de départ ont été transformés soit dans le glycosylamines correspondant ou en amino alditols (via une amination réductrice). A cette étape, l'optimisation des protocoles d'amination ont été identifiées par la réalisation d'une étude systématique sur un simple acide uronique (acide D-glucuronique). Deuxièmement, les sucres aminés ont été obtenus a réagi avec une électrophile portant un groupe vinyle polymérisable à céder AlgiMERs. Le glycomonomères résultant n'a pas homopolymérisé même en haute force ionique et pour temps de réaction longs, mais leur copolymérisations radicalaire conventionnelles avec N-(2-hydroxyéthyl)méthacrylamide (HEMAm) donne de glycopolymères avec de haute mass molaires (Mw ≈ 1.500.000 Da) contenant jusqu'à 50% en masse de oligoalginate. Une étude cinétique a confirmé que la consommation des deux monomères suivi une cinétique de premier ordre et que les AlgiMERs ont été intégrées tôt dans le processus de polymérisation. Basé sur ces résultats, l'enquête a été étendue à la copolymérisation radicalaire vivante en milieu aqueuse et glycopolymères gradient bien définies ont été obtenues (Mn = 12 000 Da - 90 000 Da; PDI ≤ 1,20). Enfin, j'ai pu prouver qu'un polymère synthétique portant des résidus d'oligo (1→4)-α-L-guluronan conduit des gels en présence d'ions Ca2+ et offre un hydrogel transparent et stable. / The synthesis of oligoalginate derived glycomonomers (AlgiMERs) and their conventional and Reversible Addition Fragmentation chain Transfer (RAFT) polymerizations in aqueous solution were investigated. Firstly, the starting oligoalginates were transformed either into the corresponding glycosylamines or into amino-alditols (via reductive amination). At this stage, optimized amination protocols were identified by carrying out a systematic study on a simpler uronic acid (D-glucuronic acid). Secondly, the obtained amino sugars were reacted with an electrophile bearing a polymerisable vinyl group to yield AlgiMERs. The resulting glycomonomers did not homopolymerize even in high ionic strength and for long reaction times, but their conventional free radical copolymerization with 2-hydroxyethyl methacrylamide (HEMAm) led to high molecular weight glycopolymers (Mw ≈ 1.500.000 Da) containing up to 50 % by mass of oligoalginate. A kinetic study confirmed that the consumption of both monomers followed a first order kinetic and that oligoalginate-derived monomers were incorporated early on in the polymerization process. Based on these results, the investigation was extended to the living radical copolymerization in aqueous solution and well defined gradient glycopolymers were obtained (Mn = 12 000 Da – 90 000 Da; PDI ≤ 1.20). Finally, I could prove that a synthetic polymer carrying oligo(1→4)-α-L-guluronan residues gels in the presence of Ca2+ ions and affords a transparent and stable hydrogel.

A l’heure actuelle, la réduction de l’impact environnemental de l’industrie chimique est un enjeu majeur. Pour parvenir à ce but, le concept de Chimie Verte, né dans les années 90, cherche à promouvoir les réactions catalysées et notamment l’utilisation de catalyseurs hétérogènes. L’objectif de cette thèse a été d’utiliser des zéolithes, aluminosilicates microporeux, dopées avec un métal, pour des applications en synthèse organique, et notamment dans une synthèse multi-étapes. Ce type de catalyseur hétérogène est intéressant car il est potentiellement recyclable, facile à séparer du milieu réactionnel et stable.Afin d’atteindre notre objectif, la synthèse totale de l’acortatarine A a été effectuée en utilisant lors d’une étape, une zéolithe dopée avec du cuivre pour former un N-alcynylpyrrole et lors d’une autre étape, une zéolithe dopée avec de l’argent pour effectuer une spirocétalisation. Dans un premier temps, les méthodologies liées à ces deux réactions ont été étudiées puis dans un second temps, en se basant sur les connaissances acquises, la synthèse totale de l’acortatarine A a été effectuée avec succès. Il est à noter que lors de cette synthèse, deux étapes additionnelles ont été réalisées avec des zéolithes acides. A travers cette synthèse nous avons montré que les zéolithes dopées avec des métaux qui entrent pleinement dans le cadre de la Chimie Verte, peuvent être des outils très attractifs dans les synthèses multi-étapes. / Nowadays, reduction of the environmental impact of the chemical industry is a major challenge. To reach this goal, Green Chemistry was born in the 90s where catalysis plays an essential role especially with heterogenous catalysts. The aim of this PhD thesis was to use a support (zeolite) doped with a transition metal in organic synthesis and more specifically in a multi-step synthesis. These heterogeneous catalysts are interesting because they are potentially recyclable, easy to separate from reaction medium and stable. In order to reach our goal, we have performed the total synthesis of acortatarin A performing a step with a copper doped zeolite to form a N-alcynylpyrrole and in another step, a silver doped zeolite was used in a spiroketalization. The methodology linked to these two steps was firstly studied and then gained knowledge was successfully applied in the total synthesis of acortatarin A. Moreover, two additional steps were carried out with acidic zeolites during the synthesis. Through this total synthesis, we have demonstrated that metal-doped zeolites can be very attractiveto perform multi-step synthesis.

Les tensioactifs sont des produits chimiques largement utilisés dans le monde. Dans un contexte de développement durable, il est important de développer selon les principes de la chimie verte de nouvelles molécules amphiphiles issues de substances naturelles renouvelables. L'association d'un acide aminé ou d'un peptide et d'un composé à longue chaîne permet l'obtention de molécules ayant une activité de surface élevée. Nous avons étudié et développé de nouveaux mélanges de tensioactifs obtenus à partir de protéines de pois. Dans une première étape, les protéines sont hydrolysées par l'Alcalase et la Flavourzyme à 50°C, pH 7,5, durant 30 min, afin d'obtenir des peptides de 3 à 5 acides aminés en moyenne qui constituent la partie hydrophile des tensioactifs. Puis, dans l'eau, la partie lipophile en C12 est greffée sur les fonctions amines libres avec un taux de 83% par une acylation de Schotten-Baumann, préalablement mise au point sur des acides aminés modèles. La CMC des formulations anioniques obtenues atteint 75 mg/L avec une TS de 28,4 mN/m (en comparaison aux 240 mg/L et 39,1 mN/m pour le SDS) ce qui leur confère des propriétés moussantes et émulsifiantes comparables voir supérieures aux tensioactifs pétrochimiques commerciaux. Enfin, ces mélanges sont cationisés par estérification des fonctions carboxylates à l'aide du chlorure de glycidyltriméthylammonium augmentant ainsi leur potentiel zêta de +70 mV. Les formulations ont alors des CMC de 90 mg/L et des TS de 32 mN/m. Les deux nouvelles familles de tensioactifs naturels synthétisées présentent d'excellentes propriétés ce qui permet d'envisager leur utilisation comme une alternative « verte » dans de nombreux secteurs d'application. / The surfactants are chemical products widely used in the world. Within a context of sustainable development, it is important to develop, following the principles of green chemistry, new amphiphilic molecules from natural renewable materials. The association of an amino acid and a long chain compound allows obtaining molecules with a high surface activity. We studied and developed new mixtures of surfactants obtained from pea proteins. In a first step, proteins are hydrolyzed by Alcalase and Flavourzyme at 50°C, pH 7.5, during 30 min, to obtain peptides with an average of 3 to 5 amino acids that constitute the hydrophilic part of surfactants. Then, the lipophilic part with 12 carbons is grafted on the free amine functions with a rate of 83% by a Schotten-Baumann reaction, in water. This reaction was developed with amino acids as a model. The CMC of the anionic formulations obtained reaches 75 mg/L with a ST of 28,4 mN/m (in comparison to 240 mg/L and 39.1 mN/m for the SDS) that gives foaming and emulsifying properties comparable or even better than petrochemical commercial surfactants. Finally, these mixtures are cationized by esterification of carboxylate functions with the glycidyltrimethylammonium chloride thus increasing their zeta potential of +70 mV. The formulations have a CMC of 90 mg/L and a ST of 32 mN/m. Both synthesized new families of natural surfactants present excellent properties which permit to consider their use as a “green” alternative in numerous applications.

Basé sur les concepts de développement durable et de chimie verte, l’une des alternatives envisagées par les chimistes, pour une chimie plus propre, est de substituer les solvants organiques, pouvant être dangereux et toxiques, par des solvants plus verts. L’eau est un bon candidat pour cette substitution car c’est le solvant le moins cher dans nos contrées, et le plus sûr : il est non-toxique, ininflammable et non explosif. Afin de palier la faible solubilité de la majeure partie des composés organiques dans l’eau, les tensioactifs peuven têtre utilisés afin d’améliorer les rendements réactionnels. Les milieux ainsi obtenus sont difficilement recyclables car ils nécessitent une forte dilution afin de casser les agrégats et de récupérer les produits. C’est pourquoi, l’utilisation de tensioactifs photo-régulables est une bonne alternative car il est possible d’organiser/désorganiser les agrégats par irradiation lumineuse et ainsi récupérer les composés organiques en fin de réaction tout en recyclant le milieu réactionnel. Pour cela, nous avons synthétisé trois tensioactifs possédant une fonction azobenzène(anionique, cationique, non ionique), afin de les tester en catalyse micellaire. Certains de ces tensioactifs, après en avoir déterminé leurs propriétés physico-chimiques (cmc et spectre UV-Visible) ont été testés dans une réaction pallado-catalysée : la substitution allylique de Tsuji-Trost. Nous avons réussi à démontrer l’intérêt d’utiliser un tensioactif photo-régulable par rapport aux tensioactifs commerciaux en terme de rendement et de recyclabilité. D’autre part, la décarboxylation de Barton, décrite pour la première fois en 1983, permet la formation d’alcanes à partir d’acides carboxyliques en utilisant un dérivé d’étain comme donneur d’hydrogène. Depuis lors, cette réaction a toujours été utilisée comme étape clé en synthèse totale de composés naturels et en solvants organiques. De plus, cette réaction est historiquement réalisée par activation conventionnelle, thermique ou par irradiation ultra-violette. C’est pourquoi, nous avons décidé d’étudier cette décarboxylation radicalaire dans l’eau, en présence de tensioactifs et en utilisant des modes d’activation non conventionnels : les micro-ondes et les ultrasons. De plus, en lieu et place d’étain, nous avons préféré l’utilisation de N-phénylmaléimide, déjà connu et étudié comme piège à radicaux, afin d’obtenir des maléimides substitués par des chaînes carbonées. Les rendements obtenus en milieux micellaires se sont avérés être aussi bons, voire meilleurs qu’en solvants organiques. / Based on concepts of sustainable development and green chemistry, one of the alternatives envisioned by chemists is to substitute organic solvents, which can be dangerous and toxic, for greener solvents. Water is the best candidate for this substitution because it is thesafest and cheapest solvent in our countries : this solvent is non-toxic, non-flammable and inexplosive. In order to overcome the low solubility of most of organic compounds in water, surfactants can be used to improve the reaction yields. Media thus obtained are difficult to recycle because they require high dilution in order to break aggregates and recover products. Therefore, using photo-switchable surfactants is a good alternative because they can organize/disorganize by light irradiation. Organic compounds could be recovered after reactions and the recyclability of the medium can be improved. For this purpose, we synthesized three surfactants having an azobenzene moiety (anionic,cationic, nonionic), to test them in micellar catalysis. Some of these surfactants, after determining their physicochemical properties (CMCs and UV-visible spectra) were studied in a pallado-catalyzed reaction, the allylic substitution of Tsuji-Trost. We have successfully demonstrated the value of using a photo-switchable surfactant compared to commercialones in terms of yields and recyclability. In other hand, Barton decarboxylation, described for the first time in 1983, permits the formation of alkanes from carboxylic acids, using tin derivatives as hydrogen donors. Since then, this reaction has always been used as a key step in total synthesis of natural compounds in organic solvents. In addition, historically, this reaction was carried out by conventional activation (heat or ultraviolet light). Therefore, we decided to study this radical decarboxylation in water, in the presence of surfactants and using unconventional activation modes : microwave and ultrasound. Moreover, instead of tin, we preferred the use of N-phenylmaleimide, already known and studied as a radical trap, to obtain maleimides substituted by carbon chains. Yields obtained in micellar media were found tobe at least as good as in organic solvents.

L'épuisement progressif des matières premières d'origine fossile et la nécessité de réduire les émissions de gaz à effets de serre ont conduit la communauté scientifique à rechercher de nouveaux matériaux dont la production ne dépendra pas de ressources non renouvelables. Dans un autre temps ces matériaux pourront déjà être introduits sur le marché afin de substituer des produits déjà existant qui proviennent de matières premières fossiles. Par exemple, l'acide 2,5-furandicarboxylique (FDCA) obtenu par valorisation de la biomasse lignocellulosique est un potentiel substituant de l'acide téréphtalique actuellement utilisé pour la production de polyesters. En effet, le FDCA peut être obtenu par oxydation sélective du 5-hydroxyméthylfurfural (HMF) synthétisé à partir de la biomasse lignocellulosique. Ainsi, ce travail de thèse peut être défini par deux problématiques principales : (1) Le développement de catalyseurs pour l'oxydation de HMF en FDCA sans utiliser de bases inorganiques et (2) Développement de membranes catalytiques de polymères pour la future adaptation du procédé d'oxydation en réacteur à flux continu. Pour ce qui concerne l'oxydation de HMF dans des conditions neutres, une première étude s'est intéressée à la possibilité d'utiliser de l'oxyde de nickel nanométrique comme support pour des nanoparticules. Ensuite, la possibilité d'utiliser des nanoparticules de Pt supportées sur du TiO2 obtenues par décomposition contrôlée de clusters carbonyliques a été étudiée. Ainsi, des membranes de polymère obtenues par électrospinning, contenant les nanoparticules métalliques étudiées précédemment, ont été appliquées comme système catalytique pour l'oxydation du HMF / The depletion of fossil-derived resources and the need to decrease the emission of green-house gases led scientists to look for sustainable materials to replace the already existing fossil-derived ones. For instance, 2,5-furandicarboxylic acid (FDCA) has been pointed out as the bioderived counterpart of terephthalic acid for the synthesis of polyesters. In fact, FDCA could be obtained by means of selective oxidation of 5-hydroxymethylfurfural (HMF), a bio-derived platform molecule produced by glucose hydrolysis. This reaction is known to be catalyzed by supported metal nanoparticle systems in presence of inorganic bases under batch conditions. This work deals with the development of catalytic systems able to perform the base-free HMF oxidation, since the possibility to circumvent base addition leads more sustainable processes. In particular, two different sets of catalytic systems have been studied: mono- and bimetallic Au and Pd nanoparticles on nano-sized NiO, and mono- and bimetallic Pt/Sn systems on titania, prepared via cluster precursor decomposition. Another topic that will be discussed in this thesis focuses on the development of catalytically active polymeric membranes obtained via electrospinning and their application as catalytic system for HMF oxidation either under basic and neutral aqueous conditions. In details, polyacrylonitrile and nylon have been tested as electrospun polymeric matrixes for the embedding of Au-based nanoparticles and Pt clusters

Le déclin de la production de pétrole, lié avec la diminution des matières premières carbonées pour la synthèse chimique ont mené les scientifiques à chercher de nouvelles sources de carbone pour l'industrie chimique. L'utilisation du dioxyde de carbone aiderait à réduire les émissions de gaz à effet de serre tout en fournissant une matière première renouvelable à base de bloc moléculaire en C1. En renversant les équilibres biologiques de trois déshydrogénases, nous avons effectué la biosynthèse multienzymatique en cascade du méthanol à partir de CO2 en utilisant la formiate déshydrogénase de Candida boidinii, la formaldéhyde déshydrogénase de Pseudomonas putida et l'alcool déshydrogénase de Saccacharomyces cerevisiae. Nous avons optimisé le système en ajustant les conditions catalytiques et la quantité relative de chaque déshydrogénase. La phosphite déshydrogénase de Pseudomonas stutzeri a été également choisi comme système de régénération du cofacteur nicotinamide adénine dinucléotide réduit (NADH) parmi 4 systèmes de régénération étudiés. L'ensemble du système a été encapsulé dans des nanocapsules poreuses de silice qui a permis d'augmenter 15 fois les productivités en méthanol. Nous avons montré que les dernières limitations rencontrées, comme la disponibilité du CO2 et l'accumulation du méthanol, peuvent être dépassées en mettant en place un système catalytique en flux continu en phase gaz. / The decline of oil production, linked with the decrease of carbon feedstock for chemical synthesis leads scientist to find new sources of carbon for the chemical industry. Use of carbon dioxide would help to reduce the greenhouse gas emissions while providing a renewable feedstock of C1 molecular building blocks. By reversing the biological metabolic reaction pathway of three dehydrogenase, we carried out multistep multienzyme biosynthesis of methanol from CO2 using formate dehydrogenase from Candida Boidinii, formaldehyde dehydrogenase from Pseudomonas Putida and alcohol dehydrogenase from Saccacharomyces cerevisiae. We improved the system active by adjusting the catalytic conditions and the relative quantity of each dehydrogenase. Phosphite dehydrogenase from Pseudomonas stutzeri was also chosen among 4 different studied systems to be introduced into the catalysis as a cofactor regenerating system for reduced nicotinamide adenine dinucleotide. The enzymatic system was then immobilized by encapsulation into novel phospholipid templated silica nanocapsules, allowing an increase of the methanol productivity by a factor 15. We show that the last limitation of the process as substrate availability and product accumulation can be overcome by running continuous enzymatic flow conversion in a gas phase.

Le glycérol, principal coproduit de l’industrie du biodiesel (10% massique), représente un solvant et un réactif d’un grand intérêt pour la chimie verte. La déshydratation du glycérol en acroléine est une voie intéressante pour sa valorisation. En effet, cet aldéhyde constitue une molécule plate-forme pour de nombreuses applications. En revanche, il s’agit d’un produit instable, toxique et inflammable, ce qui rend sa manipulation et sa manutention particulièrement dangereuses. Cette difficulté peut être surmontée par une transformation in-situ de l’acroléine formée par déshydratation du glycérol, telle que la réaction de Skraup pour la synthèse de la quinoléine à partir du glycérol et de l’aniline. Le noyau quinoléique se trouve dans des alcaloïdes de plantes médicinales et constitue un composant structurel essentiel de nombreux produits pharmaceutiques. Vu l’intérêt de ces molécules, la réaction de Skraup pour la synthèse des quinoléines s’avère un choix intéressant. Cependant, cette réaction a souvent lieu dans des conditions dures, notamment en utilisant l’acide sulfurique comme solvant, en présence d’un agent oxydant souvent toxique, à hautes températures (T>150°C) pendant plusieurs heures.D’autre part, le chauffage par micro-ondes représente une technologie intéressante capable d’offrir un chauffage volumique efficace du milieu réactionnel, et de réduire les dépenses énergétiques du processus dues aux pertes thermiques et au temps de réaction relativement long. Cette technologie alternative, couplée à l’axe de valorisation du glycérol, représente une voie intéressante de développement pour la chimie verte, et pour l’intensification de procédés plus surs et durables. Dans ce contexte, Le travail présenté dans ce mémoire s’intéresse à la synthèse de quinoléines via la réaction de Skraup en utilisant une technologie alternative de chauffage : les micro-ondes. Une procédure expérimentale plus «verte» est mise au point. A l’échelle du laboratoire, un processus expérimental de synthèse des quinoléines via la réaction de Skraup a été mis au point. A partir de cette étude, l’intensification du procédé à l’échelle pilote a été réalisée. Un réacteur micro-ondes fonctionnant en batch et en continu a été conçu et installé. Le pilote développé permet d’étudier la réaction de Skraup dans les conditions de température et de pression nécessaires. / Glycerol, the main byproduct of the biodiesel industry (10% w/w), is a solvent and a reagent of great interest for green chemistry. Glycerol dehydration to acrolein is an interesting way for its valorization. Indeed, this aldehyde is a platform molecule for many applications. However, it is an unstable, flammable and toxic product, which makes its handling and storage particularly dangerous. This difficulty can be overcome by in-situ conversion of acrolein resulting from glycerol dehydration, such as Skraup reaction for quinoline synthesis starting from glycerol and aniline. Quinoline moiety is found in alkaloids medicinal plants and is an essential structural component of many pharmaceuticals. Since the importance of these molecules, Skraup reaction for the synthesis of quinolines is an interesting choice. However, this reaction requires often harsh conditions, by using sulfuric acid as solvent, in the presence of a toxic oxidizing agent, at high temperatures (T > 150 °C) for several hours.Moreover, microwave irradiation is an interesting technology for chemistry since it can heat homogeneously and quickly a reaction mixture, which can reduce process energy costs resulting from thermal losses and relatively long reaction time. This alternative technology, coupled with glycerol valorization axis, is an interesting development way for green chemistry, and for intensification of safer sustainable processes. In this context, this thesis focuses on the quinolines synthesis via Skraup reaction using an alternative heating technology: microwaves. A greener experimental procedure was developed. At laboratory scale, a greener experimental procedure for quinolines synthesis via Skraup reaction was proposed. On the basis of this investigation, the intensification of a microwave pilot scale apparatus was studied. A microwave reactor operating in batch and continuous conditions was designed and installed. The developed device allowed us to perform the Skraup reaction in the required temperature and pressure conditions.

L'un des objectifs des industries chimique et pharmaceutique est de développer des procédés verts évitant ou réduisant l'utilisation de solvants. Mais ne pas utiliser de solvant nécessite souvent des catalyseurs métalliques ou autre, ce qui rend les purifications délicates, comme dans le cas des synthèses de chimie fine permettant l'obtention de principes actifs pharmaceutiques. C'est ainsi que la mécanochimie a émergé en tant que voie durable pour la synthèse chimique, y compris dans le cas des transformations moléculaires organiques sous contrainte mécanique. Malgré les progrès récents de cette méthodologie, certains aspects de l'action mécanique ne sont pas totalement élucidés, en particulier ce qui concerne les mécanismes. Dans cette thèse, trois axes principaux de la mécanochimie ont été explorés. Dans une première partie, le mécanisme moléculaire de la synthèse de deux types de 1,4-diazines, la dibenzo[a,c]phenazine (DBPZ) et la 2,3-diphenylquinoxaline (DPQ), a été investigué. La RMN 13C CP-MAS a permis de mettre en évidence des intermédiaires de cette synthèse, et des mesures calorimétriques ont révélé que deux réactions se poursuivaient après broyage. La possibilité d'une réaction concertée a également été prise en compte dans le cas de la dibenzo[a,c]phenazine. La seconde partie concerne la formation de la 2,3-diphenylquinoxaline. Les paramètres du procédé ont été étudiés, dans le cas d'un broyeur à bille vibrant. L'influence des matériaux de broyage, de la taille et de la masse des billes, la granulométrie des matières premières, ainsi que la température des media de broyage ont été étudiés, permettant de déterminer une énergie d'activation apparente (Ea). Le tracé des courbes selon Arrhenius et Eyring-Polanyi a montré des changement de Ea caractéristiques de modifications au niveau du mécanisme, attribuées à l'apparition d'un possible eutectique fondant au dessus de 30°C, induit mécaniquement. Après cette étude qui a permis la compréhension de certains points fondamentaux, et d'approfondir les procédés de ces réactions modèles, une troisième partie traite de l'application de la mécanochimie à la synthèse en phase solide d'hydrazones d'intérêt pharmaceutique, et à celle catalysée de dérivés de l'isoniazide obtenus par réaction d'aldéhydes et d'hydrazines. D'une manière générale, les durées de réaction sont plus faibles, et les rendements meilleurs, qu'avec les méthodes classiques. L'influence des réactivités électronique et des hydrazines à l'état solide a été discutée. Les essais biologiques ont démontré une activité avérée des dérivés de l'isoniazide dans l'inhibition de Mycobacterium tuberculosis. Les résultats présentés dans cette thèse englobent plusieurs aspects très complémentaires de la mécanochimie. L'approche fondamentale du mécanisme est d'un accès difficile, en raison de la complexité du système, mais des avancées ont été réalisées comme la mise en évidence d'intermédiaires à longue durée de vie. Les paramètres du procédé apportent une contribution à la compréhension du mécanisme mais aussi en vue du scaling-up. Enfin, la mécanosynthèse s'est révélée être une méthode de chimie verte particulièrement adaptée à la synthèse d'hydrazones d'intérêt pharmaceutique, pour le screening de nouvelles entités ou la synthèse durable de produits de grande pureté. / One of the goals of pharmaceutical and chemical industries is the development of green processes that eliminates or reduces the use of solvents. However, avoiding solvents often requires the use of metal catalysts or others, that accelerates chemical reactions, but make the purifications difficult, especially in the case of fine chemical products, such as active pharmaceutical ingredients. The mechanochemistry has emerged as a sustainable way that enables chemical synthesis, including organic molecular transformations, using the mechanical energy. In spite of the recent advances of the methodology, some aspects of the mechanical action still remain to be fully elucidated, mainly concerning the mechanisms. In this thesis, three main axes of mechanochemistry were explored. First, the molecular mechanism of 1,4-diazine mechanosynthesis, mentioning dibenzo[a,c]phenazine (DBPZ) and 2,3-diphenylquinoxaline (DPQ), is investigated by using 13C CP-MAS NMR that reveals intermediate species for DBPZ, and by calorimetric measurements that show continuation of the reaction after grinding for both reactions. The possibility of a concerted mechanism is considered for dibenzo[a,c]phenazine case. The second focus is on 2,3-diphenylquinoxaline product formation. The process parameters for a vibratory ball mill were studied. Grinding material, size and mass of the balls, granulometry of the starting material were assessed, as well as the temperature of the milling media, providing apparent activation energy (Ea). Arrhenius and Eyring-Polanyi plots presented changes in Ea indicating changes in mechanism, which was attributed to a possible mechanically induced eutectic melting after 30°C. Finally, after understanding some fundamentals and processes for those model reactions, the mechanochemical route was successfully applied to solid-state synthesis of pharmaceutically attractive phenolic hydrazones and catalyzed isoniazid derivatives synthesis, by reacting solid aldehydes and hydrazines. In general, the products were obtained in shorter times and in higher yields compared to classical thermal route. The roles of electronic and solid-state reactivity of the hydrazines were discussed. Biological assays demonstrated the great activity of isoniazid derivatives in inhibiting Mycobacterium tuberculosis. The results presented here cover the mechanochemistry at different levels. The fundamental comprehension is still difficult to access due to the complexity of the system, but some advances could be made such as the detection of intermediate species with significant lifetime. The process parameters are equally important to deduce some mechanism, but also for scale up purposes. At last, the mechanosynthesis of hydrazones showed to be a greener route to produce pharmaceuticals, for high screening of new ones, as well as for the synthesis of others, with great purity and waste reduction.

L’industrie maraichère génère une quantité importante de sous-produits pouvant être valorisés pour leurs contenus en biomolécules. Les composés phytochimiques issus des fruits et des légumes présentent des effets bénéfiques sur la santé humaine et animale, comme le rapporte la littérature. Cependant, une des problématiques majeures actuelle est que l’extraction des molécules naturelles utilisent des solvants pétrochimiques, issus de sources fossiles non renouvelables et présentant une certaine toxicité pour l’environnement, les consommateurs et aussi les opérateurs. L’épinard est un légume feuillu riche en composés bioactifs tels que les polyphénols, la lutéine et la chlorophylle. Ces deux derniers présentent des effets antioxydants, anti-inflammatoire, anti-génotoxique majoritairement au niveau des yeux pour la lutéine et du côlon pour la chlorophylle. Le présent projet a donc pour objectif principal de développer un procédé d'extraction et de séparation de deux biomolécules d’intérêts, la lutéine et la chlorophylle, à partir de sous-produits d’épinard. L’efficacité d’extraction des différents procédés a été comparée à l'extraction totale traditionnelle des molécules avec des solvants organiques peu polaires. Trois procédés écologiques ont été optimisés : une extraction à l’eau et à l’éthanol, un procédé utilisant une saponification pour permettre la séparation de la lutéine et de la chlorophylle et une extraction au CO₂ supercritique. Une modélisation permettant la prédiction de la solubilité des molécules dans le solvant supercritique a également été réalisée afin de limiter et de valider les essais expérimentaux. Aussi, le procédé montrant les meilleurs résultats a fait l’objet d’une analyse technico-économique afin d’étudier sa faisabilité à l’échelle industrielle. Les résultats montrent que l’extraction à l’eau et à l’éthanol est efficace à 70% et à 96% pour extraire respectivement la lutéine et la chlorophylle en utilisant les paramètres retenus par le modèle statistique avec un rendement en matière de 1,4%. Toutefois, ce procédé nécessite de nombreuses étapes, de grands volumes de solvant et ne sépare pas la lutéine et la chlorophylle. Le procédé utilisant la saponification permet une séparation efficace de ces deux molécules, mais engendre d’importantes dégradations de la lutéine (récupération de 27% de lutéine avec un rendement en matière de 0,63%). Il utilise aussi de grandes quantités de solvant, de nombreuses étapes et est en plus dangereux pour le personnel (utilisation de NaOH). L’extraction par fluide supercritique permet quant à elle, avec les paramètres retenus par le modèle statistique, un rendement de 70% en lutéine et de 50% en chlorophylle avec un rendement en matière de presque 3%, sans inconvénient majeur. La modélisation de la solubilité, utilisant la théorie de Charles Hansen adaptée aux conditions supercritique, rejoint les résultats obtenus expérimentalement et de fait s’avère efficace pour la prédiction de la solubilité des biomolécules dans le solvant supercritique. L’extraction par fluide supercritique est donc une méthode de choix pour l’extraction de la lutéine et de la chlorophylle et répond à tous les principes de la chimie verte. Dans notre cas, l’addition d’un co-solvant est nécessaire pour augmenter la solubilité de nos molécules dans le solvant supercritique. L'ajout de co-solvants est connu pour augmenter les coûts de production et d’investissement du procédé supercritique. Ainsi, la simulation du procédé à l’échelle industrielle et son analyse économique ont permis de conclure quant à sa faisabilité et sa rentabilité à l’échelle industrielle. Les résultats ont montré un coût d’investissement total de 5 555 000 USD, avec un prix fixe d’investissement de 4 721 240 USD. Le coût de production annuel a été estimé à 1 800 000 USD, correspondant à un coût spécifique de 1700 USD par kg d’extrait produit. Les résultats ont donc montré que tous les procédés développés répondaient aux objectifs de départs en respectant les principes de la chimie verte appliquée à l’extraction de composés phytochimiques. Toutefois, les meilleurs résultats ont été obtenus avec l’extraction par fluide supercritique. Néanmoins, cette technologie s’avère très couteuse à mettre en place dans une industrie. De fait, le procédé vert le plus applicable à l’échelle industrielle et permettant une séparation de la lutéine et de la chlorophylle est le procédé utilisant une étape de saponification. / Industrial vegetable by-products contain high levels of valuable phytochemicals that can be used as a rich source of biomolecules. Phytochemical compounds from fruits and vegetables exhibit several benefits on human and animal health, as reported in the literature. However, the extraction of these natural molecules is still carried out using petrochemical harmful solvents, from non-renewables fossil sources exhibiting environmental, and health toxicity. Spinach is a leafy vegetable highly concentrated in bioactive compounds such as polyphenols, lutein and chlorophyll. The latter two exhibit antioxidant, anti-inflammatory, anti-genotoxic effects. The main objective of this project was to develop an extraction process technology for the recovery of two highly valuables biomolecules, lutein and chlorophyll, using spinach by-products and respecting the main principles of green chemistry. This work focused on the development and optimization of 3 ecological extraction and separation processes of these phytochemicals, using conventional green extraction methods with green solvents (water and ethanol, NaOH) and innovative technologies, supercritical CO₂. The extraction efficiency has been compared to the total extraction of lutein and chlorophyll obtained with petrochemical solvents. Solubility prediction of the studied molecules in the supercritical solvent was also carried out in order to decrease the experimental tests number and validate the results. Finally, a technical-economic analysis was performed in order to evaluate the feasibility of an industrial scal-up of the most promising developed process. A green extraction method, using ethanol and water as extraction solvents was developed in order to extract these plant compounds from spinach by-products. The optimal extraction parameters predicted were 93% ethanol concentration, for 4.3 h at 43°C and a solvent to raw material ratio of 1/66. These parameters gave a recovery of 96% of chlorophyll and 70% of lutein, along with an extraction yield of 1.4%. However, this process was not efficient for the separation of the two compounds and furthermore, used high amount of extraction solvents. A saponification in an aqueous medium was carried out to hydroxylate the ester bond of the aliphatic chain of chlorophyll. Through this process, using the Derringer’s desirability function, the optimal conditions for separation were 16 h of saponification, at 60°C and with 3.9% of sodium hydroxide. The process can be streamlined in a commercial extraction process for these compounds. However, the saponification step resulted in a significant degradation of lutein (only 27% of lutein was recovered, with an extraction yield of 0.63%). Using supercritical fluid extraction along with ethanol as modifier, the optimal extraction parameters allowed the recovery of 70% of the lutein and 50% of the chlorophyll, with a yield of almost 3% without major drawback. The supercritical fluid extraction is therefore a valuable method for extracting lutein and chlorophyll while complying to all green chemistry tenet. The addition of modifier for the extraction of these phytochemicals was needed, known to increase the capital and production cost of SC-CO2 process. Thus, process design and economic analysis of the process was studied to conclude about the viability and the feasibility of the eventual SC-CO2 proposed process for the replacement of conventional one for the recovery of spinach extracts rich in lutein and chlorophyll. The results exhibited a total cost of investment (TCI) of 5,555,000 USD, along with a fixed cost of investment (FCI) of 4,721,240 USD. The yearly production cost was estimated at 1,800,000 USD. The optimization of the optimum extraction conditions requires a critical analysis. The objective of this project was also to develop a predictive approach based on the Hansen solubility theory to ascertain and optimize the solubility of solutes, in supercritical carbon dioxide (SC-CO2). The predictive approach was then considered an efficient tool regarding the solubility of solutes in SC-CO2 and can be used to estimate the condition for solutes-SC-CO2 optimum miscibility in a wide range of pressure. Finally, we showed that processes developed in this project respected all the green chemistry principles applied to the extraction of phytochemicals and thus meet the objective of the project. The best results are obtained with supercritical fluid extraction. However, this technology necessitates high investment which can limit the profitability of the technique. We thus recommend to adopt a process using a saponification step for the separation of lutein and chlorophyll.