From day to day, the role of HRMAS (High-Resolution Magic Angle Sinning) Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (NMRS) in medical diagnosis is increasing. This technique enables setting up metabolite profiles of ex vivo pathological and healthy tissue. Automatic spectrum quantitation enables monitoring of diseases. However for several metabolites, the values of chemical shifts of proton groups may slightly differ according to the micro-environment in the tissue or cells, in particular to its pH. This hampers accurate estimation of the metabolite concentrations mainly when using quantitation algorithms based on a metabolite basis-set. The present word is devoted to the optimization of NMR metabolite basis set signals, particularly to the algorithms of chemical shift mismatch correction. Two sighal processing ("warping") methods were developed for simple and fast spectrum optimization : signal stretching/shrinking (resampling) and spectrum splitting. Then, another optimization method, QM-QUEST, coupling Quantrum Mechanical simulation and quantitation algorithms was implemented. The latter provides more robust fitting while limiting user involvement and respects the correct fingerprints of metabolites. Its efficiency is demonstrated by accurately quantitating signals from tissue samples of human brains with oligodendroglioma, obtained at 11.7 Tesla and spectra of cells acquired at 9.4T by HRMAS-NMR. As the necessity of fast NMR signal simulation based on quantum Mechanics is raised in the thesis, a part of the word is dedicated to an approximate method speeding-up the calculations. The algorithm based on spin-system fragmentation could become an important part of the QM-QUEST optimization method and will be implemented as an option of simulation in NMR-SCOPE, module of the jMRUI software package.

Les macrophages représentent une population de cellules immunes très présente dans certaines tumeurs malignes au sein desquelles ils vont jouer un rôle marqué dans la progression tumorale. Les macrophages représentent donc une cible thérapeutique intéressante dans le traitement de ces tumeurs infiltrées. Ce ciblage des macrophages peut être envisagé grâce à des vecteurs comme les systèmes d'encapsulation nanoparticulaires connus pour être facilement phagocytés par les macrophages après une administration locale ou parentérale. L'objectif de ces travaux de thèse a donc été de développer des nanoparticules polymères (NP) capable de cibler les macrophages infiltrés dans la tumeur et de libérer in situ un principe actif encapsulé au sein de ces NP. Les NP pourraient ainsi modifier les fonctions des macrophages ou encore permettre l'utilisation des macrophages comme une réserve d'actif anticancéreux. Après une étude de formulation, des NP à base d'acide poly(D,L)lactique de taille de 200 nm ont été sélectionnées. Ces NP présentent une bonne internalisation par les macrophages in vitro et un ciblage spécifique des macrophages infiltrés dans une tumeur de gliome humain, implantée chez des souris nudes, suite à une injection intratumorale de NP. Le premier actif modèle encapsulé est l'acide tout-trans rétinoïque (RA), molécule immuno-modulatrice pouvant modifier les fonctions macrophagiques. Les NP-RA peuvent encapsuler environ 90% d'actif et présentent un profil de libération prolongée du RA pendant 4 jours combiné à une amélioration de sa stabilité. De plus, ces NP-RA ont montré qu'elles pouvaient engendrer in vitro, une modification de l'expression de certains gènes des macrophages. Le deuxième type d'actif encapsulé lors de ces travaux est la vitamine D3 et ses dérivés (25-OH-vitamine D3 et 1,25-(OH)2-vitamine D3) possédant des propriétés anticancéreuses mais à l'origine de nombreux effets secondaires dus à un manque de spécificité d'action. L'objectif serait alors de mieux cibler les cellules tumorales grâce aux macrophages infiltrant ces tumeurs et d'éviter ainsi les hypercalcémies secondaires dues à l'administration de fortes doses de vitamine D3. Une étude in vitro sur une lignée cellulaire de cancer de sein (MCF-7) a permis de montrer l'avantage des NP pour prolonger et intensifier l'action antiproliférative des dérivés de vitamine D3

L'apoptose est une mort cellulaire programmée nécessaire à l'homéostasie tissulaireau cours du développement. Les cellules cancéreuses acquièrent la capacité à échapper àl'apoptose. Restaurer la capacité des cellules tumorales à mourir est une stratégiethérapeutique qui permettrait de lutter contre le cancer. Il est donc important d'identifier denouvelles cibles au sein de la signalisation apoptotique et de tester de nouvelles molécules.La mitochondrie, intégrateur central des signaux de mort cellulaire et actrice de l'exécution de l'apoptose, est une cible de choix pour développer des thérapies anti-tumorales.L'ANT (Adenine Nucleotide Translocase) est la protéine majoritaire de la membrane internemitochondriale. Elle est possède une fonction de transporteur ATP/ADP, en conditionphysiologique, et suite à un stimulus apoptotique, acquiert une activité de pore létal. Ainsi, ilest intéressant d'inhiber la fonction transporteur et d'activer la fonction pore d'ANT pourinduire l'apoptose. Il existe quatre isoformes d'ANT : ANT1, 2, 3 et 4. Nous avons étudié lerôle d'ANT4, récemment identifiée, dans la signalisation apoptotique. Notre étude montre lerôle anti-apoptotique d'ANT4 dans des cellules cancéreuses et l'intérêt d'ANT comme ciblethérapeutique anti-cancéreuse.Une augmentation de l'expression de protéines anti-apoptotiques, l'adaptation auxstress cellulaires et l'activation de voies de survie sont les mécanismes les plus fréquemmentdécrits pour expliquer la chimiorésistance du mélanome. A l'aide de modèles cellulaires, nousavons étudié la capacité de deux nouvelles molécules : Withaférine A (WFA) et Plumbagine(PBG) à stimuler l'apoptose et déterminé les mécanismes moléculaires impliqués. Nous avonsmontré la capacité de WFA à induire spécifiquement la voie mitochondriale de l'apoptose decellules de mélanome par un mécanisme dépendant de la production d'espèces activées del'oxygène (EAO) qui déclenchent la voie mitochondriale et de la diminution du niveaud'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2. En revanche, PBG induit une mortapoptotique et une mort nécrotique des cellules de mélanomes. Dans les deux cas, PBG agitpar l'augmentation des EAO suite au déclenchement d'un stress du reticulum endoplasmique.WFA et PBG sont donc deux molécules pro-oxydantes capables d'induire la mort des cellulesde mélanome en tirant partie de leur vulnérabilité au stress oxydant.Nos travaux ont participé à la mise en évidence d'une cible thérapeutique anticancéreusepotentielle et de deux agents capables d'induire la mort cellulaire dans un contextede chimiorésistance.

De nombreux travaux chez l'adulte attestent de l'implication des systèmes sensori-moteurs dans les activités conceptuelles. Ce travail interroge la pertinence d'une approche incarnée de la formation des concepts et vise à fournir des éléments de compréhension quant à l'influence des actions sur la formation de concepts d'objets, en adoptant une approche développementale. Les modèles classiques du développement conceptuel suggèrent des points de départ unitaire aux premières catégories. Le modèle de Nelson souligne l'importance des interactions entre individu et environnement, et celui de Quinn et Eimas au contraire met l'accent sur la similarité perceptive comme point de départ des premières catégories. Ces modèles unitaires sont pourtant remis en cause, notamment par la variabilité des informations prises en compte pour catégoriser les objets. En défendant une approche globale, différentielle et interactionniste, nous envisagerons dans un premier temps une distinction entre domaines d'appartenance des objets (objets naturels et fabriqués) pour lui préférer ensuite une distinction en termes de manipulabilité des objets. Considérant que les caractéristiques de manipulation des objets se reflètent dans l'organisation des catégories taxonomiques, nous proposerons que les activités conceptuelles des enfants puissent être relatives aux interactions sensorielles et motrices avec les objets. Chez l'adulte, certains des résultats attestent de la nature sensori-motrice des connaissances conceptuelles et du rôle de l'action dans leur acquisition, appuyant les théories de la cognition incarnée (i.e., embodied cognition). Une série de travaux chez l'enfant de 5 à 9 ans a été conduite afin d'étudier, d'un point de vue développemental, les hypothèses d'une cognition incarnée. Les premiers testent l'existence de simulations sensori-motrices lors du traitement conceptuel. Les suivants évaluent directement le rôle des actions sur la catégorisation. Sont opposés des gestes de saisie d'objets et des gestes d'utilisation. La saisie d'objets, à pleine main ou à 2-3 doigts, permet très clairement la prise en compte d'informations structurales, utilisées ensuite comme critère de catégorisation d'objets nouveaux. Les actions d'utilisation, faire rouler ou appuyer, ont une influence moindre, plus variable selon l'âge des enfants. L'analyse des mouvements oculaires lors de la recherche de cible parmi des distracteurs similaires quant à la saisie ou à l'utilisation permet finalement de distinguer l'influence des affordances à la saisie de celle des actions elles-mêmes. Du point de vue développemental, les affordances à la saisie seraient détectées automatiquement quelles que soient les actions effectuées, dès l'âge de 5 ans, tandis que les informations issues des actions seraient prises en compte peu à peu, celles issues des actions d'utilisation intervenant plus tardivement que celles issues des actions de saisie. En outre, les performances catégorielles semblent modulées par la concordance ou la discordance entre les informations issues des actions et celles issues des affordances à la saisie.

Les travaux décrits dans ce document abordent le problème du couplage dynamique homme-système haptique. Nous proposons une étude de ce couplage basée sur l'hypothèse d'un système hybride temporaire. Selon cette hypothèse, le système formé lors du couplage peut être considéré comme un système dynamique dont les deux parties ne peuvent pas être séparées. Ce sujet est pluridisciplinaire, se situant à l'intersection des sciences cognitives, de l'automatique et de l'haptique. La première partie du document comporte un état de l'art sur l'analyse du couplage dans ces trois domaines, une description de la problématique et de la méthode à utiliser pour notre étude ainsi qu'une proposition des typologies du geste. Lors de cette étude du couplage, nous nous intéressons à un groupe de gestes particuliers, notamment le geste périodique et le geste passif dans une situation de simulation haptique ainsi qu'aux modèles d'interaction capables de les générer. La méthode générale, consiste à définir des approches pour la modélisation du couplage main-système haptique pour ensuite réaliser une analyse du système couplé à partir d'une acquisition des données du système lors du couplage et en utilisant des méthodes d'identification de paramètres issus de l'automatique pour caractériser les modèles. La dernière partie, décrit la mise en place du dispositif pour l'analyse expérimentale du couplage en situation de simulation avec une interaction haptique. Ce dispositif permet l'acquisition des données du geste pour l'analyse. Nous présentons également, l'étude réalisée sur le simulateur haptique afin d'établir l'équivalence entre les paramètres virtuels introduits et issus du simulateur et des paramètres physiques réels. Ensuite, nous décrivons l'analyse expérimentale des différentes situations de couplage proposées. Les expériences effectuées lors de cette étude ont été réalisées sur la plateforme temps réel ERGON_X, conçue par l'ACROE/ICA. Les résultats de ces expériences ont permis de quantifier les modèles du geste et d'observer ses composantes, selon les modèles établis. Mots clés : haptique, interface haptique, interfaces homme-machine, simulation temps réel, couplage homme-objet, geste, modélisation physique, identification de paramètres.

Les technologies actuelles permettent d'explorer le génome entier pour y découvrir des variants génétiques associés aux maladies. Cela implique des outils bioinformatiques adaptés à l'interface de l'informatique, des statistiques et de la biologie. Ma thèse a porté sur l'exploitation bioinformatique des données génomiques issues de la cohorte GRIV du SIDA et du projet international IHAC (International HIV Acquisition Consortium). Posant les prémices de l'imputation, j'ai d'abord développé le logiciel SUBHAP. Notre équipe a montré que la région HLA était essentielle dans la non progression et le contrôle de la charge virale et cela m'a conduit à étudier le phénotype non-progresseur non " elite ". J'ai ainsi révélé un variant du gène CXCR6 qui, en dehors du HLA, est le seul résultat identifié par approche génome-entier et répliqué. L'imputation des données du projet IHAC (10000 patients infectés et 15000 contrôles) a été réalisée et des premières associations sont en cours d'exploration.

L'IRM de diffusion (IRMd) est une modalité d'imagerie médicale qui suscite un intérêt croissant dans la recherche en neuro-imagerie. Elle permet d'apporter in vivo des informations nouvelles sur les micro-structures locales des tissus. En chaque point d'une acquisition d'IRMd, la distribution des directions de diffusion des molécules d'eau est modélisée par un tenseur de diffusion. La nature multivariée de ces images requiert la conception de nouvelles méthodes de traitement adaptées. Le contexte de cette thèse est l'analyse automatique de changements longitudinaux intra-patient avec pour application le suivi de pathologies neuro-dégénératives. Notre recherche a ainsi porté sur le développement de nouveaux modèles et tests statistiques permettant la détection automatique de changements sur des séquences temporelles d'images de diffusion. Cette thèse a ainsi permis une meilleure prise en compte de la nature tensorielle des modèles d'ordre 2 (tests statistiques sur des matrices définies positives), une extension vers des modèles d'ordre supérieur et une gestion plus fine des voisinages sur lesquels les tests sont menés, avec en particulier la conception de tests statistiques sur des faisceaux de fibres.

La perte de masse et de force musculaires liée à l'âge, ou sarcopénie, pourrait être partiellementexpliquée par un défaut de récupération de masse musculaire après des épisodes générateursd'atrophie musculaire. Ainsi, les périodes d'immobilisation qui augmentent avec l'âge (alitement,convalescence, fracture) pourraient être suivies d'une absence de récupération musculaire etcontribuer à la fonte musculaire au cours du vieillissement. Les causes de ce défaut de récupérationimpliquent notamment un déséquilibre du taux de renouvellement protéique et du taux derenouvellement cellulaire. L'objectif de cette thèse a donc été de mettre en évidence les mécanismesresponsables de l'atrophie musculaire chez le rat âgé au cours de l'immobilisation et ceux quiseraient défaillants afin de déceler les mécanismes à cibler pour favoriser la récupérationmusculaire.Des rats âgés ont été immobilisés pendant 8 jours par plâtrage unilatéral de la patte arrière, puislaissés en récupération pendant 40 jours après le déplâtrage. Nous avons montré que chez cesanimaux nourris avec un régime contenant 13% de caséine, l'immobilisation entraîne une atrophiedes muscles immobilisés mais, contrairement au rat adulte, le rat âgé ne récupère jamais la massemusculaire perdue. L'atrophie des muscles immobilisés peut être expliquée par 1/ une augmentationde l'apoptose et de la protéolyse ubiquitine-protéasome-dépendante musculaires, 2/ une diminutionde la régénération des cellules musculaires et 3/ une diminution de la protéosynthèse musculaire àl'état nourri. Tous ces phénomènes pourraient résulter de la présence d'un fort stress oxydant etd'une importante inflammation intramusculaire. Tous ces paramètres sont normalisés dès 10 jours derécupération, ce qui permet de stopper l'atrophie mais ne permet pas d'initier la phase derécupération musculaire. Nous avons donc testé l'effet de différentes supplémentationsnutritionnelles au cours de la période de récupération afin de favoriser un gain de masse musculairepost immobilisation. Des supplémentations en leucine (acide aminé bien connu pour stimuler laprotéosynthèse et inhiber la protéolyse) ont ainsi été réalisées. Chez les rats supplémentés, uneamélioration de la synthèse protéique et une normalisation plus précoce des activités protéolytiquesdu protéasome ont été observées. Cependant cette amélioration du métabolisme protéique ne s'estpas traduite par un gain de masse musculaire. Par contre, la modulation qualitative et quantitative desapports en protéines a pu permettre d'obtenir une récupération significative de masse musculaire :ainsi des régimes contenant 13% de lactosérum et des régimes hyper-protéinés ont permis de gagner50% de la masse perdue et ce, dès 20 jours de récupération.Nos résultats montrent que l'immobilisation chez le rat âgé aggrave la sarcopénie. Une fortealtération du métabolisme protéique permet d'expliquer la perte de muscle et la seule normalisationde la protéolyse et de la protéosynthèse permet d'expliquer l'absence de récupération musculaire.Nous avons montré que la modulation des apports en protéines au cours de la phase de récupérationpouvait permettre un gain de protéines.

Le diagnostic de la maladie d'" Alzheimer " (MA) repose essentiellement sur des tests neuropsychologiques, démontrant d'importants déficits mnésiques en lien avec l'atrophie de l'hippocampe. Parallèlement à cela, l'existence d'une atteinte précoce de l'amygdale a très récemment été proposée dans une série d'études, suggérant que cette structure pourrait être un marqueur neuro-anatomique de l'entrée dans la maladie. Les études ayant évalué les répercussions émotionnelles de ces atteintes amygdaliennes n'ont néanmoins pas permis d'aboutir à l'identification d'un profil convergent de déficits. L'objectif de cette thèse a donc été de démontrer l'existence d'une atteinte de l'amygdale à un stade précoce de la MA entrainant des modifications des traitements émotionnels. Dans une première étude en neuroimagerie structurelle, nous avons montré des arguments robustes quant à l'existence d'atteintes anatomiques de l'amygdale chez des patients légèrement atteints par la maladie. L'amplitude de cette atrophie s'est avérée être un indicateur particulièrement sensible du niveau général d'atteintes cognitives mesurées chez nos patients. Dans les études suivantes, nous nous sommes intéressés aux répercussions de cette atteinte sur des activités cognitives sous-tendues plus directement par le fonctionnement de cette structure : les traitements émotionnels. Par l'élaboration d'une méta-analyse, nous avons pu identifier un déficit précoce de la reconnaissance des émotions. Nous avons de plus démontré que les troubles cognitifs des patients expliquaient en partie le déficit émotionnel, sans toutefois l'expliquer dans sa totalité. Enfin, une série d'études comportementales et en neuroimagerie fonctionnelle, a permis de confirmer que les atteintes anatomiques s'accompagnaient bien d'un dysfonctionnement de l'amygdale entrainant des déficits émotionnels, en particulier dans les mécanismes à l'origine de l'extraction spontanée de la saillance émotionnelle. L'ensemble de nos données convergent vers l'idée que l'atteinte amygdalienne et les altérations des mécanismes émotionnels seraient une piste prometteuse afin de préciser le diagnostic actuel de la MA.

Le déclin de la biodiversité lié à l'augmentation des pressions sur les ressources naturelles, fait l'objet d'un large consensus. Cette situation souligne un besoin urgent de développer des outils de diagnostic et de suivi de l'état de la biodiversité qui soient spatialisés, rapides à mettre en œuvre, peu coûteux et qui permettent de réaliser des expertises à l'échelle des territoires. Une des hypothèses centrales en écologie est qu'il existe des relations positives entre l'hétérogénéité spatiale mesurée dans la mosaïque paysagère et la richesse en espèces qui peut y cohabiter à différentes échelles. Dans ce travail, nous nous appuyons sur cette hypothèse pour développer un Indice de Biodiversité Spécifique Potentielle afin de réaliser un diagnostic de l'état de la biodiversité dans la mosaïque paysagère intra-forestière à différentes échelles, en prenant l'exemple du massif du Vercors. Cet indice s'appuie sur des indicateurs et des critères capables de refléter le niveau de biodiversité potentiellement présente dans une zone géographique donnée, et permet d'approfondir les connaissances sur les relations entre la structure des peuplements, les caractéristiques de la mosaïque forestière et la richesse ou la répartition géographique des espèces. Les étapes clés de la méthodologie et de son évaluation sont valorisées sous forme d'articles. La représentation spatiale de la biodiversité potentielle à différentes échelles permet d'envisager de nombreuses applications dans les domaines de la conservation et de la gestion forestière multifonctionnelle.