L'augmentation des résistances aux antibiotiques ces dernières années et le faible nombre de nouveaux antibiotiques récemment approuvés ont suscité un intérêt considérable pour les associations médicamenteuses. Parmi celles-ci, les associations β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases, comme l’aztréonam-avibactam (ATM-AVI), visent à surmonter la résistance due à la production de β-lactamases, l'un des principaux mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif. Cependant, les interactions PD entre molécules associées peuvent être complexes. Afin de mieux comprendre la PK/PD de l’ATM-AVI, deux problématiques ont été abordées dans cette thèse :i. La PK de l’ATM-AVI au site infectieux. Une étude de microdialyse réalisée chez le rat avec ou sans péritonite a montré que la distribution de l’ATM-AVI dans le liquide péritonéal était rapide et que les concentrations au site infectieux pourraient être prédites à partir des concentrations sanguines.ii. L’interaction PD entre ATM et AVI. Des études de checkerboard analysées avec un modèle Emax ont permis de caractériser l’effet de l’AVI sur la CMI de l’ATM en termes d’efficacité et de puissance en présence de souches multi-résistantes. Pour compléter ces résultats, un modèle PK/PD a été développé à partir de données in vitro afin d’évaluer l’évolution de l’effet combiné de l’ATM-AVI au cours du temps et d’étudier la contribution individuelle de chacun des effets de l’AVI à l’activité combinée. Selon les résultats de cette modélisation, l’activité bactéricide de l’association serait principalement expliquée par l’effet potentialisateur de l’AVI et ce malgré sa capacité à prévenir la dégradation de l’ATM de manière efficace. / The rapid increase in antibiotic resistance during the last decades and the few numbers of recently approved new antibiotics lead to a significant interest to drug combinations. Among these combinations, the β-lactam-β-lactamase inhibitor combination, such as aztreonam-avibactam (ATM-AVI), is one strategy that aims to overcome the resistance due to β-lactamases production, one of the most relevant mechanisms of resistance in Gram-negative bacteria. However, drug interactions can be complex. To better understand the PK/PD of ATM-AVI, two issues have been addressed in this thesis: i. ATM-AVI PK at the infection site. A microdialysis study performed in rats with or without peritonitis showed that ATM and AVI distribution in intraperitoneal fluid was rapid and that concentrations at the target site could be predicted from blood concentrations.ii. PD interaction between ATM and AVI. Checkerboard experiments analyzed with an Emax model have been used to characterize AVI effect on ATM MIC in terms of efficacy and potency in the presence of various multi-drug resistant strains. A PK/PD model was developed based on in vitro data to describe the time-course of ATM-AVI combined effect and to investigate the individual contribution of each of the AVI effects to the combined activity. According to the modeling results, the combined bactericidal activity was mainly explained by AVI enhancing effect, even though AVI demonstrated high efficiency to prevent ATM hydrolysis.

Les hypersensibilités allergiques médicamenteuses sont des pathologies mettant en jeu le système immunitaire et induites par la prise de médicaments. Notre travail s'est décomposé en quatre étapes successives : 1- Nous avons classé les β-lactamines en fonction de leurs champs moléculaires, et obtenons un dendrogramme de 4 familles, validé par les données cliniques. Nous avons également réalisé une étude de 3D-QSAR visant à connaître les parties du médicament impliquées dans la pathologie, et à prédire l'allergénicité des β-lactamines. 2- Partant de l'hypothèse que les β-lactamines sont des haptènes, nous avons étudié leur réactivité vis-à-vis d'acides aminés de type lysine et sérine. Nous avons ensuite réalisé des expériences de " docking " afin de définir les interactions entre le médicament et l'albumine sérique humaine. Nous concluons que les sites des lysines 190 et 212 sont les plus adaptés pour la fixation covalente de la drogue et avons validé cette analyse par des méthodes mixtes QM/MM. Enfin, grâce à notre logiciel SuMo, nous avons déterminé d'autres protéines candidates pour l'hapténisation. 3- S'agissant des HyperSensibilités Allergiques Immédiates, nous avons modélisé les différents partenaires que sont les IgE, la β-lactamine portée ou non par une protéine. Nous avons envisagé plusieurs modes de reconnaissance. D'autre part, nous avons analysé les modifications de la protéine, induites par la fixation de la drogue. 4- Concernant les HSA retardées, nous avons émis plusieurs scénarios de reconnaissance de la β-lactamine par le TCR. Nous avons modélisé différents complexes impliquant le TCR, le peptide hapténisé par le médicament, un ion éventuel, ainsi que le CMH, et les soumettons à des dynamiques moléculaires afin d'en étudier la pertinence. D'autre part, nous avons déterminé plusieurs peptides, issus des protéines d'hapténisation et susceptibles de présenter le médicament au TCR, via le CMH. L'ensemble des résultats obtenus est ou sera validé par des expériences in vitro et in vivo.

Les hypersensibilités allergiques médicamenteuses sont des pathologies mettant en jeu le système immunitaire et induites par la prise de médicaments. Notre travail s’est décomposé en quatre étapes successives : 1- Nous avons classé les β-lactamines en fonction de leurs champs moléculaires, et obtenons un dendrogramme de 4 familles, validé par les données cliniques. Nous avons également réalisé une étude de 3D-QSAR visant à connaître les parties du médicament impliquées dans la pathologie, et à prédire l’allergénicité des β-lactamines. 2- Partant de l’hypothèse que les β-lactamines sont des haptènes, nous avons étudié leur réactivité vis-à-vis d’acides aminés de type lysine et sérine. Nous avons ensuite réalisé des expériences de « docking » afin de définir les interactions entre le médicament et l’albumine sérique humaine. Nous concluons que les sites des lysines 190 et 212 sont les plus adaptés pour la fixation covalente de la drogue et avons validé cette analyse par des méthodes mixtes QM/MM. Enfin, grâce à notre logiciel SuMo, nous avons déterminé d’autres protéines candidates pour l’hapténisation. 3- S’agissant des HyperSensibilités Allergiques Immédiates, nous avons modélisé les différents partenaires que sont les IgE, la β-lactamine portée ou non par une protéine. Nous avons envisagé plusieurs modes de reconnaissance. D’autre part, nous avons analysé les modifications de la protéine, induites par la fixation de la drogue. 4- Concernant les HSA retardées, nous avons émis plusieurs scénarios de reconnaissance de la β-lactamine par le TCR. Nous avons modélisé différents complexes impliquant le TCR, le peptide hapténisé par le médicament, un ion éventuel, ainsi que le CMH, et les soumettons à des dynamiques moléculaires afin d’en étudier la pertinence. D’autre part, nous avons déterminé plusieurs peptides, issus des protéines d’hapténisation et susceptibles de présenter le médicament au TCR, via le CMH. L’ensemble des résultats obtenus est ou sera validé par des expériences in vitro et in vivo. / Drug hypersensitivity is an immune-mediated reaction to a drug. Our work was divided into four stages: 1 - We have classified β-lactam antibiotics based on their molecular fields, and obtained a dendrogram of 4 families, validated by clinical data. We also conducted a 3D-QSAR study to determine what parts of the drug are involved in the pathology and to predict the allergenicity of β- lactams. 2 - Under the assumption that β-lactam antibiotics are haptens, we studied their reactivity in comparison with lysine and serine. We then conducted "docking" experiments to define the interactions between the drug and human serum albumin. We conclude that lysine 190 and 212 are the most suitable sites for the covalent binding of the drugs. We validate this analysis by mixed QM / MM methods. Finally, thanks to our software SuMo, we have found other candidate proteins for haptenization. 3 - Regarding immediate hypersensitivity reactions, we modeled the IgE, the β-lactam and the haptenized protein. We considered several modes of recognition. Secondly, we analyzed the structural changes of the protein induced by the binding of the drug. 4 - Concerning delayed reactions, we considered different scenarios for the recognition of β-lactam by the TCR. We modeled complexes involving the TCR, the peptide haptenized by the β-lactam, a possible ion, and the MHC. We investigated them with molecular dynamics to study their relevance. On the other hand, we have identified many peptides derived from haptenization proteins and able to present the drug to the TCR through the MHC. The validity of the obtained results is or will be confirmed using experiments in vitro and in vivo.