Le virus de la vaccine (VACV) est un grand virus à ADN, modèle du genre orthopoxvirus, et partage plus de 97% d'identité de séquence avec le virus de la variole (VARV), un pathogène humain majeur éradiqué en 1977 grâce au programme de vaccination mondial avec le VACV. Celle-ci ayant été stoppée dans les années 80, un pourcentage significatif de la population mondiale est aujourd'hui considérée comme immunologiquement naïf vis à vis du virus de la variole, ce qui fait de lui un agent bioterroriste potentiel. De plus, la vaccination implique un grand nombre de complications, particulièrement graves chez les personnes immunodéprimées ; et les antiviraux disponibles sont peu développés, ce qui souligne le besoin de nouvelles molécules. Le complexe de réplication apparait comme étant une cible privilégiée, de par son importance dans le cycle viral mais aussi par sa localisation cytoplasmique qui le rend plus accessible aux molécules antivirales. Nous nous sommes intéressés à 4 protéines essentielles de ce complexe : l'ADN polymérase E9, le facteur de processivité composé de la protéine A20 et de l'uracile ADN glycosylase D4 et l'hélicase-primase D5. Nous avons pu exprimer ces protéines de manière recombinante, seules ou en complexe ainsi que les caractériser biochimiquement et biophysiquement. Nous avons finalement abouti à une reconstruction strcuturale du complexe A20D4E9 à basse résolution grâce à la technique de SAXS, ce qui nous a permis de proposer le premier modèle structural de la fourche de réplication du virus de la vaccine. / Vaccinia virus (VACV) is a large DNA virus, prototypic virus of the orthopoxvirus genus, and shows over 97% amino acid sequence identity with the variola virus (VARV), a major human pathogene eradicated in 1977 thanks to the universal vaccination program with VACV. As this vaccination was halted in the 1980s, a significant percentage of the world population is now immunologically naïve, which makes the VARV a potent bioterrorist agent. Vaccination against smallpox may result in a variety of complications, particularly in immunologically depressed patients, and the available antiviral therapeutics are rare, which enhance the need of new molecules. The replication complex appears as an ideal target because of its importance in the viral cycle and its cytoplasmic localization, more accessible for the molecules. We have focused our study on 4 essential proteins of this complex: the DNA polymerase E9, the processivity factor composed by the A20 protein and the uracil DNA glycosylase D4 and the helicase-primase D5. We could express these recombinant proteins, alone and in complex, and characterize them biochemically and biophysically. Using the SAXS technic, we finally reached a low resolution model of the A20D4E9 complex which allow us to propose the first structural model of the vaccinia virus replication fork.

Notre recherche s'inscrit dans le domaine de la relation homme-technologie et se focalise plus spécifiquement sur le processus d'adoption d'un Environnement Numérique de Travail (ENT). Il est de plus en plus admis, dans la littérature, que l'utilisabilité est un critère nécessaire mais non suffisant pour prédire et expliquer l'acceptation des technologies (Bonnardel et al., 2006 ; Bonnardel, Piolat & Le Bigot, 2011 ; Demirbilek & Sener, 2003 ; Dillon, 2001 ; Hassenzahl, Beu & Burmester, 2001 ; Helander, 2003 ; Norman, 2004a, 2004b ; Robert, 2008). Par conséquent, il est aujourd'hui recommandé de prendre en compte d'autres facteurs dits non instrumentaux, en plus de l'utilité et de l'utilisabilité. Pour répondre à ces évolutions, nos travaux s'inscrivent dans une démarche qui combine les approches de l'acceptation et de l'expérience utilisateur (UX). Une place est ainsi donnée, aux aspects ergonomiques, hédoniques, mais aussi aux affects et aux caractéristiques des utilisateurs. Au sein de ce cadre théorique, cette thèse poursuit un double objectif : 1) examiner, d'une part, l'effet du niveau de complexité des tâches à réaliser et, d'autre part, l'effet d'une l'humeur préalable négative sur les variables de l'UX et de l'acceptation ; 2) aboutir à un modèle structural intégrateur " expérienceacceptation " qui rende compte du rôle joué par des variables instrumentales et non instrumentales dans le processus d'adoption des technologies. Les principaux résultats montrent, notamment, que les perceptions d'utilisabilité sont consistantes avec le niveau réel d'utilisabilité (en accord avec les propos de Thüring et Mahlke (2007)). De plus, il apparaît que les affects et l'utilisabilité perçue sont particulièrement sensibles à la manipulation du système, tandis que les qualités hédoniques perçues ne le sont pas. Ces dernières restent stables dans le temps, quelles que soient les conditions d'interaction. Ces résultats sont consistants avec ceux de Hassenzahl (2003, 2004) et Van Schaik et Ling (2008, 2011). Enfin, un modèle structural intégrateur encourageant est obtenu. Il met notamment en évidence que les caractéristiques des utilisateurs, la sphère affective, les qualités hédoniques perçues ainsi que les jugements d'utilité et d'attrait contribuent à la détermination des intentions d'usage d'un ENT. Sur la base de l'ensemble de nos résultats, nous proposons, en discussion, un méta-modèle théorique pour l'étude de l'adoption des technologies

Selon la théorie de l'escalade, l'usage de tabac ou d'alcool est associé à l'usage de cannabis, qui peut lui-même conduire à l'usage d'autres drogues illicites (ADI). L'objectif de notre étude était de décrire les transitions entres usages de drogues licites, de cannabis et d'ADI. Les données de deux enquêtes en population générale (ESCAPAD pour l'adolescent et Baromètre santé pour l'adulte jeune (année 2005)) ont été utilisées. Les âges rapportés d'initiation des différentes substances ont permis de définir les étapes d'usages. L'analyse des transitions entre substances a été réalisée grâce aux modèles structuraux et aux modèles multi-états de Markov en prenant en compte certains cofacteurs. Les données recueillies ont permis de décrire un processus d'usage de substances partant des drogues licites et menant vers les ADI via le cannabis. Ces résultats étaient compatibles avec la théorie de l'escalade décrite par Kandel en 1975 et étaient renforcés par certains critères : force/stabilité des associations, effet dose-réponse, cohérence avec la littérature et relation temporelle. La théorie qui se dégage de nos travaux pourrait être celle d'opportunités en chaîne, l'apprentissage de la première substance psychoactive étant conditionné à son accessibilité et susceptible d'offrir des opportunités ultérieures d'usages d'autres substances. Il est cependant important de souligner que la théorie de l'escalade, si elle semble correspondre à la majorité des séquences d'usages observées, est actuellement remise en question par certains auteurs qui lui préfèrent l'idée d'un facteur de vulnérabilité commun aux addictions.

La thèse a pour objectifs d'identifier les besoins et les difficultés des conjoints aidants de personnesprésentant une maladie d'Alzheimer. Elle vise également à mettre en évidence les points communs etles spécificités de la situation d’aide en fonction de l’âge d’apparition de la maladie. L’axe 1 porte sur l’analyse du vécu de couples dont l'un des partenaires présente une démence précoce. Les résultats mettent en évidence une évolution dans le rapport au savoir des aidants et des personnes malades. Ils passent d'un besoin de comprendre les changements occasionnés par l’arrivée de la maladie à une mise à distance après l'annonce du diagnostic. De plus, avec l'avancée des troubles, les aidants éprouvent des difficultés à ajuster leur niveau d’aide, ce qui est source de conflits entre les deux partenaires. Les deux études de l'axe 2 ont pour objectif d’établir une comparaison entre les aidants de personnes malades jeunes et de personnes malades âgées à la fois sur leurs besoins et sur leurs modes d’ajustement. La majorité des besoins et des stratégies est commune à tous les aidants. Néanmoins, les aidants de personnes malades jeunes expriment plus de besoins en termes de maintien de contact, d'adaptation des structures de soins et d'accompagnement dans les démarches administratives. Les aidants de personnes malades âgées utilisent plus l'humour, l'aménagement et la mise à distance de l'entourage comme stratégies d'ajustement. L’axe 3 vise à investiguer l'influence des caractéristiques de la situation d'aide sur la détresse du conjoint aidant à l’aide d’une modélisation structurale. Les paramètres de ce modèle général ont été comparés en fonction de l'âge de début de la maladie et du genre de l'aidant. Cette étude met en évidence 4 facteurs influençant le sentiment de détresse des conjoints aidants : le sentiment d'être préparé, la qualité du support familial, l’évaluation de sa santé et la qualité d’ajustement du couple. Ce dernier facteur est plus important pour les conjoints aidants de personnes malades jeunes. L’analyse de ces résultats permet de spécifier le contenu de programmes d’accompagnement en faveur de modules communs à tous les aidants et de modules spécifiques en fonction de l'âge d'apparition de la maladie. / This thesis aims to identify needs and difficulties of the spouse caregivers of persons with dementia. We also investigate similarities and specificities related to the caregiving situation regarding the age atonset of the disease.The first axis examines the experience of couples in which one member received a diagnosis of earlyon setdementia. The results show an evolution in the relation to knowledge of the caregivers and the persons with dementia. They oscillate between the need to understand the changes caused by the disease and a distancing after the diagnosis. Moreover, with the progression of the disease, the caregivers are not able to adapt their level of assistance, which increases tensions between the two partners. The two studies of the second axis aim to compare needs and coping strategies of spouse caregivers of persons with early and late onset dementia. The majority of needs and strategies are the same for all spouse caregivers. However, the spouse caregivers of persons with early-onset dementia express the greatest number of needs related to maintaining contacts, more need of adapted care structures and more need to be assisted in administrative procedures. The spouse caregivers of persons with late-onset dementia use more humor, re-arranging, and getting away from the entourage. The third axis investigates the influence of the characteristics of the caregiving context on spousal caregiver distress with a structural modelisation. The sittings of this general model were compared regarding the age at onset of the disease and the gender of caregiver. This study demonstrated that 4 factors contribute to spousal caregiver distress: preparedness, family support, self-rated health and the quality of the couple relationship. Dyadic determinants were more important for caregivers of PEOD. The analysis of these results permits to specify the content of support for a common core and specific modules depending on the age at onset of the disease.

Les modèles géologiques numériques 2D et 3D permettent de comprendre l'organisation spatiale des roches du sous-sol. Ils sont également conçus pour réaliser des simulations numériques afin d’étudier ou de prédire le comportement physique du sous-sol. Pour résoudre les équations qui gouvernent les phénomènes physiques, les structures internes des modèles géologiques peuvent être discrétisées spatialement à l’aide de maillages. Cependant, la qualité des maillages peut être considérablement altérée à cause de l’inadéquation entre, d’une part, la géométrie et la connectivité des objets géologiques à représenter et, d’autre part, les contraintes requises sur le nombre, la forme et la taille des éléments des maillages. Dans ce cas, il est souhaitable de modifier un modèle géologique afin de pouvoir générer des maillages de bonne qualité permettant la réalisation de simulations physiques fidèles en un temps raisonnable. Dans cette thèse, j’ai développé des stratégies de réparation et de simplification de modèles géologiques 2D dans le but de faciliter la génération de maillages et la simulation de processus physiques sur ces modèles. Je propose des outils permettant de détecter les éléments des modèles qui ne respectent pas le niveau de détail et les prérequis de validité spécifiés. Je présente une méthode pour réparer et simplifier des coupes géologiques de manière locale, limitant ainsi l’extension des modifications. Cette méthode fait appel à des opérations d’édition de la géométrie et de la connectivité des entités constitutives des modèles géologiques. Deux stratégies sont ainsi explorées : modifications géométriques (élargissements locaux de l'épaisseur des couches) et modifications topologiques (suppressions de petites composantes et fusions locales de couches fines). Ces opérations d’édition produisent un modèle sur lequel il est possible de générer un maillage et de réaliser des simulations numériques plus rapidement. Cependant, la simplification des modèles géologiques conduit inévitablement à la modification des résultats des simulations numériques. Afin de comparer les avantages et les inconvénients des simplifications de modèles sur la réalisation de simulations physiques, je présente trois exemples d'application de cette méthode : (1) la simulation de la propagation d'ondes sismiques sur une coupe au sein du bassin houiller lorrain, (2) l’évaluation des effets de site liés à l'amplification des ondes sismiques dans le bassin de la basse vallée du Var, et (3) la simulation d'écoulements fluides dans un milieu poreux fracturé. Je montre ainsi (1) qu'il est possible d’utiliser les paramètres physiques des simulations, la résolution sismique par exemple, pour contraindre la magnitude des simplifications et limiter leur impact sur les simulations numériques, (2) que ma méthode de simplification de modèles permet de réduire drastiquement le temps de calcul de simulations numériques (jusqu’à un facteur 55 sur une coupe 2D dans le cas de l’étude des effets de site) tout en conservant des réponses physiques équivalentes, et (3) que les résultats de simulations numériques peuvent être modifiés en fonction de la stratégie de simplification employée (en particulier, la modification de la connectivité d’un réseau de fractures peut modifier les écoulements fluides et ainsi surestimer ou sous-estimer la quantité des ressources produites). / Numerical geological models help to understand the spatial organization of the subsurface. They are also designed to perform numerical simulations to study or predict the rocks physical behavior. The internal structures of geological models are commonly discretized using meshes to solve the physical governing equations. The quality of the meshes can be, however, considerably degraded due to the mismatch between, on the one hand, the geometry and the connectivity of the geological objects to be discretized and, on the other hand, the constraints imposed on number, shape and size of the mesh elements. As a consequence, it may be desirable to modify a geological model in order to generate good quality meshes that allow realization of reliable physical simulations in a reasonable amount of time. In this thesis, I developed strategies for repairing and simplifying 2D geological models, with the goal of easing mesh generation and simulation of physical processes on these models. I propose tools to detect model elements that do not meet the specified validity and level of detail requirements. I present a method to repair and simplify geological cross-sections locally, thus limiting the extension of modifications. This method uses operations to edit both the geometry and the connectivity of the geological model features. Two strategies are thus explored: geometric modifications (local enlargements of the layer thickness) and topological modifications (deletions of small components and local fusions of thin layers). These editing operations produce a model on which it is possible to generate a mesh and to realize numerical simulations more efficiently. But the simplifications of geological models inevitably lead to the modification of the numerical simulation results. To compare the advantages and disadvantages of model simplifications on the physical simulations, I present three applications of the method: (1) the simulation of seismic wave propagation on a cross-section within the Lorraine coal basin, (2) the site effects evaluation related to the seismic wave amplifications in the basin of the lower Var river valley, and (3) the simulation of fluid flows in a fractured porous medium. I show that (1) it is possible to use the physical simulation parameters, like the seismic resolution, to constrain the magnitude of the simplifications and to limit their impact on the numerical simulations, (2) my method of model simplification is able to drastically reduce the computation time of numerical simulations (up to a factor of 55 in the site effects case study) while preserving an equivalent physical response, and (3) the results of numerical simulations can be changed depending on the simplification strategy employed (in particular, changing the connectivity of a fracture network can lead to a modification of fluid flow paths and overestimation or underestimation of the quantity of produced resources).

Title of the thesis Post-communist Hungary as an opportunity: from the transfer of urban intervention models by the Caisse des Dépôts et Consignations to its abortion, the case of Ferencváros district in Budapest (1988-2014). Abstract In a context of regime change this study offers to focus on the process by which the French institution, the Caisse des Dépôts et Consignations, started the diffusion of urban intervention models and then aborted it. The analysis based on networks of actors formed locally in Hungary, attempts to describe the logics of actions constituting of this transfer at different scales: local, national and transnational. Treating this subject post-festum drove the study towards an ethnographic and historic approach, focusing on the analysis of actors' discourses in order to raise different narratives of the past actions. The fall of communism is here understood as a period of uncertainty and its successive redefinitions by politicians are still structuring the actual Hungarian political and economic issues. More than a simple rupture, this period is characterized by a power struggle in the discourses for the justification of different interest groups' actions. Thus, this event is first and foremost an opportunity. In short, the study of tangible aspects of the transnational influence...

Selon la théorie de l'escalade, l'usage de tabac ou d'alcool est associé à l'usage de cannabis, qui peut lui-même conduire à l'usage d’autres drogues illicites (ADI). L'objectif de notre étude était de décrire les transitions entres usages de drogues licites, de cannabis et d’ADI. Les données de deux enquêtes en population générale (ESCAPAD pour l’adolescent et Baromètre santé pour l’adulte jeune (année 2005)) ont été utilisées. Les âges rapportés d’initiation des différentes substances ont permis de définir les étapes d’usages. L’analyse des transitions entre substances a été réalisée grâce aux modèles structuraux et aux modèles multi-états de Markov en prenant en compte certains cofacteurs. Les données recueillies ont permis de décrire un processus d'usage de substances partant des drogues licites et menant vers les ADI via le cannabis. Ces résultats étaient compatibles avec la théorie de l'escalade décrite par Kandel en 1975 et étaient renforcés par certains critères : force/stabilité des associations, effet dose-réponse, cohérence avec la littérature et relation temporelle. La théorie qui se dégage de nos travaux pourrait être celle d’opportunités en chaîne, l’apprentissage de la première substance psychoactive étant conditionné à son accessibilité et susceptible d’offrir des opportunités ultérieures d’usages d’autres substances. Il est cependant important de souligner que la théorie de l’escalade, si elle semble correspondre à la majorité des séquences d’usages observées, est actuellement remise en question par certains auteurs qui lui préfèrent l’idée d’un facteur de vulnérabilité commun aux addictions. / According to Gateway theory, tobacco or alcohol uses may lead to cannabis use, which may itself lead to initiation with other illicit drugs (OID). The aim of this study was to study the transitions between use of licit drugs, cannabis and OID. Data from two large population-based surveys (ESCAPAD for adolescents and Baromètre santé for young adults (year 2005)) were used. Self-reported ages at initiation of several substance uses permitted to define different stages of use. The analyses of transition between uses were performed using structural equation models and Markov multi-states models, taking into account some cofactors. Results of this study permitted to describe a drug use stage process, mediated by cannabis and susceptible to lead to OID use. These results were in accordance with the Gateway theory described by Kandel in 1975 and satisfied to some criteria: strength and stability of associations, dose-response trend, coherence with previous research and temporal relation. The theory which emerge from our research could be a “string of opportunities”, OID experiment being a consequence of initial opportunity to use the more accessible illicit drug, cannabis. However, it is important to mention that the Gateway theory, despite compatible with the majority of sequences of uses observed, is presently questioned by some authors which prefer the theory of a common vulnerability factor to addictions.

L'intérêt en apprentissage machine pour étudier la causalité s'est considérablement accru ces dernières années. Cette approche est cependant encore peu répandue dans le domaine de l’intelligence artificielle (IA) et du droit. Elle devrait l'être. L'approche associative actuelle d’apprentissage machine révèle certaines limites que l'analyse causale peut surmonter. Cette thèse vise à découvrir si les modèles causaux peuvent être utilisés en IA et droit. Nous procédons à une brève revue sur le raisonnement et la causalité en science et en droit. Traditionnellement, les cadres normatifs du raisonnement étaient la logique et la rationalité, mais la théorie duale démontre que la prise de décision humaine dépend de nombreux facteurs qui défient la rationalité. À ce titre, des statistiques et des probabilités étaient nécessaires pour améliorer la prédiction des résultats décisionnels. En droit, les cadres de causalité ont été définis par des décisions historiques, mais la plupart des modèles d’aujourd’hui de l'IA et droit n'impliquent pas d'analyse causale. Nous fournissons un bref résumé de ces modèles, puis appliquons le langage structurel de Judea Pearl et les définitions Halpern-Pearl de la causalité pour modéliser quelques décisions juridiques canadiennes qui impliquent la causalité. Les résultats suggèrent qu'il est non seulement possible d'utiliser des modèles de causalité formels pour décrire les décisions juridiques, mais également utile car un schéma uniforme élimine l'ambiguïté. De plus, les cadres de causalité sont utiles pour promouvoir la responsabilisation et minimiser les biais. / The machine learning community’s interest in causality has significantly increased in recent years. This trend has not yet been made popular in AI & Law. It should be because the current associative ML approach reveals certain limitations that causal analysis may overcome. This research paper aims to discover whether formal causal frameworks can be used in AI & Law. We proceed with a brief account of scholarship on reasoning and causality in science and in law. Traditionally, normative frameworks for reasoning have been logic and rationality, but the dual theory has shown that human decision-making depends on many factors that defy rationality. As such, statistics and probability were called for to improve the prediction of decisional outcomes. In law, causal frameworks have been defined by landmark decisions but most of the AI & Law models today do not involve causal analysis. We provide a brief summary of these models and then attempt to apply Judea Pearl’s structural language and the Halpern-Pearl definitions of actual causality to model a few Canadian legal decisions that involve causality. Results suggest that it is not only possible to use formal causal models to describe legal decisions, but also useful because a uniform schema eliminates ambiguity. Also, causal frameworks are helpful in promoting accountability and minimizing biases.

Les maladies métaboliques, comme le diabète, la dyslipidémie ou l'obésité, constituent un problème majeur de santé publique dans les pays développés. Ces maladies très répandues restent encore difficiles à traiter malgré une recherche active. Les stratégies thérapeutiques contre ces maladies incluent le développement de nouvelles molécules ciblant les récepteurs aux acides gras, étant donné leur rôle essentiel dans l'homéostasie du métabolisme. C'est dans ce contexte que s'inscrit ce travail portant sur deux récepteurs couplés aux protéines G, les récepteurs aux acides gras à courte chaîne 2 et 3 ou free fatty acid receptors 2 (FFA2) et 3 (FFA3). Nous avons tout d'abord cherché à déterminer le profil d'expression des deux récepteurs. Ensuite, nous avons établi des lignées cellulaires stable exprimant FFA2 ou FFA3 afin d'étudier la pharmacologie d'agonistes synthétiques et endogènes de ces récepteurs. Après avoir identifié les voies de signalisation engendrées par l'activation des récepteurs, nous avons démontré que les agonistes synthétiques étaient des activateurs allostériques, c'est-à-dire qu'ils se liaient aux récepteurs sur un site distinct de celui des ligands endogènes. Pour identifier les résidus d'acides aminés nécessaires à la reconnaissance des ligands, nous avons généré une gamme de mutants ponctuels de ces récepteurs par mutagénèse dirigée. En analysant l'effet des mutations dans des tests fonctionnels, nous avons pu déterminer avec précision où se liaient les ligands et ainsi pu dessiner par informatique des modèles structuraux des récepteurs qui pourront être utilisés pour le drug design de futures molécules agonistes de ces récepteurs.

L’analyse sémiotique de l’architecture domestique a pour but de voir comment se manifestent, à travers le langage architectural, les comportements codés qui remplacent la communication linguistique, en postulant qu'il y a un déterminisme de l'architecture par les valeurs macro-sociales, et que le signe architectural doit être considéré comme un marqueur anthropologique. L’approche pluridisciplinaire qui allie des champs aussi divers que l’architecture, la sémiologie et l’anthropologie, a pour ambition de contribuer d’une part, à la sémiotique de l’architecture en proposant une méthodologie pour l’analyse et le découpage d’un corpus architectural, et d’une autre, d’élargir le champ de la géographie urbaine à de nouvelles disciplines, et enfin, de proposer une lecture inédite du paysage urbain à Beyrouth à travers l’étude comparative de deux typologies architecturales. L’approche sémiotique proposée peut être appliquée en tant qu’outil de la géographie urbaine à des corpus architecturaux ou des pans du tissu urbain afin d’appréhender les mécanismes de production et d’obsolescence des formes, et par extension de la ville. / The purpose of a semiotic analysis of architecture is to see how non verbal codes manifest themselves through the architectural language, based upon the idea that such a language is conditioned by macro-social values, and therefore the architectural sign should be considered as an anthropological marker. This multi-disciplinary approach combining different fields such as architecture, semiotics and anthropology, is aimed on one hand at contributing to semiotics by proposing a methodology for the analysis of an architectural corpus, and on the other hand, to broadening the field of urban geography to new disciplines, and finally, to providing a new analysis of Beirut’s urban fabric through the comparative case study of two architectural typologies. The proposed semiotic approach can be applied as a tool of urban geography to architectural corpuses and urban fabrics in order to understand the mechanisms of production and obsolescence of form.