Durant ces 20 dernières années, de nombreuses études réalisées chez l'homme ont mis en évidence l'utilité de la Variabilité de la Fréquence Cardiaque (VFC) comme outil d'investigation de l'activité du Système Nerveux Autonome (SNA). Des études longitudinales et transversales ont par ailleurs démontré des relations fortes entre SNA, entrainement et performance. La recherche d'indicateurs biologiques permettant au mieux de paramétrer la charge d'entraînement a conduit à l'étude de différents paramètres parmi lesquels la VFC. L'objectif de l'ensemble de ce travail de thèse a été, à la fois, l'étude de la prédiction de la performance en natation ainsi que la modélisation des effets de l'entraînement sur le SNA. L'étude I modélise les effets de l'entraînement sur l'activité parasympathique au travers du modèle de Banister, initialement conçu pour représenter les effets de l'entraînement sur la performance. Une relation significative de type logarithmique est démontrée, également, entre l'activité parasympathique et la performance. L'étude II démontre la pertinence de la VFC dans le pilotage et l'optimisation de la charge d'entraînement. Cette étude a utilisé les paramètres issus des modèles linéaire et non-linéaire des 10 nageurs pour analyser l'influence sur la performance et l'activité parasympathique de la charge d'entraînement. Cette étude rend compte de l'application pratique de la modélisation mathématique et des simulations informatiques dans la prédiction de la performance et l'optimisation de la charge d'entraînement en vue de maximiser à la fois les gains de performance et d'activité parasympathique. L'ensemble de ce travail démontre, au travers de la modélisation mathématique des réponses à l'entraînement de l'activité parasympathique et sa confrontation aux réponses de la performance, que la puissance spectrale en HF est un outil non invasif et facilement utilisable en routine pour optimiser l'entraînement. Au-delà de la démonstration d'une relation significative, c'est la mise en évidence d'une évolution en phase de ce paramètre physiologique et de la performance qui a été démontrée

In addition to the canonical photoreceptors, rods and cones, a novelmelanopsin-expressing retinal ganglion cell (mRGC) was recently discovered.The novel photopigment melanopsin in the human retinahas been shown to express invertebrate-like bistable properties bothin vitro and in vivo. In bistable photopigment systems, light elicitsphotosensory responses and drives photoregeneration of the chromophoreto restore photic responsiveness. These studies have shownthat prior light exposure can modulate the amplitude of subsequentphotic responses of melanopsin.In this thesis, the putative bistability of melanopin in humans isexamined. The bistability was studied using 1) pupillary light reflex(PLR) as a tool, 2) developing a method for quantifying the effectsof lens density for melanopsin-mediated photoreception, and 3) providinga quantitative mathematical framework for modeling bistablepigment systems and non-image forming (NIF) visual system.Exploiting the bistable properties of melanopsin could allow foroptimization of spectral light distribution in experimental, industrial,domestic and clinical phototherapy applications by appropriate useof the photoregenerative effects of long wavelength light.

Chez les patients diabétiques, le flux hépatique du glucose est perturbé affectant les voies qui lui sont associées telle que la voie de biosynthèse des hexosamines (HBP). Cette voie permet la production d'UDP-GlcNAc à partir du glucose. Ce substrat est engagé dans une modification post-traductionnelle (PTM) réversible des protéines appelée O-GlcNAcylation. Elle consiste à transférer du GlcNAc à partir d'UDP-GlcNAc sur un résidu serine ou thréonine. Une O-GlcNAcylation anormale des protéines contribue à la glucotoxicité hépatique et au diabète de type 2. FXR (Farnesoid X Receptor), un récepteur nucléaire fortement exprimé dans le foie, contrôle le métabolisme des acides biliaires ainsi que l'homéostasie glucidique et lipidique. Après son activation par un ligand et son hétérodimérisaton avec RXR (Retinoid X Receptor), FXR régule la transcription de gènes cibles en se fixant sur ses éléments de réponse. L'expression génique de FXR est augmentée dans des modèles animaux de diabète et ses activités transcriptionnelles en font une cible thérapeutique potentielle dans le contrôle des troubles métaboliques. Considérant ces informations, nous avons émis l'hypothèse que FXR est un substrat de la HBP et que les variations des flux hépatiques de glucose affectent son activité transcriptionnelle. Nous avons démontré, par différentes techniques, que FXR est O-GlcNAcylé in vitro et in vivo et que le glucose augmente sa fixation sur ces éléments de réponse et son activité transcriptionnelle. En outre, nous avons montré que l'inhibition de la voie HBP diminue l'expression génique et protéique de FXR mais également que la sérine 62 joue un rôle important dans la MPT de ce récepteur nucléaire. En conclusion, nos résultats montrent que le récepteur nucléaire FXR est sensible aux variations hépatiques des flux de glucose et que la O-GlcNAcylation de FXR augmente son activité transcriptionnelle ainsi que son expression génique et protéique dans différents modèles hépatiques humains et murins.

Le traitement du mélanome métastatique est longtemps resté cantonné à quelques chimiothérapies cytotoxiques à efficacité limitée. Récemment, le développement des immunothérapies et des thérapies ciblées a constitué une avancée majeure dans la prise en charge du mélanome. La découverte de mutations oncogéniques sur les voies de signalisation de la cellule tumorale a permis de définir de nouvelles cibles pour le développement d' inhibiteurs pharmacologiques. Parmi ces mutations, la mutation BRAF V600E est présente dans 50% des mélanomes. Une des molécules anti-BRAF développée est le vémurafenib. L'efficacité de cette molécule a permis l'allongement de la durée de survie des patients en situation métastatique de 6 à 8 mois. Malheureusement, malgré la réponse initiale, l'échappement est la règle. Les mécanismes moléculaires responsables de la résistance acquise aux inhibiteurs de BRAF sont multiples et conduisent à l'activation de nombreuses voies de signalisation pour suppléer l'inhibition de BRAF. Actuellement la prise en charge des patients résistants aux inhibiteurs de BRAF n'est pas codifiée et s'avère complexe étant donné la multiplicité des mécanismes d'échappement. Dans le cadre de cette nouvelle approche de médecine personnalisée, de nouveaux outils doivent être développés dans le but (i) de tester l'efficacité de nouvelles molécules et (i) de tenter de prédire l'efficacité/la résistance des différents traitements disponibles. L'un de ces outils sont les xénogreffes de tumeurs issues directement des patients (Patient Derived Tumor Xenograft ou PDTX) ou " avatars ". Mon travail a consisté à mettre en place ce type d'outil pour répondre aux questions suivantes : Les modèles animaux développés sont-ils un bon modèle préclinique translationnel ? Permettent-ils d'étudier les modes d'action des nouvelles thérapies ciblées et d'explorer leurs mécanismes de résistance ? Si tel est le cas, peuvent-ils prédire une réponse clinique ? Différents modèles murins de xénogreffes de mélanome ont été mis au point et exploités. Des cellules tumorales puis des fragments de tumeurs ont été greffées en sous-cutané chez la souris immunodéficiente SCID. Les tumeurs ont été caractérisées en histologie et en biologie moléculaire pour montrer leur stabilité dans le modèle. Après plusieurs passages dans différentes générations de souris, les tumeurs conservent leurs mutations particulières. Par ailleurs différents traitements ont été administrés et la réponse à différentes stratégies thérapeutiques a été évaluée. Ce modèle nous a permis de valider l'efficacité des thérapies ciblées antiBRAF (vémurafenib) mais aussi d'autres approches visant les particularités métaboliques du mélanome. Le modèle avatar a permis de tester in vivo une association thérapeutique innovante qui associe un accélérateur de la phosphorylation mitochondriale, le DCA, et une molécule pro-oxydante, l'elesclomol, confirmant l'effet synergique obtenu in vitro. Par ailleurs l'elesclomol a pu être testé in vivo sur une tumeur devenue résistante à l'inhibiteur de BRAF, le vemurafenib. En outre, le modèle avatar constitue un bon modèle préclinique permettant d'aider directement le clinicien dans ses choix thérapeutiques. En effet nous avons réalisé une PDTX tout au long de l'évolution métastatique d'une patiente. Cette PDTX a permis de tester l'efficacité du vemurafenib et de réintroduire ce traitement à la patiente qui a pu bénéficier d'une amélioration clinique notable. 7 autres PDTX de patients ont été développées permettant de renforcer le modèle et de suivre de manière personnalisée le traitement de ces patients.Grâce à ce travail, nous définissons la place que peuvent prendre les avatars dans la prise en charge actuelle du mélanome métastatique. Ces modèles donnent une réponse précoce quant à leur résistance et aux alternatives thérapeutiques de seconde ligne.

Ces pages font un état des lieux des travaux réalisés au sein du département de médecine générale de 2004 à 2011 sur l'hypovitaminose D, sa fréquence, ses facteurs de risques, son lien avec les douleurs musculo-squelettiques diffuses et chroniques chez les adultes jeunes. De ces travaux et de la revue de la litéérature, il ressort quelques notions importantes et méconnues. Les personnes qui cnsultent un médecin généraliste ont des taux sérique de vitamine D beaucoup plus bas que les taux trouvés dans les groupes de volontaires sains recrutés pour les grandes études comme Suvimax ou l'enquête nationale nutrition santé (ENNS). Les taux retrouvés dans nos travaux sont identiques à ceux trouvés dans les populations émigrées des pays développés et dans les populations des pays où le soleil est évité, mais nos populations, elles, sont ordinaires hommes comme femmes.Les facteurs de risques de l'hypovitaminose sont retouvés dasn nos populations : les vêtements couvrants, le phototype, l'obésité, pas d'exposition solaire, pas de sport en extérieur, pas de vacances au soleil, la CMU marqueur de précarité. Une des conséquences sont des douleurs musculaires et osseuses, chronqiues, diffuse avec une moindre qualité de vie physique. Le traitement des déficits améliore les patients douloureux que nous avons trouvé très carencés. Ces patient consomment beaucoup de soisns et leur prise en charge pourrait réduire d'au moins 50 % leur consommation de soins. Il y a urgence à prendre en considération ce p^roblème de santé publique car 100% des consultants adultés âgés entre 18 et 50 ans, homme et femme, douloureux chroniques, ont un déficit (vitamine D <20 ng/ml ou 50 nmol/l), et plus de 25% ont un déficit sévère (vitamine D <10 ng/l ou 25 nmol/l).

La resténose intra-stent (RIS) est une complication importante du traitement endovasculaire des sténoses et occlusions artérielles dont l'incidence est réduite par les stents actifs. Ces derniers entraînent un retard de cicatrisation de la paroi vasculaire et parfois une réaction d'hypersensibilité au polymère, pouvant être responsable d'une thrombose aigue tardive. En raison de l'absence de modèle ex vivo validé, le modèle animal est actuellement obligatoire pour l'étude de la RIS. Ces modèles posent des problèmes éthiques et ne permettent pas une étude satisfaisante des stents actifs en raison de l'impossibilité d'effectuer des prélèvements réguliers. Le but de ce travail est d'une part l'exploration de deux nouvelles cibles thérapeutiques dans la RIS, l'hémine et EP224283, et d'autre part la mise au point d'un bioréacteur pour l'étude ex vivo hémodynamique de la RIS. Analyse in vivo. Les modèles de RIS utilisés étaient le stenting d'aorte de rat et le stenting d'artères iliaques de lapins hypercholestérolémiques. Sept ou 28 jours après l'implantation du stent, les artères stentées étaient prélevées puis soit incluses en résine pour analyse morphologique, soit congelées pour analyse de l'expression protéique. L'hémine était administrée par voie intrapéritonéale et EP224283 par voie sous cutanée toutes les 48 heures. Les témoins recevaient du sérum physiologique. L'analyse histomorphométrique après traitement par hémine montrait une réduction significative de 30% de la formation de néointima chez le rat et de 48% chez le lapin. La ré-endothélialisation des mailles du stent, analysée en microscopie électronique, était comparable à celle des témoins. L'analyse protéique montrait chez les rats traités par hémine : une réduction de l'expression des cytokines inflammatoires et des protéines impliquées dans la prolifération et la migration des CMLV (ERK1/2 et RhoA), associée à une augmentation de l'expression des protéines régulatrices de la prolifération (p21 et p27), et une réduction de l'apoptose. L'analyse histomorphométrique montrait chez les rats traités par EP224283 une réduction significative de formation de néointima de 20%. L'analyse protéique montrait une réduction de l'expression des protéines impliquées dans la prolifération des CMLV (ERK1/2 et Akt) associée à une augmentation de la forme active de p38, régulatrice de la prolifération. L'expression de Ki67 était réduite chez l'ensemble des rats traités témoignant d'une réduction de prolifération cellulaire. Analyse ex vivo : En partenariat avec l'ENSAM (Paris), nous avons confectionné et breveté un bioréacteur pour l'étude ex vivo de la RIS en conditions hémodynamiques et biologiques semblables au vivant. Ce bioréacteur fait circuler un flux pulsé dans 6 artères branchées en dérivation et immergées dans du milieu de culture cellulaire. Ce circuit est logé dans un incubateur afin de maintenir les tissus vivants durant l'expérimentation. Son objectif est d'affiner l'étude des nouveaux stents actifs par la possibilité de prélèvements multiples, d'analyser les écoulements, de travailler avec des artères humaines (prélevées lors de dons d'organes) et de s'affranchir en partie du modèle animal. Ces travaux montrent l'intérêt de deux nouvelles molécules thérapeutiques dans la RIS. Celles-ci limitent la prolifération cellulaire sans empêcher la cicatrisation de la paroi vasculaire. Notre modèle d'étude ex vivo hémodynamique de la RIS n'a jamais été décrit dans la littérature et permettra une analyse précise des nouveaux stents. Ce modèle va réduire le recours à l'expérimentation animale. Nos travaux futurs comprendront la mise au point de nouveaux stents actifs à l'hémine et à EP224283, ainsi que la validation et l'exploitation du modèle de RIS hémodynamique ex vivo.

Contexte : Dans les analyses de survie, un risque concurrent est un événement qui empêche l'observation de l'événement d'intérêt (le décès le plus souvent). Si la probabilité de survenue d'un risque concurrent dépend de la probabilité de l'événement d'intérêt, alors il ne peut pas être traité comme une censure. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique terminale peuvent être traités par hémodialyse, dialyse péritonéale et greffe rénale. Ces traitements sont complémentaire et les patients peuvent passer d'une modalité de traitement à une autre au cours de leur prise en charge. La dépendance entre les changements de traitement et la probabilité de décès n'a pas été étudiée et ces changements sont traités comme des censures dans les analyses de survie.Objectifs : Analyser la dépendance entre les probabilités de décès en dialyse et de greffe rénale, et entre les probabilités de décès en dialyse péritonéale et de transfert en hémodialyse. Nous démontrerons les conséquences néfastes de la non-prise en compte de cette dépendance dans les analyses de survie en dialyseMéthodes : (1) Nous avons comparé les estimations de probabilité d'événement obtenues par la méthode de Kaplan-Meier et la méthode de Kalbfleisch et Prentice sur 383 patient indicent consécutifs traités par dialyse péritonéale à Lille. (2) Nous avons analysé les données de 7318 patients incidents traités par hémodialyse en France grâce au registre national REIN. Nous avons utilisé un modèle multi-états pour analyse l'influence de l'inscription sur liste d'attente de greffe sur la probabilité de décès en dialyse. (3) Sur une cohorte de 2790 patients âgés de plus de 65 ans et traités par dialyse péritonéale issus du Registre de Dialyse Péritonéale de Langue Française (RDPLF), nous avons analysé les facteurs de contre-indication au transfert en HD en prenant en compte le décès comme risque concurrent à l'aide du modèle de Fine et Gray. Cette analyse a été complétée par un questionnaire réalisé auprès 55 des néphrologues pratiquant la dialyse péritonéale en France. Résultats : (1) La méthode de Kaplan Meier surestimait systématiquement la probabilité de décès du fait de la violation de l'hypothèse d'indépendance entre le décès et les risques concurrents. Cette méthode n'apparaît donc pas valide dans les analyses de survie en dialyse. La méthode de Kalbfleisch et Prentice était valide mais l'interprétation des incidences cumulées doit prendre en compte tous les risques concurrents. (2) La greffe rénale est un risque concurrent dépendant de la probabilité de décès des patients. Les patients inscrits sur liste d'attente de greffe avaient un risque de décès significativement plus bas que les autres patients, après ajustement sur l'âge et la présence de comorbidités. (3) Le transfert en hémodialyse est un risque concurrent qui semble dépendre de la probabilité de décès des patients. En effet, l'âge et la présence de comorbidités étaient à la fois des facteurs de risque de décès et des facteurs de contre-indications au transfert en hémodialyse. De plus, la plupart des néphrologues ayant répondu à notre enquête ont déclaré qu'une espérance de vie limitée pouvait constituer une contre-indication au transfert. Conclusion : Dans les études de cohorte de patients en insuffisance rénale chronique terminale, les analyses de survie devraient prendre en compte les changements de traitement car ce sont des risques concurrents dépendants de la probabilité de décès. Notre travail a montré que les modèles multi-états sont des outils statistiques flexibles qui permettent de bien représenter l'inter-dépendance entre les différentes modalités de traitement entre dialyse péritonéale, hémodialyse, greffe rénale et décès.

La perte d'équilibre chez l'humain est un phénomène courant de la vie quotidienne. Plusieurs causes peuvent être identifiées, dont notamment des perturbations extérieures. Le scénario qui nous intéresse particulièrement est celui des passagers debout dans les transports en commun. La combinaison de plusieurs études accidentologiques fait ressortir un risque de blessure important pour ce type de situations, surtout pour des passagers debout et/ou âgées. Ces incidents en gendrent des blessures qui coûtent très cher au niveau du budget de la santé. La sécurité de ces passagers est donc à l'origine de ce travail. La perte et/ou le rattrapage d'équilibre est une question complexe qui met en jeu un ensemble de phénomènes tels que la perception de la perturbation, le traitement de l'information, la prise de décision et la mise en œuvre d'actions correctrices. Bien que les connaissances théoriques sur chacun de ces phénomènes soient avancées, il n'existe pas, à l'heure actuelle, de modèle global permettant de représenter la réaction des personnes dans des situations aussi concrètes et complexes que celle des passagers debout de transport en commun.Dans ce contexte, l'objectif principal de ce travail était de développer un outil de simulation pour évaluer les risques associés à la perte d'équilibre des passagers de transport en commun.

Le S23906-1 est un dérivé diacétate de la benzo-[b]-acronycine. Sélectionné pour son potentiel cytotoxique in vitro et son activité anti-tumorale in vivo, ce composé très prometteur est entré en essai clinique en 2006-2007. Cet agent alkylant présente la particularité d'interagir avec l'azote en position 2 des guanines localisé dans le petit sillon de l'ADN et d'induire ensuite une ouverture locale de la double hélice. La conformation de ce composé est importante pour son activité puisque la présence du groupement réactif acétate en orientation S induit une plus forte déstabilisation de l'ADN par rapport à l'orientation R, ceci en corrélation avec une plus forte cytotoxicité et une meilleure activité anti-tumorale. Cependant le mécanisme moléculaire mis en place, pour conduire à la mort de la cellule tumorale reste peu connu. Afin de mieux comprendre le lien entre la déstabilisation de l'ADN et l'activité cytotoxique du S23906-1, nous avons cherché à déterminer la nature des protéines nucléaires qui reconnaissent spécifiquement cette lésion. Une approche protéomique par chromatographie d'affinité suivie d'une électrophorèse séparative et d'analyse en MALDI-TOF nous a permis d'identifier la GAPDH. Des expériences de retard en gel ont validé l'interaction de la GAPDH à l'adduit S23906-1/ADN simple ou double brin. La recherche d'une éventuelle séquence consensus de fixation à l'ADN de la GAPDH a été entreprise par méthode de CASTing. Si aucun consensus proprement-dit n'est clairement apparu, une prévalence de fixation pour les séquences riches en guanines a été observée. Des études de relation structure/fonction ont montré les adduits formés par les dérivés diacétylés ou benzo-[a]-diacétylés de l'acronycine déstabilisent également l'ADN et que la GAPDH se fixe également de manière efficace à ces adduits. Par comparaison à d'autres composés interagissant au niveau de l'azote 2 des guanines, nous n'avons observé aucune interaction de la GAPDH avec l'adduit ET-743/ADN (l'ET-743 stabilise l'ADN), alors que d'autres auteurs ont mis en évidence une interaction avec l'adduit QAD/ADN, où QAD est un dérivé de la Saframycine A, molécule structurellement proche de l'ET-743. Au niveau cellulaire, un traitement au composé QAD engendre une translocation de la GAPDH du cytoplasme vers le noyau. Nous n'avons pas retrouvé une telle translocation en utilisant le S23906-1. De plus, et contrairement à ce dérivé de la Saframycine A, nos cellules traitées avec un siRNA dirigé contre la GAPDH sont plus résistantes au S23906-1, suggérant un rôle anti-apoptotique de la GAPDH suite au traitement au S23906-1, contrairement à l'effet pro-apoptotique observé avec le dérivé QAD de la Saframycine A. En parallèle, nous nous sommes intéressés à de nouveaux agents cytotoxiques, dont des composés de série benzylamine bis-8-hydroxyquinoline. En utilisant des approches spectrométriques et biochimiques, nous avons montré que le composé principal JLK1486 ne cible pas l'ADN, mais réagit de manière covalente avec des groupements thiol comme celui du glutathion. Cependant, des études cellulaires de déplétion du glutathion endogène ont montré que le glutathion n'était pas la cible du composé JLK1486 mais participait à sa détoxification. Afin d'identifier la ou les cible(s) protéique(s) responsable(s) de l'effet cytotoxique du JLK1486, nous avons mis au point une approche dérivée de l'électrophorèse 2D-DIGE.

La sonde d'intubation est le facteur de risque principal des microinhalations. Sa présence empêche la fermeture des cordes vocales, favorisant ainsi la progression des sécrétions oropharyngées vers les voies respiratoires inférieures. Le ballonnet de la sonde trachéale prévient en partie cette microinhalation, mais la présence de microsillons sur les ballonnets en polyvinyl chloride (PVC) et la souspression du ballonnet (<20 cmH2O) favorisent les microinhalations autour du ballonnet. Alors que lésions ischémiques trachéales sévères liées à l'intubation ne sont pas fréquentes, elles sont associées à une morbidité et une mortalité élevées. Leurs principaux facteurs de risque sont la surpression du ballonnet trachéal (>30 cmH2O) et la durée de l'intubation. Hypothèse Malgré les précautions habituelles consistant à réguler la Pbal 3 fois par jour avec un manomètre manuel, les souspressions et surpressions du ballonnet trachéal sont probablement fréquentes. Si tel est le cas la régulation continue de la Pbal avec un régulateur de pression pneumatique permettrait de prévenir les microinhalations et l'ischémie trachéale liées à l'intubation. 1.Déterminer l'incidence et les facteurs de risque de souspression et de surpression du ballonnet trachéal chez les patients de réanimation. 2.Déterminer l'impact du matériau et de la forme du ballonnet sur les variations de la Pbal. 3.Déterminer l'impact de la régulation continue de la Pbal sur la survenue de complications liées à l'intubation sur un modèle animal d'abord puis chez le patient de réanimation. Incidence et facteurs de risque Tout d'abord nous avons réalisé une étude prospective observationnelle sur une cohorte de 101 patients intubés et ventilés afin de déterminer l'incidence des souspressions et surpressions du ballonnet et de déterminer leurs facteurs de risque. La Pbal a été ajustée manuellement toutes les 8h. Les Pbal et pressions des voies aériennes ont été enregistrées en continu sur 8h. Seuls 18% des patients avaient une Pbal constamment normale (20-30 cmH2O). 54% des patients ont présenté des souspressions, 73% des surpressions. De plus, 33% des patients ont présenté une souspression ou une surpression >30 minutes. Les facteurs de risque indépendamment associés à la survenue de souspressions étaient la durée d'intubation (OR=1,1(ICà95 %)1-1,2, p=0,039) et l'absence de sédation (2,5(1-6), p<0,01). Nous n'avons pas pu identifier de facteurs de risques de surpressions. 2.Impact du matériau et de la forme du ballonnet Nous avons réalisé ensuite une autre étude prospective observationnelle afin de déterminer l'impact du polyuréthane (PU) et de la forme du ballonnet sur les variations de la Pbal. 76 patients intubés et ventilés (26 ballonnets en PVC, 22 ballonnets en PU de forme cylindrique [Cy] et 28 ballonnets en PU de forme conique [Co]) ont été inclus. La Pbal a été ajustée manuellement toutes les 8h. Les Pbal et pressions des voies aériennes ont été enregistrées en continu sur 24h. Aucune différence significative n'a été retrouvée entre les 3 groupes quant au pourcentage du temps passé avec une souspression du ballonnet (moy±SD 26±22, 28±12, 30±13% dans les groupes PVC, PUCy et PUCo; respectivement) ou au pourcentage du temps passé avec une surpression (med[25è-75è centiles] 7[2-14], 6[3-14], 11%[5-20]). 3.Impact de la régulation continue de la Pbal sur la survenue de complications *Etude animale Il s'agit d'une étude randomisée contrôlée portant sur 12 porcs intubés et ventilés pendant 48h. L'objectif principal était de déterminer l'impact de la régulation continue de la Pbal sur les lésions ischémiques trachéales.