Selon la théorie de l'escalade, l'usage de tabac ou d'alcool est associé à l'usage de cannabis, qui peut lui-même conduire à l'usage d'autres drogues illicites (ADI). L'objectif de notre étude était de décrire les transitions entres usages de drogues licites, de cannabis et d'ADI. Les données de deux enquêtes en population générale (ESCAPAD pour l'adolescent et Baromètre santé pour l'adulte jeune (année 2005)) ont été utilisées. Les âges rapportés d'initiation des différentes substances ont permis de définir les étapes d'usages. L'analyse des transitions entre substances a été réalisée grâce aux modèles structuraux et aux modèles multi-états de Markov en prenant en compte certains cofacteurs. Les données recueillies ont permis de décrire un processus d'usage de substances partant des drogues licites et menant vers les ADI via le cannabis. Ces résultats étaient compatibles avec la théorie de l'escalade décrite par Kandel en 1975 et étaient renforcés par certains critères : force/stabilité des associations, effet dose-réponse, cohérence avec la littérature et relation temporelle. La théorie qui se dégage de nos travaux pourrait être celle d'opportunités en chaîne, l'apprentissage de la première substance psychoactive étant conditionné à son accessibilité et susceptible d'offrir des opportunités ultérieures d'usages d'autres substances. Il est cependant important de souligner que la théorie de l'escalade, si elle semble correspondre à la majorité des séquences d'usages observées, est actuellement remise en question par certains auteurs qui lui préfèrent l'idée d'un facteur de vulnérabilité commun aux addictions.

L'objectif de ce travail est de proposer une nouvelle approche dans l'évaluation des dysfonctionnements de l'appareil locomoteur humain conduisant à des pathologies, au moyen de paramètres biomécaniques pertinents (angles et moments articulaires). Dans un premier temps, un rapprochement des données de la littérature avec les examens pratiqués en podologie pour l'étude de la marche a permis d'identifier les paramètres biomécaniques impliqués dans l'apparition de pathologies courantes : lombalgie, coxalgie et gonalgie. Ensuite, à partir de mesures expérimentales (système d'analyse gestuelle VICON et tapis de marche ADAL), les aspects statiques, cinématiques et dynamiques de l'activité locomotrice (modélisation d'une structure polyarticulée anthropomorphique représentative du membre inférieur) de sujets symptomatiques ont mis en évidence les défauts du mouvement articulaire (modèles patho-mécaniques) par rapport à la physiologie, et la pertinence des paramètres biomécaniques pour les décrire. L'analyse des modifications du mouvement suivant deux modalités : sans et avec semelle correctrice, a permis d'illustrer l'impact du mauvais alignement de la chaîne segmentaire sur les pincements de contact articulaire entraînant à terme la dégénérescence des cartilages (lombarthrose, coxarthrose et gonarthrose). Enfin, l'étude des liaisons entre les paramètres a montré l'influence des anomalies de positionnement du pied au sol sur les dysfonctionnements de la chaîne articulaire du membre inférieur

L'implication du système rénine-angiotensine aldostérone (SRAA) dans le déterminisme génétique de l'hypertension artérielle (HTA) et de son retentissement cardiovasculaire, chez des hypertendus hospitalisés, a été explorée selon deux approches : i) l'étude d'une forme monogénique d'HTA, l'hyperaldostéronisme sensible à la dexaméthasone (HSD), ii) des études d'association concernant les gènes AGTR1 et CYP11B2, codant pour le récepteur de type 1 à l'angiotensine II, et pour l'aldostérone synthase. Ce travail a permis d'identifier trois patients, apparentés, porteurs du gène de l'HSD, et a confirmé l'intérêt d'un diagnostic précoce de cette maladie. Nos résultats ont par ailleurs montré que l'allèle A du polymorphisme A1166C du gène AGTR1 est associé à une augmentation de la rigidité artérielle, et que le polymorphisme –344 C/T du gène CYP11B2 influence le déterminisme de l'index de masse ventriculaire gauche, soulignant le rôle majeur des gènes du SRAA dans le remodelage cardiovasculaire.

Les alcaloïdes canthin-6-one, 5-méthoxy-canthin-6-one et N-oxyde de canthin-6-one ainsi que l'alkylamide sanshool et trois coumarines ont été identifiés et quantifiés des écorces, feuilles (dans ce cas une étude annuelle a été menée), fruits et racines de Zanthoxylum chiloperone var. angustifolium (Rutaceae) récoltée en Amérique du Sud. Divers analogues de la canthin-6-one ont été obtenus par hémisynthèse en exploitant la réactivité de l'azote pyridinique N-3. De nouveaux analogues ont été synthétisés à partir de différentes tryptamines et anhydrides fonctionnalisés. La mise au point de nouvelles voies de synthèse, permettant leur obtention en 3 ou 4 étapes avec de bons rendements, a permis notamment de retracer toute la voie de biosynthèse de ces alcaloïdes. La stratégie de synthèse a, ensuite, été spécifiquement adaptée à la synthèse de molécules à motifs prénylés. L'activité antituberculeuse, l'activité antiproliférative sur cellules souches cancéreuses, ainsi que plusieurs activités antiparasitaires (maladie de Chagas, paludisme, activité nématicide) ont été étudiées et divers mécanismes d'action proposés. Finalement, nous avons réalisé une étude originale d'électrochimie sur des canthinones ainsi que les premiers essais de formulation galénique avec cette famille d'alcaloïdes.

Dans le cadre de la modélisation des pathologies anxio-dépressives, notre équipe a créé par des approches génétiques et pharmacologiques deux modèles de souris, les souris privées des récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B de la sérotonine (5-HT1A/1B-/-) et les souris CORT ayant reçu une exposition chronique de corticostérone exogène (modèle CORT). Ces modèles présentent respectivement un phénotype hyper anxieux et anxio-dépressif. A l'aide de la technique des puces à ADN, nous avons tenté de caractériser le phénotype moléculaire des troubles comportementaux observés dans les différentes régions cérébrales cortico-limbiques de ces modèles et de rechercher les effets des antidépresseurs sur le transcriptome. Nos études ont montré que les états anxio-dépressifs induisent des changements transcriptomiques spécifiques des différentes régions cérébrales du circuit cortico-limbique. Les traitements antidépresseurs ont non seulement inversé ces changements moléculaires, mais également induit des transcriptions génomiques régionales spécifiques.

On n'a jamais autant parlé qu'à notre époque de l'éthique du soin. Les injonctions paradoxales se multiplient à l'hôpital, comme en témoigne l'impératif récent de " bientraitance ". Force est pourtant de constater que la réalité du soin est assez éloignée des bons sentiments affichés. La culture éthique des soignants reste ainsi indigente malgré les nombreuses formations théoriques qui leur sont proposées et les recommandations de bonnes pratiques ; les lois récentes censées éclairer et faciliter leur pratique (loi Kouchner sur les droits des malades, loi Leonetti sur les malades en fin de vie, pour ne citer que les plus importantes) sont toujours relativement méconnues.Afin que l'éthique hospitalière et du soin ne reste pas incantatoire, il convient tout d'abord d'identifier les divers facteurs qui freinent le développement de la réflexion éthique individuelle et de remonter à la source des réticences et des résistances à la mise en œuvre concrète des valeurs louables qui sont constamment préconisées d'en haut (bienfaisance, respect de l'autonomie de la personne, respect de sa dignité, etc.). Ces obstacles pour ainsi dire structurels et qui entraînent dans les faits l'abandon des patients les plus vulnérables sont ici analysés d'un point de vue à la fois épistémologique et phénoménologique s'appuyant sur une triple expérience clinique,pédagogique et managériale.Pour les surmonter, un changement de paradigme est nécessaire. Sans rien sacrifier de la rationalité et de la scientificité de la médecine, il faut prendre en compte une réalité plurielle, à la fois objective et subjective, et de nombreuses déterminations, parfois extérieures au soin, comme les incontournables réalités économiques. Il faut dire que l'éthique du soin n'est pas innée chez tous les acteurs et que les méthodes et les actions qui ont pour finalité de la développer doivent impérativement être discutées dans un contexte socio-économique en constante évolution. Le nouveau paradigme que nous esquissons devra en tout cas faire plus de place à la pratique, à la simplicité et à la quotidienneté et considérer le soin lui-même comme éthique.

Les sécoiridoïdes sont des monoterpènes hautement fonctionnalisés utilisés comme matières premières chirales renouvelables en hémisynthèse, lorsqu'ils sont abondants au sein des végétaux. Un nouveau procédé vert d'extraction aqueuse et de purification utilisant des résines et la chromatographie de partage centrifuge a permis l'isolement de plus de 100 g d'oleuropéine des feuilles d'Olea europaea et d'une douzaine de grammes de sécologanoside et de sweroside des feuilles de Lonicera tatarica. L'ouverture de la lactone du perpivaloylsweroside a été effectuée en milieu organique apolaire par le TMSONa. Cette réaction a été étendue à 8 lactones commerciales et 5 lactones de sécoiridoïdes. Une approche mécanistique de cette nouvelle réaction a été établie sur la γ-butyrolactone à l'aide d'une étude cinétique. Cette réaction a été utilisée pour la conversion du sweroside en sécologanoside en quatre étapes. Cette approche séquentielle a été appliquée avec succès sur les dérivés du sweroside. Quatre nouveaux analogues du sécologanoside et 9 synthons chiraux originaux ont ainsi été isolés. De plus l'étude de la réactivité de l'oleuropéine a permis l'obtention de 4 nouveaux synthons et un analogue isomérique du sécologanoside. Ces analogues de sécologanoside sont précurseurs de nouveaux alcaloïdes indolo-monoterpèniques. Enfin la double liaison exocyclique du sweroside a pu être sélectivement ozonolysée et épimérisée pour conduire à la formation d'un synthon clé pour la synthèse de diterpènes cytotoxiques marins de types xénicanes.

Objectif : L'objectif est l'étude de plusieurs méthodes de prise en compte des facteurs de confusion, mesurés ou non mesurés, ce en situation observationnelle de population de patients psychotiques ou schizophrènes. Méthodes : Deux méthodes ont été utilisées : le score de propension (adaptés aux données mesurées) et les analyses de sensibilité (pour les informations non mesurées). Le champ d'application est celui de l'épidémiologie clinique en psychiatrie, et plus spécifiquement celui de la schizophrénie. Le développement s'appuie sur trois parties successives. La première partie met en exergue la question de la discussion du biais résiduel. Pour cela, on s'appuie sur les résultats d'une étude transversale d'exposition à un facteur contextuel (la prison), ce dans le cadre de la présence de troubles psychotiques (au sens axe DSM IV), à partir d'une méthodologie d'ajustement conventionnelle classique. La deuxième partie est une comparaison d'une technique d'ajustement classique à un ajustement par score de propension. Pour cela, on utilise les résultats issus d'une étude de cohorte avec la survenue d'un évènement selon l'exposition à un traitement en population schizophrène, à partir de l'utilisation du score de propension comme outil d'ajustement. La troisième partie est une synthèse sur la modélisation de l'incertitude et des biais de confusion non mesurés multiples. Les théories et méthodes sont décrites, puis appliquées aux résultats des deux études précédentes. Résultats : L'étude transversale, dont les résultats non montrés jusqu'à présent, permet de poser la problématique de la qualité de l'ajustement dans le cadre d'une exposition à un facteur en situation observationnelle. L'étude de cohorte permet de comparer une technique d'ajustement classique à un ajustement par score de propension (SP). Nous avons étudié plusieurs méthodes d'ajustement (multivarié standard, avec ajustement sur SP, avec appariement sur SP). Et nous mettons en évidence que, selon la méthode d'ajustement utilisée, les résultats obtenus sont différents. La méthode de stratification sur SP semble être la meilleure. Les méthodes de prise en compte des facteurs de confusion non mesurés sont ensuite étudiées. Une première étape fait état de l'apport des théories probabilistes et des techniques apparentées, ensuite une combinaison de ces théories est proposée avec une application pratique aux deux études présentées précédemment. Conclusion : Dans le cas des études observationnelles, l'objectif de ce travail a été d'étudier, de décrire et d'appliquer des techniques de modélisation pour mieux prendre en compte les différences initiales, potentiellement source de confusion. C'est un travail à la frontière entre la méthodologie, les biostatistiques et l'épidémiologie. Nous nous appuyons sur des difficultés rencontrées, en pratique en épidémiologie psychiatrique (pathologies mentales à étiologies multifactorielles et interdépendantes) pour proposer une approche pragmatique de la prise en compte optimale des facteurs de confusion potentiels, mesurés ou non mesurés.

Cannabinoids (CBs) and particularly CB2 agonists have been shown to reduce pain andinflammation without eliciting any apparent psychotropic effect conversely to CB1agonist compounds. CBs candidates are usually lipophilic non drug-like compoundswith poor bioavailability. To serve the purpose of evaluating new synthetic CB2 agonistsdeveloped by our group, on in vivo neuropathic pain models, an enabling formulationstrategy has been set up and four Drug Delivery Systems (DDS) developed. Forparenteral administration, cyclodextrin (CD)-based inclusion complexes, liposomes andsurfactants/co-solvents micellar solution have been investigated whereas Self-Emulsifying DDS (SEDDS) was selected for oral administration. A pharmacologicalstudy conducted with lead compound MDA7, formulated in CD-based DDS resulted inthe higher antinociceptive activity. A comprehensive study of the inclusion mechanismof MDA7 in the CD supramolecular complexes prepared was carried out. MDA7pharmacokinetic profile was also generated formulated in micellar solution and SEDDS.Besides, cationic polymeric nanocapsules (NCs) have been designed to serve as aprotective DDS for oral administration of a dietary phytocannabinoid CB2 agonist.Studies were undertaken to characterize and evaluate the influence of differentparameters on NCs formation prepared by nanoprecipitation. The cationic NCsdeveloped have been explored for their property to yield proportion of counterioniccondensation in the presence of macrocycles bearing anionic groups such assulfobutylether-beta-cyclodextrin or to form electrostatic interactions/host-guestcomplexion with cucurbit[n]uril.

Les hypersensibilités allergiques médicamenteuses sont des pathologies mettant en jeu le système immunitaire et induites par la prise de médicaments. Notre travail s'est décomposé en quatre étapes successives : 1- Nous avons classé les β-lactamines en fonction de leurs champs moléculaires, et obtenons un dendrogramme de 4 familles, validé par les données cliniques. Nous avons également réalisé une étude de 3D-QSAR visant à connaître les parties du médicament impliquées dans la pathologie, et à prédire l'allergénicité des β-lactamines. 2- Partant de l'hypothèse que les β-lactamines sont des haptènes, nous avons étudié leur réactivité vis-à-vis d'acides aminés de type lysine et sérine. Nous avons ensuite réalisé des expériences de " docking " afin de définir les interactions entre le médicament et l'albumine sérique humaine. Nous concluons que les sites des lysines 190 et 212 sont les plus adaptés pour la fixation covalente de la drogue et avons validé cette analyse par des méthodes mixtes QM/MM. Enfin, grâce à notre logiciel SuMo, nous avons déterminé d'autres protéines candidates pour l'hapténisation. 3- S'agissant des HyperSensibilités Allergiques Immédiates, nous avons modélisé les différents partenaires que sont les IgE, la β-lactamine portée ou non par une protéine. Nous avons envisagé plusieurs modes de reconnaissance. D'autre part, nous avons analysé les modifications de la protéine, induites par la fixation de la drogue. 4- Concernant les HSA retardées, nous avons émis plusieurs scénarios de reconnaissance de la β-lactamine par le TCR. Nous avons modélisé différents complexes impliquant le TCR, le peptide hapténisé par le médicament, un ion éventuel, ainsi que le CMH, et les soumettons à des dynamiques moléculaires afin d'en étudier la pertinence. D'autre part, nous avons déterminé plusieurs peptides, issus des protéines d'hapténisation et susceptibles de présenter le médicament au TCR, via le CMH. L'ensemble des résultats obtenus est ou sera validé par des expériences in vitro et in vivo.