This work aims towards the development of a modular system for fabrication of monodisperse microgels made of poly(2-oxazoline)s for use in the field of regenerative therapy.

Poly(ethylene oxide) (PEO) and poly(2-ethyl-2-oxazoline) (PEOX) are biocompatible polymers that act as hydrophilic "stealth" drug carriers. As block copolymers, the PEOX group offers a wider variety of functionalization. The goal of this project was to synthesize a poly(ethylene oxide)-b-poly(2-ethyl-2-oxazoline) (PEO-b-PEOX) block copolymer and functionalize pendent groups of PEOX with phosphonic acid. This was achieved through cationic ring opening polymerization (CROP) of 2-ethyl-2-oxazoline monomer onto PEO. These polymerizations used tosylsulfonyl chloride as initiator. Size-exclusion chromatography (SEC) was used to determine the molecular weights of the block copolymers. Two samples of 1:2 and one sample of 1:3 of PEO-to-PEOX block copolymers were made. These samples underwent partial hydrolysis of the PEOX pendent groups to form the random block copolymer, poly(ethylene oxide)-b-poly(2-ethyl-2-oxazoline)-co-poly(ethyleneimine) (PEO-b-PEOX-co-PEI). These reactions showed that there was a degree of control based on the moles of acid. Diethyl vinyl phosphonate was attached to the nitrogen of PEI units via Michael addition where the phosphorylation left <1% of PEI units unattached. The ethyl groups on the phosphonates were further hydrolyzed off phosphonate with HCl acid leaving phosphonic acid. After each step of synthesis, structures and composition were confirmed using ¹H NMR. Due to the nature of the phosphonic acid, the polymer can be utilized in the incorporation and release of cationic drugs. / Master of Science

Im Rahmen dieser Arbeit wurden für die Herstellung neuartiger funktioneller Oberflächenbeschichtungen Polymerbürstensysteme basierend auf linearen, thermoresponsiven Poly-2-oxazolinen (POX) entwickelt und ausführlich charakterisiert. Als Grundbaustein für die Herstellung von POX-Bürsten wurden drei endfunktionalisierte thermoresponsive POX mittels kationisch ringöffnender Polymerisation synthetisiert, wobei jeweils 2-Cyclopropyl-2-oxazolin (cPrOX) als thermoresponsive Wiederholungseinheit und 2-Methyl-2-oxazolin (MeOX) als hydrophiles Comonomer zu verschiedenen Anteilen verwendet wurden. Mittels VIS-spektroskopischen Trübungsmessungen wurde für alle POX in Wasser ein LCST-Entmischungsverhalten mit einem reversiblen und scharfen Phasenübergang nachgewiesen, wobei die Trübungstemperaturen stark von der Polymerhydrophilie sowie der Molmasse und der Polymerkonzentration in Lösung abhingen. Die Herstellung der POX-Polymerbürsten auf der Basis der synthetisierten POX erfolgte über einen „grafting to“-Ansatz, bei welchem die Polymere in einem thermisch initiierten Prozess über ein funktionalisiertes Kettenende kovalent an ein Substrat angebunden wurden. Als Hauptmethode zur Charakterisierung der physikochemischen Eigenschaften der hergestellten Schichten, insbesondere deren temperaturabhängiges Schaltverhalten in Wasser, wurde spektroskopische Ellipsometrie verwendet. Zusätzlich kamen Rasterkraftmikroskopie, Kontaktwinkel und Quarzkristallmikrowaage mit Dissipationsaufzeichnung zum Einsatz. Im Gegensatz zum sehr scharfen, diskontinuierlichen Phasenübergang der POX in Lösung konnte für alle POX-Bürsten ein kontinuierlicher Übergang von einem gestreckten Bürstenzustand bei niedrigen Temperaturen in einen kollabierten Zustand bei hohen Temperaturen bestimmt werden, wobei das Quellvermögen und die temperaturabhängigen Quellkurvenverläufe durch die Polymereigenschaften und die Bürstenparameter beeinflussbar waren. Durch die Kombination eines POX mit Polyacrylsäure (PAA) als zweite Komponente konnten zudem neuartige binäre Polymerbürstensysteme hergestellt werden, welche ein komplexes pH- und temperaturabhängiges Schaltverhalten sowie ein steuerbares Proteinadsorptionsvermögen in Abhängigkeit von der Bürstenpräparationsmethodik, der POX-PAA-Zusammensetzung sowie der Temperatur und dem pH-Wert der umgebenden Pufferlösung aufwiesen. Zur ausführlichen Charakterisierung der Schichteigenschaften wurde neben den bereits benannten Methoden der spektroskopischen Ellipsometrie, Rasterkraftmikroskopie und der Kontaktwinkelmessung auch Röntgenphotoelektronenspektroskopie genutzt. Abschließende Zelladhäsionsexperimente mit humanen mesenchymalen Stammzellen auf den bürstenmodifizierte Oberflächen unter physiologischen Bedingungen offenbarten deutliche Unterschiede in der Affinität der Zellen zur Adhäsion auf POX-Homopolymerbürsten in Abhängigkeit der Bürstenhydrophilie. Darüber hinaus konnte die Zelladhäsion auch auf POX-PAA-Mischbürstensystemen gesteuert werden.

Funktionalisierte Poly(2-oxazoline) als neue Materialien stellen sowohl unter strukturellen Gesichtspunkten als auch im Hinblick auf potentielle Anwendungen eine interessante Polymerklasse dar. Die Ausbildung von hierarchischen Strukturen mit Poly(2-oxazolinen) über intermolekulare Wasserstoffbrückenbindungen ist hierbei ein bisher nicht beachteter Aspekt. Über einen bioinspirierten Ansatz sollten gezielt funktionelle Gruppen, die für einen hierarchischen Aufbau, z.B. in Proteinen, verantwortlich sind, in vereinfachter Weise auf die synthetische Substanzklasse der Poly(2-oxazoline) übertragen werden. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der modularen Synthese neuer, funktionalisierter Poly(2-oxazolin) Homo- und Copolymere. Ausgehend von der Synthese von 2-(3-Butenyl)-2-oxazolin wurden definierte Präpolymere in einer kationischen Isomerisierungspolymerisation unter kontrolliert/„lebenden“ Bedingungen hergestellt. In einer anschließenden „Thio-Click“ (Thiol-En-Reaktion) Modifizierungsreaktion wurden die gewünschten funktionellen Gruppen quantitativ eingeführt. Hydroxylierte Poly(2-oxazoline) wurden hinsichtlich ihres Aggregationsverhaltens in Wasser untersucht. Bereits die jeweiligen Homopolymere bildeten aufgrund von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen supramolekulare tubuläre Nanofasern aus. Durch Einsatz verschiedener analytischer Methoden konnte die innere Struktur der Nanoröhren beschrieben und ein entsprechendes Modell aufgestellt werden. Die dargestellten funktionellen Poly(2-oxazoline) wurden hinsichtlich ihrer Anwendung als potentielle, synthetische „antifreeze additives“ untersucht. Alle Polymere besitzen eine ausgeprägte Tendenz zur Nukleierung von Wasser und führen daher zu signifikanten Änderungen der Eismorphologie. Des weiteren wurde ein carboxyliertes Derivat zur biomimetischen Mineralisation von Kalziumcarbonat eingesetzt und nach phänomenologischen Gesichtspunkten untersucht. / Functionalized poly(2-oxazoline)s are a promising class of materials concerning their self-assembly behavior as well as for future applications. Hierarchical structure formation based on hydrogen bonding interactions has not been investigated yet. Applying a bioinspired approach, functional groups promoting hierarchical structure formation are introduced to poly(2-oxazoline)s. This work is focused on the modular synthesis of new functionalized poly(2-oxazoline) homo and copolymers. Starting from the synthesis of the new monomer 2-(3-butenyl)-2-oxazolin, well-defined precursor materials were prepared via cationic isomerization polymerization. Next, the polymers were quantitatively modified with the aimed functional groups using a “thio-click” (thiol-ene) reaction. The aggregation behaviour of hydroxylated poly(2-oxazolines) in water was investigated. Homo- as well as block copolymers can form supramolecular hollow nanofibers via intermolecular hydrogen bonding. Using a variety of different analytical methods, the structure of the nanotubes was determined and a formation model was proposed. Furthermore, the functionalized poly(2-oxazoline)s were investigated as synthetic mimics of natural anti-freeze additives. It was found, that these polymers show the tendency to nucleate water, thus influencing the morphology of ice. Finally, a carboxylated derivative was applied as an additive for the mineralization of calcium carbonate.

This thesis deals with the design and syntheses of chiral,enantiopure pyridinecontaining ligands and their applicationsin asymmetric catalyis. Chiral pyridyl pyrrolidine ligands and pyridyl oxazolineligands were synthesized and employed in thepalladium-catalysed allylic alkylation of 1,3-diphenyl-2-propenyl acetate with dimethyl malonate. Theinfluence of the steric properties of the ligands wereinvestigated. Ditopic ligands, containing crown ether units as structuralelements, were synthesized and some of the ligands were used asligands in the palladiumcatalysed allylic alkylation of1,3-diphenyl-2-propenyl acetate with dimethyl malonate. A smallrate enhancement was observed, compared with analogous ligandslacking the crown ether unit, when these ditopic ligands wereused in dilute systems. A modular approach was used to synthesize chiralenantiomerically pure pyridyl alcohols and C2-symmetric2,2’-bipyridines, with the chirality originating from thechiral pool. Electronic and steric properties of the compoundswere varied and they were used as ligands in theenantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde. Thesense of asymmetric induction was found to be determined by theabsolute configuration of the carbinol carbon atom. Theelectronic properties of the ligands had a minor influence onthe levels of enantioselectivity induced by the ligands. Chiral pyridyl phosphinite ligands and pyridyl phosphiteligands were synthesized from the pyridyl alcohols andevaluated as ligands in palladiumcatalysed allylic alkylations.With the phosphinite ligands, the sense of chiral induction wasfound to be determined by the absolute configuration of theformer carbinol carbon atom. A kinetic resolution of theracemic starting material was observed with one of thephosphite ligands. Moderate enantioselectivities wereachieved. <b>Kewords:</b>asymmetric catalysis, chiral ligand, chiralpool, oxazoline, crownether, ditopic receptor, bipyridine,pyridyl alcohol, modular approach, P,Nligand, diethylzinc,allylic alkylation.

Ce travail s'articule autour de deux grands axes : les ligands électroactifs et la chiralité hélicoïdale dans les tétrathiafulvalènes, avec l'élaboration de TTF-triazoles, TTF-bis(bis-oxazolines) et de TTF-hélicènes. La synthèse de TTF-triazoles via deux stratégies de click chemistry, CuAAC et RuAAC, a permis d'obtenir une bibliothèque de ligands électroactifs mono- et polydentates dont les structures cristallines sont reportées ainsi que l'étude théorique des TTF-mono-triazoles. La capacité de ces ligands à coordiner a été testée avec la synthèse et la caractérisation structurale de complexes de métaux de transition. Aussi, nous avons développé la synthèse d'un TTF-bis(bis-oxazoline) chiral et étudié sa coordination ainsi que son activité dans des réactions de catalyse homogène énantiosélective. Dans une seconde partie, nous présentons la synthèse de nouveaux précurseurs hélicoïdaux : les TTF-hélicènes, incluant les études théoriques et expérimentales de leurs propriétés chiroptiques. Plus particulièrement, une étude du dichroïsme circulaire en fonction de l'état redox du TTF a permis de mettre en évidence un phénomène de switch chiroptique pour ces composés. Enfin, une ouverture sur les complexes dithiolènes a été faite avec la synthèse et caractérisation de deux complexes de platine (II) (bipyridine) (hélicènedithiolate), les premiers complexes dithiolènes hélicoïdaux.

<p>This thesis deals with the design and syntheses of chiral,enantiopure pyridinecontaining ligands and their applicationsin asymmetric catalyis.</p><p>Chiral pyridyl pyrrolidine ligands and pyridyl oxazolineligands were synthesized and employed in thepalladium-catalysed allylic alkylation of 1,3-diphenyl-2-propenyl acetate with dimethyl malonate. Theinfluence of the steric properties of the ligands wereinvestigated.</p><p>Ditopic ligands, containing crown ether units as structuralelements, were synthesized and some of the ligands were used asligands in the palladiumcatalysed allylic alkylation of1,3-diphenyl-2-propenyl acetate with dimethyl malonate. A smallrate enhancement was observed, compared with analogous ligandslacking the crown ether unit, when these ditopic ligands wereused in dilute systems.</p><p>A modular approach was used to synthesize chiralenantiomerically pure pyridyl alcohols and C2-symmetric2,2’-bipyridines, with the chirality originating from thechiral pool. Electronic and steric properties of the compoundswere varied and they were used as ligands in theenantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde. Thesense of asymmetric induction was found to be determined by theabsolute configuration of the carbinol carbon atom. Theelectronic properties of the ligands had a minor influence onthe levels of enantioselectivity induced by the ligands.</p><p>Chiral pyridyl phosphinite ligands and pyridyl phosphiteligands were synthesized from the pyridyl alcohols andevaluated as ligands in palladiumcatalysed allylic alkylations.With the phosphinite ligands, the sense of chiral induction wasfound to be determined by the absolute configuration of theformer carbinol carbon atom. A kinetic resolution of theracemic starting material was observed with one of thephosphite ligands. Moderate enantioselectivities wereachieved.</p><p><b>Kewords:</b>asymmetric catalysis, chiral ligand, chiralpool, oxazoline, crownether, ditopic receptor, bipyridine,pyridyl alcohol, modular approach, P,Nligand, diethylzinc,allylic alkylation.</p>

This thesis describes the synthesis of novel ligands that include enantiomerically pure acetal and oxazoline moieties. These ligands are utilised in a number of metalmediated asymmetric syntheses. All asymmetric acetals and pyridine based acetals are synthesised in good yield in a single step from their corresponding enantiomerically pure diols. C2 symmetric bisacetals are investigated as ligands in the organolithium and Grignard additions to benzaldehyde with promising results. C2 symmetric bisacetals and pyridine based acetals are tested for their ability to induce asymmetry in copper(l) catalysed cyclopropanation of styrene using ethyl diazoacetate and the lanthanide(lII) catalysed Diels-Alder cycloaddition involving Danishefsky's diene with little success. Enantiomerically pure phosphinooxazoline ligands are available in good yield in two steps from their corresponding enantiomerically pure aminoalcohols. Enantiomerically pure acetal substituted pyridines and phosphinooxazoline ligands are considered in the rhodium (I) catalysed hydrosilylation of ketones. Reaction conditions for the more successful phosphinooxazoline ligands are optimised. Using these ligands a range of enantiomerically enriched alcohols is presented in good yield and enantiomeric excess. Novel phosphinooxazoline ligands are applied to the palladium(O) catalysed allylic substitution reaction with excellent enantioselectivities of the substitution product.

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This work aims towards the development of a modular system for fabrication of monodisperse microgels made of poly(2-oxazoline)s for use in the field of regenerative therapy.