La doxorubicine (DXR) est l’un des médicaments les plus efficaces en chimiothérapie, mais sonapplication clinique est limitée par ses effets cardiotoxiques. Malgré des décennies de recherche, sesmécanismes pathogéniques ne sont toujours pas entièrement compris. Il s’ensuit qu’aucun traitementsatisfaisant, curatif ou préventif, n’existe. Dans cette étude, nous recherchons les mécanismes designalisation cellulaire impliqués. Deux modèles expérimentaux de toxicités, aigue d’une part (coeurisolé et perfusé de rat avec la DXR), et chronique d’autre part (rat traité à la DXR), ont permis deréaliser une étude ciblée (sur les voies de signalisation énergétiques) et deux études systémiques(phosphoprotéomique et transcriptomique). Les résultats combinés de ces travaux ont montré que laDXR modifiait le niveau de phosphorylation (activation) ou l’expression génique de protéinesimpliquées dans trois domaines fonctionnels distincts : métabolisme énergétique, réponses au stress,et structure/fonction du sarcomère. (i) Métabolisme énergétique : nous avons confirmé la surprenanteinhibition de l’AMPK, probablement provoquée par un contrôle négatif exercé par des partenaires designalisation (Akt et ERK), plutôt que par une modification des kinases activatrices en amont. Nousavons également montré l’augmentation du niveau de phosphorylation de la PDH, ce qui, en inhibantl’enzyme, ralentit le cycle de Krebs. Cependant, nous avons également observé un phénomènecompensatoire de surexpression de gènes codant pour des enzymes de la glycolyse et du cycle deKrebs ; (ii) Réponses au stress : dans nos modèles, la DXR génère des stress énergétique,génotoxique et oxydatif. Cependant, seuls quelques mécanismes compensatoires sont activés (lesvoies de signalisation de DNA-PK–Akt–GSK3, diverses chaperonnes). Les autres semblent êtreinhibées suggérant que l’amoindricement des réponses au stress serait un des mécanismes de lacardiotoxicité de la DXR; (iii) Structure/fonction du sarcomère: L’augmentation de la phosphorylationde la desmine ainsi que la réduction du nombre de transcrits codant pour des protéines essentiellesau développement cardiaque normal pourraient être la cause de la désorganisation du réseaumyofibrillaire. En conclusion, ces résultats révèlent potentiellement de nouveaux mécanismes de lacardiotoxicité induite par la DXR et permettent d’envisager de nouvelles cibles moléculaires pour ledéveloppement de stratégies protectrices. / Doxorubicin (DXR) is an efficient anticancer drug, the use of which is limited by seriouscardiotoxicity. Despite decades of research, its pathogenic mechanisms are not fully understood, andefficient preventive or curative strategies are not available. Here we address the question whethermechanisms in cardiac cell signaling contribute to the toxicity phenotype. Using experimental modelsfor acute (DXR-perfused, isolated rat hearts) or chronic toxicity (rats injected with DXR), we conducteda targeted study (focusing on energy signaling pathways) and two non-biased studies(phosphoproteomics and transcriptomics). The combined data reveal DXR-induced alterations inphosphorylation (activation) status or gene expression of proteins in mainly three functional domains:energy metabolism, stress responses, and sarcomere structure. (i) Energy metabolism: We confirm aparadox inhibition of AMPK signaling, that is rather due to inhibitory cross-talk with related signalingpartners (Akt, ERK) than impaired AMPK upstream signaling. We also show, among others, theincrease of inhibitory phosphorylation of pyruvate dehydrogenase, slowing down Krebs cycle, but alsoa compensating upregulation of glycolysis and Krebs cycle enzyme transcripts. (ii) Stress-responses:In our models, DXR generates energetic, oxidative and genotoxic stress, but only some compensatorystress responses are activated (DNA-PK–Akt–GSK3 pathway, chaperones). Many others seem to beinhibited, suggesting a blunted response to stress as component of DXR toxicity. (iii) Sarcomerestructure/function: We detect increased phosphorylation of desmin and reduced transcripts essentialfor e.g. normal heart development as potential causes for a disorganized myofibrillar network. Inconclusion, these results reveal some novel potential mechanisms of DXR-induced cardiotoxicity andsuggest new targets for protective strategies.

La doxorubicine (DXR) est l'un des médicaments les plus efficaces en chimiothérapie, mais sonapplication clinique est limitée par ses effets cardiotoxiques. Malgré des décennies de recherche, sesmécanismes pathogéniques ne sont toujours pas entièrement compris. Il s'ensuit qu'aucun traitementsatisfaisant, curatif ou préventif, n'existe. Dans cette étude, nous recherchons les mécanismes designalisation cellulaire impliqués. Deux modèles expérimentaux de toxicités, aigue d'une part (coeurisolé et perfusé de rat avec la DXR), et chronique d'autre part (rat traité à la DXR), ont permis deréaliser une étude ciblée (sur les voies de signalisation énergétiques) et deux études systémiques(phosphoprotéomique et transcriptomique). Les résultats combinés de ces travaux ont montré que laDXR modifiait le niveau de phosphorylation (activation) ou l'expression génique de protéinesimpliquées dans trois domaines fonctionnels distincts : métabolisme énergétique, réponses au stress,et structure/fonction du sarcomère. (i) Métabolisme énergétique : nous avons confirmé la surprenanteinhibition de l'AMPK, probablement provoquée par un contrôle négatif exercé par des partenaires designalisation (Akt et ERK), plutôt que par une modification des kinases activatrices en amont. Nousavons également montré l'augmentation du niveau de phosphorylation de la PDH, ce qui, en inhibantl'enzyme, ralentit le cycle de Krebs. Cependant, nous avons également observé un phénomènecompensatoire de surexpression de gènes codant pour des enzymes de la glycolyse et du cycle deKrebs ; (ii) Réponses au stress : dans nos modèles, la DXR génère des stress énergétique,génotoxique et oxydatif. Cependant, seuls quelques mécanismes compensatoires sont activés (lesvoies de signalisation de DNA-PK-Akt-GSK3, diverses chaperonnes). Les autres semblent êtreinhibées suggérant que l'amoindricement des réponses au stress serait un des mécanismes de lacardiotoxicité de la DXR; (iii) Structure/fonction du sarcomère: L'augmentation de la phosphorylationde la desmine ainsi que la réduction du nombre de transcrits codant pour des protéines essentiellesau développement cardiaque normal pourraient être la cause de la désorganisation du réseaumyofibrillaire. En conclusion, ces résultats révèlent potentiellement de nouveaux mécanismes de lacardiotoxicité induite par la DXR et permettent d'envisager de nouvelles cibles moléculaires pour ledéveloppement de stratégies protectrices.

Cette thèse visait l’étude des micro-environnements géochimiques créés par la présence de l’herbier de Zostera noltei et de son réseau racinaire dans le Bassin d’Arcachon ainsi que ses effets 1) sur l’écologie des foraminifères benthiques, un groupe d’organismes présent en grand nombre dans les sédiments et dont l’influence sur les cycles biogéochimiques reste mal connue et 2) sur les espèces chimiques et les flux benthiques associés. Pour y répondre, une stratégie multidisciplinaire a été mise en place. L’étude écologique des foraminifères benthiques à l’échelle centimétrique, conduite dans des sédiments avec et sans végétation en février et juillet 2011, a montré la présence de trois espèces majeures aux métabolismes spécifiques. L’herbier de Zostera noltei semble influencer la densité et la profondeur de vie des espèces calcaires hétérotrophe (Ammonia tepida) et mixotrophe (Haynesina germanica), présentes près de la surface des sédiments. La troisième espèce (Eggerella scabra), au métabolisme anaérobie encore inconnu, est retrouvée sur au moins 7 cm de sédiment et semble préférer le carbone organique issu de la dégradation de l’herbier. En surface, la contribution des foraminifères à la reminéralisation aérobie a été évaluée à 7 % soit 5 fois plus que lors des études précédentes dans d’autres environnements marins. La présence de l’herbier influence également la géochimie du sédiment où des structures enrichies en fer dissous et appauvries en sulfure sont observables en 2D grâce aux gels DET-DGT développés ici. Le phosphate dissous semble dépendre de la demande des zostères et est observé à forte concentration uniquement sous forme de spots. Une tranche de sédiment, prélevée en vis-à-vis du gel DET-DGT visait la réalisation de cartes de la phase solide et de la densité des foraminifères. Bien que ce travail reste inachevé, des méthodes comme la micro-fluorescence et la micro-tomographie aux rayons X donnent des perspectives prometteuses. De nouvelles voies de recherches ont ainsi été ouvertes grâce à des méthodologies innovantes combinant physiologie, écologie et géochimie. / This thesis aimed to study the geochemical microenvironments created by Zostera noltei meadows and its root system in Arcachon Basin and to evaluate the effect of these microenvironments 1) on living benthic foraminifera ecology, a group of organisms present in large densities in sediment which impact on marine biogeochemical cycles remain poorly known and 2) on the chemical species and associated benthic fluxes. To fulfill these objectives, a multidisciplinary strategy was developed. The study of benthic foraminiferal ecology at centimeter scale, conducted in sediments with or without vegetation in February and July 2011, has shown the presence of three major species with specific metabolisms. Zostera noltei meadows seem to influence the densities and the living depth of heterotrophic (Ammonia tepida) and mixotrophic (Haynesina germanica) calcareous species, present in the sediment surface. The third species (Eggerella Scabra), which anaerobic metabolism is still to discover, is found throughout the sedimentary column and seems to prefer the organic matter coming from the degradation of the seagrass. In surface sediment, the contribution of these three species to aerobic remineralization was estimated at 7%, i.e. 5 times more than the maximum rates previously recorded in marine environments. The presence of the seagrass also influences geochemistry where enriched iron and depleted sulfide structures are observable in 2D thanks to DET-DGT gels developed here. Dissolved phosphorus depended on seagrass uptake and was highly concentrated only as scattered spots. A slice of sediment, taken face to face with the DET-DGT gel, was also conducted during this study aiming to map the solid phase and foraminiferal density. Despite this work is still in progress, methods such as X-ray microfluorescence and microtomography showed promising perspectives. New research pathways have been opened through technological developments and innovative approaches combining physiology, ecology, and geochemistry.

Στον Πατραϊκό κόλπο έχουν γίνει πλήθος ερευνητικών εργασιών με διαφορετικά αντικείμενα. Στη Φυσική Ωκεανογραφία φαίνεται να εμφανίζεται ένα ερευνητικό κενό, που αφορά την προσομοίωση της κυκλοφορίας του νερού στην περιοχή. Το κενό αυτό προσπαθεί να καλύψει η εργασία αυτή, με απώτερο σκοπό την κατανόηση του υδροδυναμικού καθεστώτος της περιοχής μελέτης. Στην εργασία χρησιμοποιούνται όλες οι υφιστάμενες βιβλιογραφικές πηγές και μετρήσεις. Επίσης χρησιμοποιείται το μαθηματικό μοντέλο ΜΙΚΕ21 για την δυσδιάστατη προσομοίωση της κυκλοφορίας του νερού αφού πρώτα προηγήθηκε η βαθμονόμηση του. Το αποτέλεσμα της εργασίας αυτής οδηγεί στην κατανόηση της δυσδιάστατης υδροδυναμικής κυκλοφορίας του νερού, κυρίως στον Πατραϊκό κόλπο αλλά και στο Στενό Ρίου – Αντιρρίου και σε ένα μικρό τμήμα του Κορινθιακού κόλπου. / In the Patras gulf they have become many of inquiring work with different objects. In the Natural Oceanography it appears that is presented an inquiring void that concerns the simulation of circulation of water in the region. This project tries to cover this void, with final aim the comprehension of hydrodynamic arrangement of region of study. In the work are used all the existing bibliographic sources and measurements. Also is used mathematic model MIKE21 for the 2-dimensions simulation of water circulation. The result of this work leads to the comprehension of 2-dimensions hydrodynamic circulation of water, mainly to the Patras gulf but also to the channel Rio-Antirio and to a small part of Corinthian gulf.

EVALUATION DES PERFORMANCES DE CE TRANSISTOR PAR UNE MODELISATION FINE DE SON COMPORTEMENT ELECTRIQUE TANT EN REGIME STATIQUE QU'EN REGIME DYNAMIQUE. LES PROGRAMMES DE SIMULATION NUMERIQUE BIDIMENSIONNELLE SONT PRESENTES. LES MODELES NUMERIQUES ET ANALYTIQUES SONT UTILISES POUR DISCUTER LES LIMITATIONS LIEES AUX DIFFERENTS MECANISMES IMPLIQUES DANS LE FONCTIONNEMENT ET ANALYSER L'INFLUENCE DES PARAMETRES GEOMETRIQUES ET PHYSIQUES SUR L'ENSEMBLE DES CARACTERISTIQUES ELECTRIQUES. UNE NOUVELLE STRUCTURE EST PROPOSEE

Après une étude théorique, puis modélisée, de l'analyse d'une image dans le plan focal d'un télescope par un détecteur à deux dimensions (chapitre 1) et un bref rappel de physique du solide (chapitre 2) on étudie un détecteur infrarouge bidimensionnel de 32x32 l'IRCCD. La description d'une caméra astronomique basée sur ce détecteur, et des choix effectués dans sa réalisation est donnée (chapitre 3). L'attention est portée sur les problèmes de l'observation sous fort flux de photons du fond. Un chapitre entier est consacré à une étude détaillée de l'IRCCD et de ses caractérisriques (chapitre 4). On décrit ensuite l'ensemble du système monté sur télescope, ainsi que les procédures d'observation adoptées (chapitre 5). Quelques résultats de mesure et de calibration sur télescope sont proposés. Le dernier chapitre est consacré à la présentation de résultats astrophysiques préliminaires.

Ce travail montre l'intérêt, par deux aspects, des semiconducteurs semimagnétiques CdMnTe pour l'étude des propriétés structurales, magnétooptiques et électroniques des puits quantiques II-VI. La première partie est consacrée à la caractérisation des interfaces CdTe/CdMnTe dans des puits quantiques asymétriques. Le large effet Zeeman dû à l'interaction d'échange porteurs-Manganèse de la transition excitonique fondamentale, déterminé par des mesures de magnétoréflectivité et d'effet Kerr, permet une analyse précise du profil de concentration du Manganèse à proximité de l'interface. Nous mettons ainsi en évidence le mécanisme de ségrégation qui résulte l'échange d'atomes entre deux monocouches adjacentes en cours de croissance. Dans la seconde partie, l'effet Zeeman géant de la bande de conduction est utilisé pour polariser totalement le spin des électrons d'un gaz bidimensionnel de densité intermédiaire présent dans un puits quantique semimagnétique. Cette propriété permet de découpler les phénomènes dépendant et non-dépendant du spin des électrons et d'étudier ainsi les effets à N corps au sein d'un gaz d'électrons bidimensionnel. L'analyse des mesures de magnéto-transmission inter-niveaux de Landau met en évidence la création de paires électron-trou liés par l'interaction coulombienne. L'énergie de liaison de ce complexe est toutefois fortement réduite par deux mécanismes dus au gaz d'électrons : l'écrantage et le remplissage de l'espace des phases. Un autre effet à N corps est manifeste : l'interaction d'échange électron-électron qui permet d'expliquer, conjointement avec l'interaction d'échange porteurs-Manganèse, la polarisation complète du gaz à un faible champ magnétique. Un modèle au premier ordre, incluant ces trois effets, reproduit le comportement des énergies des transitions en champ.