En la present Tesi Doctoral s’han estudiat les reaccions aldòliques amb enolats de titani de cetones quirals derivades de l’èster de Roche, completant un estudi previ amb la reacció aldòlica de propionat. Així, en el Capítol 1 s’ha avaluat a fons la reacció aldòlica de l’(S)-4-benziloxi-3-metil-2-butanona. Les millors condicions de reacció impliquen l’ús de dos equivalents de TiCl4 addicionant el segon equivalent sobre l’enolat (mètode [TiCl4] + [TiCl4]) o tractant l’aldehid amb un equivalent d’àcid de Lewis i addicionant-hi l’enolat (mètode d’addició inversa). En el dos casos s’ha demostrat que s’obtenen els corresponents aldols 2,5-sin amb excel•lents diastereoselectivitats (rd ≥ 90:10) i rendiments. L’aplicació de la metodologia [TiCl4] + [TiCl4] a aldehids quirals ens va permetre obtenir els aldols amb unes diastereoselectivitats excel•lents independentment de la configuració de l’aldehid, demostrant la notable capacitat d’inducció asimètrica de l’enolat de titani d’aquesta cetona. A més, un dels aldols enantiomèricament purs obtinguts en aquest apartat s’ha usat en la síntesi del fragment sud C8–C15 de la tedanolida C (Capítol 4). En canvi, en aplicar el mètode d’addició inversa a reaccions doblement asimètriques només s’obtenen resultats amb interès sintètic en els casos matched. Tenint en compte aquests resultats, en el Capítol 2 s’ha avaluat la reacció aldòlica d’isobutirat amb enolats de titani. L’aplicació a la (S)-1-benziloxi-2,4-dimetil-3-pentanona de la metodologia desenvolupada en el capítol anterior demostrà l’elevada utilitat sintètica d’aquesta reacció, tot obtenint-se els corresponents aldols 2,5-sin com a únics diastereòmers (rd ≥ 94:6) amb bons rendiments. Un dels aldols obtinguts amb aquesta metodologia s’ha utilitzat en la síntesi del fragment nord C1–C7 de la tedanolida C (Capítol 4). L’aplicació de la metodologia a aldehids quirals ha permès comprovar que en aquest cas la configuració de l’aldehid sí que afecta a la diastereoselectivitat d’una manera important i només s’obtenen resultats sintèticament útils en els casos matched. En el Capítol 3 s’ha dut a terme un estudi de les reaccions aldòliques de les enones E i Z (S)-1-benziloxi-2,4-dimetil-4-hexen-3-ona que ens ha permès sintetitzar aldols amb un centre quaternari quiral. Les condicions de reacció utilitzades varien molt poc respecte a les optimitzades en els capítols anteriors, tot i que cal augmentar el nombre d’equivalents d’aldehid i allargar el temps de reacció. A més, els aldols sintetitzats són més sensibles i en alguns casos cal protegir-los per poder ser aïllats. Les reaccions aldòliques de l’enona E ens permeten obtenir els corresponents aldols 2,4-anti-4,5-anti amb bones diastereoselectivitats (rd ≥ 81:19), mentre que les reaccions amb l’enona Z forneixen els aldols 2,4-sin-4,5-sin amb excel•lents relacions diastereomèriques (rd ≥ 92:8). L’estudi per RMN dels enolats ens ha permès establir que l’enolat obtingut amb un equivalent de TiCl4 de l’enona E és un enolat E, mentre que l’obtingut amb l’enona Z és un enolat Z, i que la diastereoselectivitat observada en la reacció depèn a la selectivitat en la enolització. Finalment, en el Capítol 4 s’ha aplicat la metodologia desenvolupada en els Capítols 1 i 2 a la síntesi dels fragments nord i sud de la tedanolida C. Les etapes claus de la síntesi d’aquests fragment són les reaccions aldòliques d’isobutirat, en el cas del fragment nord, i d’acetat, en el fragment sud. L’unió d’aquest fragments ha permès obtenir el fragment C1–C15 de la tedanolida C, encara que epímer en C13 i amb C5 reduït. / Substrate-controlled titanium-mediated aldol reactions provide satisfactory levels of 2,5-syn asymmetric induction if they are carried out in the presence of a second equivalent of TiCl4. The first study was carried out with titanium enolate of (S)-4-benzyloxy-3-methyl-2-butanone. The aldol addition of this ketone with two equivalents of TiCl4, the second added to the enolate (method A) or precomplexing the aldehyde (method D), to a broad range of aldehydes give access to the corresponding 2,5-syn aldols in high yields and excellent diastereoselectivity (dr ≥ 90:10). Furthermore the double-stereodifferentiating aldol reactions gave also high yields and excellent diastereomeric ratios (from dr 92:8 to 94:6) of 2,5-syn aldols irrespective of the configuration of the chiral aldehyde. One of these aldols was used in the synthesis of tedanolide C C8–C15 fragment. Keeping these results in mind, the methodology of acetate aldol reaction was applied to the isobutyrate aldol reaction. The titanium-mediated aldol reactions of (S)-1-benzyloxy-2,4-dimethyl-3-pentanone with achiral and chiral aldehydes give access to the corresponding 2,5-syn adducts containing a quaternary carbon in high yields and diastereoselectivity (rd ≥ 94:6). One of these aldols was used in the synthesis of tedanolide C C1–C7 fragment. Furthermore, the titanium-mediated aldol reactions of E and Z enones (S)-1-benzyloxy-2,4-dimethyl-4-hexen-3-one provide the corresponding aldols containing two stereocenters, one of them quaternary. The aldol reactions of the E enone give access to the 2,4-anti-4,5-anti aldols in high diastereomeric ratios (rd ≥ 81:19) and the reactions of the Z enone give access to the 2,4-syn-4,5-syn aldols in excellent diastereoselectivity (rd ≥ 92:8). Finally, this methodology was applied to the synthesis of epi-C13-tedanolide C C1–C15 fragment. The key steps of this synthesis were the isobutyrate aldol reaction in the northern fragment and the acetate aldol reaction in the southern fragment.

Tesi realitzada a l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB) / Somatostatin, a peptidic hormone also known as somatotropin release-inhibiting factor (SRIF), is implicated in multiple biological functions, mediated by direct interaction of the peptide with a family of structurally related, G-protein coupled transmembrane receptors (GPCRs), named SSTR1-5. However, the full therapeutic potential of SRIF cannot be further exploited owing to its short half-life of <3 min in plasma and its lack of selectivity against all receptors. With the aim to overcome these limitations, many SRIF analogs containing key modifications have been synthesized over recent decades. Octreotide, lanreotide, vapreotide and pasireotide are the four synthetic analogs that have reached the market so far. They are shorter analogs they contain a more rigid ring than somatostatin. Consequently, they are long-acting analogs with increased receptor selectivity. Also, they share a similar fragment including residues Phe/Thr7-D-Trp8-Lys9-Thr/Val10, which populates betaturn conformations and has been proposed to be the pharmacophore of the hormone. Early studies uncovered the possibility that an aromatic interaction between Phe6, Phe7 or Phe11 plays a key role in the structural stabilization of the hormone. We considered that exploring the presumed aromatic interactions that stabilize some bioactive conformations in SRIF would be a unique way to obtain analogs with enhanced stability and conformational rigidity, and improved biological activity. For this purpose, we have synthesized and studied 24 SRIF-analogs containing aromatic non-natural amino acids as site-directed modifications. The gram-scale syntheses of these amino acids (3-mesitylalanine (Msa), 3-(3’,4’,5’-trimethylphenyl)-alanine (Tmp) and 3-(3’,5’-difluorophenyl)-alanine (Dfp)) were achieved by different routes, using a Rhodium-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation reaction as source of enantioselectivity. These non-natural residues displayed specific hydrophobic, electronic and steric properties. The introduction of Msa, Tmp and Dfp residues in the tetradecapeptidic SRIF scaffold allowed us to prove and modulate the noncovalent interactions between the aromatic residues in the natural hormone somatostatin. Several of these analogs showed a high conformational rigidity relative to that of SRIF, which allowed us to characterize for the first time the 3D structures of their major conformations in solution using NMR and computational techniques. These investigations allowed us to prove that bulky, hydrophobic and electron-rich residues (i.e. Msa or Tmp) in position 7 shifts the conformational equilibrium in solution toward a major conformation that should be very similar to that of SRIF when it binds to the SST2 receptor. We considered that an aromatic interaction between the Ar6-Ar11 residues is the factor that contributes the most to stabilize this particular conformation. In this regard, we have used the L-Msa7_D-Trp8 fragment to fine-tune the Ar6-Ar11 interaction, thus developing several highly SSTR2-active and –selective 14-residue SRIF analogs. The introduction of Dfp residues allowed us to prove that this electron-poor aromatic amino acid in position 11 engage an aromatic interaction with the cross-strand Phe6. Our studies involving SRIF analogs containing the Cha amino acid indicated that the specific interaction between aromatic residues that contributes to the conformational stabilization in SRIF is unique to aromatic moieties, and is not exclusively driven by a hydrophobic collapse. Our studies, initially devoted to prove the postulated Phe6-Phe11 interaction in somatostatin, have led us to gain invaluable and unprecedented insight into structure-activity relationships of somatostatin and SRIF analogs. Looking ahead, despite we have been able to exploit specific aromatic interactions to obtain directed SSTR-selectivity, there is still much that we do not yet understand regarding the nature of these non-covalent interactions. Our combination of NMR and computational techniques in the study of 14-residue SRIF analogs has provided a powerful tool to fill this gap. Taking into account the wide distribution of SSTR2 and its role in SRIF-regulated processes, the therapeutic potential of SRIF analogs that bind exclusively to this receptor continue to be of high importance. Our highly potent and SSTR2-selective peptides, which presumably show an appropriate persistence (half-life) in blood, would certainly present a potential alternative to the currently marketed drugs. The success in future design of 14-residue SRIF analogs will rely on the right modifications of its sequence based on the structural information obtained from our studies. / La hormona peptídica somatostatina (SRIF) está implicada en un gran número de funciones biológicas, mediadas por la interacción directa del péptido con una familia de cinco GPCRs, comúnmente denominados SSTR1-5. Sin embargo, no ha sido posible maximizar el potencial terapéutico de la somatostatina debido a su bajo tiempo de vida media en plasma y a la falta de selectividad por sus receptores. Con el objetivo de superar esas limitaciones se han sintetizado un gran número de análogos de somatostatina. La mayoría de estos análogos son octapéptidos, y por lo tanto son más rígidos que la somatostatina, más estables y más selectivos frente a los cinco receptores distintos. Los recientes avances en la síntesis de péptidos en fase sólida nos llevaron a reconsiderar la estructura completa de la somatostatina (es decir, los catorce residuos) como molde para sintetizar nuevos análogos que tuvieran mayor estabilidad y selectividad. Además, trabajando con tetradecapéptidos estaríamos estructuralmente mucho más cerca de la hormona natural de lo que lo están los octapéptidos. Nosotros consideramos que el estudio de las presuntas interacciones aromáticas que estabilizan ciertas conformaciones bioactivas en SRIF podría funcionar como un método único para obtener análogos con mayor estabilidad y rigidez conformacional, así como una actividad biológica mejorada. Para ello, estudiamos la sustitución de las Phe6, Phe7 y Phe11 por tres aminoácidos aromáticos no naturales: 3-mesitilalanina (Msa), 3-(3’,4’,5’-trimetilfenil)-alanina (Tmp) y 3-(3’,5’-difluorofenil)-alanina (Dfp). Seleccionamos estos tres residuos por su alta hidrofobicidad y sus peculiares propiedades electrónicas y estéricas. En esta tesis doctoral probamos que la introducción de estos residuos aromáticos en la secuencia de somatosatina incrementa ciertas interacciones aromáticas entre Ar6-Ar11, lo que aumenta la rigidez conformacional de estos péptidos. Debido a ello, las estructuras de las conformaciones mayoritarias de estos tetradecapéptidos has sido por primera vez caracterizadas por técnicas de RMN y computacionales. La mayoría de los análogos presentaban perfiles de selectividad y afinidad muy interesantes. Identificamos el fragmento L-Msa7-D-Trp8 como clave para incrementar la interacción Ar6-Ar11 y obtener alta afinidad por el receptor SSTR2, y lo hemos usado junto con otros aminoácidos no naturales, para obtener los tetradecapéptidos conformacionalmente más rígidos descritos hasta la fecha, con una actividad y selectividad excepcionales frente a SSTR2.

Section 1 (Introduction) is a comprehensive review of the subjects discussed in this thesis: biocatalysis, aldolases and iminocyclitols. It contains a description of the application of dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and dihydroxyacetone (DHA) utilizing aldolases to the chemoenzymatic synthesis of bioactive compounds and an introduction to the structure, biological activities and synthesis of iminocyclitols. Recent bibliographic references are included at the end of the section. Section 2 (Objectives) outlines the aims of this thesis. Section 3 (Results and discussion) describes the studies carried out in this thesis. Bibliographic references are included as an overview of previous results and to support our statements at the end of each chapter. - Section 3.1 deals with the application of D-fructose-6-phosphate aldolase in organic chemistry. It describes the chemoenzymatic preparation of polyhydroxylated compounds, sugars 1-deoxy-D-xylulose and 1-deoxy-D-ido-hept-2-ulose and iminocyclitols 1-deoxynojirimycin, 1-deoxymannojirimycin and N-alkylated derivatives, 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol and 1,4,5-trideoxy-1,4-imino-D-arabinitol. An unprecedented methodology, having as a key step a novel enzymatic aldol addition reactions catalyzed by D-fructose-6-phosphate aldolase, is presented. - Section 3.2 presents the cascade chemical-enzymatic synthesis of a collection of novel 1,4-dideoxy-1,4-imino-D- and -L-arabinitol (DAB and LAB) 2-aminomethyl derivatives including 2-oxopiperazine conjugates which have an interest as potential glycosidase inhibitors. - Section 3.3 describes the chemoenzymatic synthesis of novel polyhydroxylated pyrrolizidines of the family of casuarines by means of an asymmetric strategy based on cascade aldol additions catalyzed by dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and dihydroxyacetone (DHA) aldolases. - Section 3.4 describes the methodology and results of the preliminary in vitro assays for glycosidases inhibition activity of some of the compounds synthetized during the course of this thesis. Section 4 (Experimental) describes the procedure for the experimental work carried out in this project. 1H and 13C NMR spectra can be found in the attached CD. / La reacción aldólica es uno de los métodos más útiles y potentes para la formación de enlaces carbono carbono que permite, simultáneamente, la funcionalización y generación de nuevos centros estereogénicos adyacentes. Las aldolasas dependientes del fosfato de dihidroxiacetona (DHAP) catalizan estereoselectivamente la adición aldólica de DHAP a una gran variedad de aldehídos aceptores y han sido objeto de numerosos estudios que demuestran su utilidad como catalizadores en síntesis orgánica asimétrica. La principal limitación de esta clase de aldolasa es su estricta especificidad por el sustrato dador, la DHAP, que es un reactivo costoso y químicamente inestable. Por ello, los estudios dirigidos a la eliminación de la necesidad de la utilización de DHAP mediante estrategias de ingeniería de reacción, evolución dirigida, o a través del descubrimiento de nuevas enzimas naturales, son de gran interés. En este contexto el descubrimiento de la D-fructosa 6-fosfato aldolasa (FSA), una enzima natural que acepta dihidroxiacetona (DHA) como dador, ha sido de enorme importancia. El objeto de esta tesis es la aplicación de aldolasas dependientes de DHA y DHAP a la síntesis de compuestos quirales bioactivos. Los iminociclitoles son una clase de glicomiméticos muy atractivos en química médica ya que poseen actividad inhibidora de glicosidasas y glicosiltransferasas y, por tanto, con un vasto potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades como diabetes, infecciones virales y cáncer, entre otras. En este trabajo se describe una metodología quimioenzimática para la preparación de desoxiazúcares e iminociclitoles cuyas etapas clave son nuevas adiciones aldólicas estereoselectivas de dihidroxiacetona (DHA) e hidroxiacetona (HA) a diferentes aldehídos catalizadas por FSA. Mediante esta estrategia se han obtenido los iminociclitoles 1-deoxinojirimicina, 1-deoximannojirimicina y sus derivados N-alquilados, 1,4-dideoxi-1,4-imino-D-arabinitol y 1,4,5 trideoxi-1,4-imino-D-arabinitol y los desoxiazúcares 1-deoxi-D-xilulosa y 1 deoxi-D-ido-hept-2-ulosa. El 1,4-dideoxi-1,4-imino-D-arabinitol (DAB) y su enantiómero (LAB) son pirrolidinas polihidroxiladas con una amplia actividad inhibidora de varias glicosidasas. Las pirrolizidinas polihidroxilados son una clase de iminociclitoles bicíclicos que también poseen una importante actividad biológica. En este trabajo se presenta una estrategia quimioenzimática que emplea aldolasas dependientes de DHA y DHAP, para la síntesis de DAB y LAB, de una colección de sus derivados 2-aminometílicos y conjugados 2 oxo-piperazinicos y de nuevas pirrolizidinas polihidroxiladas de la familia de las casuarinas, todos con potencial actividad inhibidora de glicosidasas.

Els esteroides anabolitzants androgènics (AAS) són compostos sintètics que mimetitzen l'efecte que produeix la testosterona, androgen endogen. Aquest tipus de compostos s'utilitzen per l'augment del rendiment físic dels esportistes o per incrementar la producció de carn en l'àmbit de la ramaderia. Aquest tipus de pràctiques estan regulades i prohibides per diferents organismes tant governamentals com esportius, la qualcosa crea una necessitat de disposar de mètodes de control. Com a resposta a aquesta situació, el propòsit d'aquesta tesi doctoral ha estat el desenvolupament de noves metodologies basades en receptors selectius per a la determinació de diferents AAS en matrius biològiques. Es descriuen el desenvolupament i l'aplicació de diferents tècniques immunoquímiques (ELISA i Immunosorbents) per la determinació de Estanozolol (St), Boldenona (B) i Metilboldenona (MB) en orina bovina. Així com es desenvolupa un ELISA per la determinació de la Tetrahidrogestrinona, THG, un nou anabolitzant de disseny que va ser sintetitzat per no ser detectat. També es descriu el desenvolupament d'un nou tipus de receptors sintètics, els MIPs (Molecular Imprinted Polymers), selectius per Testosterona i Boldenona.Per tal d'obtenir anticossos policlonals selectius pel St, B, MB i THG, s'han dissenyat l'haptèns d'immunització fent servir d'eines de modelització molecular per avaluar el grau de homologia entre aquests hatens, els analits diana i els corresponents metabòlits. Així, els 5 haptens dissenyats i sintetitzats haurien de permetre el reconeixement de A) St i 3'OHSt (hB_St), simultaneament; B) St i 16&#61538;OH-St (hA_St), simultaneament; C) B, MB i alfa-B (hA_B), simultaneament; D) MB (hB_MB) i E) THG (hTHG). Per la immunització, cadascun dels haptens preparats es va acoblar covalentment a l'HCH (horseshoe crab hemocyanin). La producción d'anticossos es va fer mitjançant protocols ben establerts al laboratori amb conills blancs de la varietat New Zealand.La determinació immunoquímica de molecules de baix pes molecular es fa sota configuracións de tipus competitu, per la qualcosa va ser necessari preparar altres inmunoreactius, per acobalment covalent d'haptens amb la BSA (bovine serum albumin) i a l'HRP (horseradish peroxidase). D'aquesta manera es van establir els següents assaigs immunoenzimàtics per a la detecció de St, B, MB i THG.. Pel cas del St, es van obtenir 3 diferents ELISAs per a la determinació selectiva de St, St i 3'OH-St, i St i 16&#61538;OH-St, amb una detectabilitat de IC50 de 0.55, 2.15 i 1.65 nM, respectivament pel St.· Per la B i MB, es van obtenir unes corbes de calibració en format directe amb una IC50 de 4 nM i 2.15 nM.· Per la determinació de THG es va obtenir una IC50 de 1.44 nM.Per tal de detectar-les en matrius tan de origen animal com d'origen humà, es van desenvolupar diferents procediments analitics. Finalment, un altre tipus de metodologia desenvolupada per la determinació de hormones anabolitzants és la de utilitzar polímers d'empremta molecular (MIP) per la testosterona. Aquesta metodologia consisteix en fer polimeritzar la testosterona en presència d'uns monòmers de reconeixement i amb l'ajut d'un agent reticulant, per crear una xarxa tridimensional que conté la testosterona. Un cop eliminada de la matriu polimèrica la testosterona es quedaria una cavitat que té afinitat per la testosterona. Aquesta metodologia es va realitzar amb èxit pel reconeixement específic de la testosterona. / The Anabolic Androgenic Steroids (AAS) are family of compunds that mimic the endogen androgenic hormone, the testosterone. These compounds are illegally used to improve the performance in athletes and also as a growth promoter in cattle. Theses practices are banned by the corresponding organizations like WADA and EC, which has raised the need to develop analytical methods of control. In this context, the aim of this thesis has been the development of new methodologies based in selective receptors for the determination of AAS in different matrices. With this purpose, different immunochemical techniques (ELISA and Immunosorbent) for the detection key AAS such as Stanozolol (St), Boldenone (B) and Methylboldenone (MB), and their corresponding metabolites, have been established. Similarly, the immunochemical detection of Tetrahydrogestrinone (THG), the new designer steroid known as"the clean" has also been addressed. Moreover, artificial receptors, such as molecular imprinted polymers (MIPs )for the selective recognition of testosterone and boldenone have also been developed and evaluated. The detectability achieved for the ELISAs developed is suffucient to perform analysis in real samples in compliance with the EC and WADA regulations. The IC50 values of each ELISA method are summarized as follow:· St: Three assays with different detectability, IC50= 0.55, 2.15 and 1.65 nM, with a different pattern of cross-reactivity, depending which metabolite could be detected.· B/MB: Two different assays specific for B, IC50= 4nM, and for MB, IC50= 2.15 nM.· THG: A specific assay was developed with an IC50 of 1.44 nM.Regarding MIPs a selective artificial receptor for the determination of T and B is reported.

Pipecolidepsin A is a cyclodepsipeptide produced by a Homophymia marine sponge that has shown interesting anticancer properties against several human cancer cell lines. From a structural point of view, it is a “head-to-side-chain” cyclodepsipeptide, in which the ester bond links the C-terminal and the side-chain of the unprecedented amino acid AHDMHA. This linkage provides a beta-branched arrangement that comprises a 25-membered macrolactone, and an exocyclic peptidic arm terminated with a polyketide moiety. Furthermore, Pipecolidepsin A contains up to 6 synthetic building blocks with several potential side reactions during the SPPS. The syntheses of the suitable protected derivatives of the amino acids L-threo-beta-EtO-Asn, AHDMHA and DADHOHA have been developed in our laboratory. Additionally, an already described procedure to synthesize the beta-hydroxyacid HTMHA was also adapted and reproduced. The biggest synthetic challenge of Pipecolidepsin A’s synthesis is the construction of the ester bond over an extremely hindered secondary alcohol. Thus, incorporation of the Alloc-pipecolic-OH moiety was studied at different growing stages of the peptide chain, meaning, after coupling of Fmoc-AHDMHA-OH, Fmoc-diMeGln-OH and Fmoc-DADHOHA(Acetonide, Trt)-OH residues. Moreover, when developing the synthetic scheme, some main potential side reactions and synthetic challenges were considered: consecutive coupling of extremely bulky residues, racemization, intramolecular lactamization of unprotected beta-amino diMe-Gln, aspartimides formation and dehydration to nitrile of the unprotected side-chain amides. A robust and reproducible synthetic strategy for Pipecolidepsin A has been developed for the first time. The chemical, structural and biological equivalence between natural and synthetic Pipecolidepsin A has been satisfactorily proved by means of HPLC-PDA co-elution, 1H and 13C NMR spectral assignment comparison, and biological evaluation of both compounds employing a colorimetric assay based on the sulforhodamine B reaction. Importantly, the synthetic scheme has been proved useful to provide straightforward access to analogs that will facilitate valuable structure-activity relationships (SARs). In addition, the synthesis of the cytotoxic proline-rich peptide Phakellistatin 19 was successfully achieved by using a combination of solid-phase and solution techniques. After chemical and spectral validation of the synthetic compound, biological evaluation revealed that synthetic Phakellistatin 19 did not display the same cytotoxicity of the natural counterpart. Thus, two different hypotheses were suggested and studied. The first one points out that preparations of natural Phakellistatins could contain a spectrally undetectable amount of a contamination (structurally related, eg. an epimer, or a totally different compound), which would be responsible for the biological activity. The second one argue that the presence of several Pro residues capable of cis-trans isomerism in a constrained macrocycle provides structures with a complex conformational profile. Individual conformers at Pro linkages bearing different biological properties could be stabilized in different conditions. / Dos productes naturals marins de naturalesa peptídica han estat sintetitzats i estudiats estructuralment en la present tesi doctoral. El Pipecolidepsin A és un ciclodepsipèptid “cap-cadena lateral” que ha mostrat uns valors de citotoxicitat molt prometedors. Té una disposició estructural molt característica en la que un enllaç èster uneix l’extrem carboxil-terminal amb la cadena lateral de l’aminoàcid AHDMHA, originant d’aquesta manera una macrolactona de 25 membres i un braç peptídic exocíclic acabat amb un beta-hidroxiàcid. A més a més, la seva complexitat sintètica es veu incrementada per la presència en la seva estructura de fins a 6 aminoàcids sintètics no comercials. Les síntesis dels derivats correctament protegits dels residus L-threo-beta-EtO-Asn, AHDMHA, DADHOHA i HTMHA han estat desenvolupades i verificades al nostre laboratori. L’etapa crítica de la síntesi del Pipecolidepsin A és la formació de l’enllaç èster sobre un alcohol extremadament impedit. A més a més, són moltes les reaccions secundàries associades als diferents residus sintètics (deshidratació d’amides laterals a nitrils, racemització, formació d’aspartimides, lactamització intramolecular del residu DiMe-Gln quan l’amina està desprotegida...). Tot això es tindrà en compte durant el desenvolupament i validació de l’estratègia sintètica que donarà accés al Pipecolidepsin A, i obrirà la porta a la síntesi d’altres anàlegs i compostos relacionats. El Phakellistatin 19 és un pèptid cíclic homodètic ric en residus prolina. Un esquema sintètic que combina fase sòlida i solució ha estat satisfactòriament desenvolupat. No obstant i malgrat haver verificat l’equivalència química i espectral del Phakellistatin 19 sintètic, aquest no presenta el mateix comportament biològic que el natural. La possibilitat que una impuresa (en especial un epimer) espectralment no detectable sigui la responsable de la citotoxicitat, o bé que la presència de residus Pro capaços d’establir un equilibri cis-trans real generin un complex equilibri conformacional en el que els diferents confòrmers tinguin un perfil biològic diferent, han estat extensivament estudiades.

Several drug discovery approaches has been performed to find new compounds able to interact with high affinity with the hormone binding site of the homotetrameric protein transthyretin (TTR), and stabilize this tetramer, becoming drug candidates to treat several rare amyloid diseases associated with TTR. With this aim, several computational workflows and chemico-biological databases have been developed, and in collaboration with two experimental research laboratories of our TTR Consortium (one contributing with the chemical synthesis or acquisition of the designed compounds, and the other contributing with the biological activity assay results for the synthesized or acquired compounds). The specific objectives of this thesis are: a) The generation of a chemico-biological database containing the historical and newly generated results of the TTR Consortium, containing the chemical structures and biological activities of the TTR ligands. b) Explore the possibility of using repurposing techniques applied to the discovery of new TTR inhibitors among the existing drugs, with particular focus on anti-inflammatory drugs, which are known to be good TTR ligands. c) Design of new flavonoid compounds as TTR ligands by means of structure-based drug design. d) Incorporate the Ligand Efficiency Indices analysis (both retrospective and prospective) as a new tool for designing new compounds with increased efficiency as TTR ligands. e) The computational development of a combined predictive/experimental workflow for the analysis of the metabolic stability of TTR ligands, as a tool for improving the prioritized compounds in our in-house database to obtain new compounds with better metabolic and pharmacokinetic properties. Among this thesis those workflows have been developed in order to obtain possible new amyloidogenic inhibitors: a) A computational workflow to obtain TTR ligand fingerprints has been developed, and the application of this workflow to the repurposing of marketed antiinflammatory drugs has delivered 3 compounds as new TTR stabilizers. b) A computational workflow to obtain a TTR-protein structure based pharmacophore has been developed, and the application of this workflow to a database of flavonoid compounds has delivered one compound as a new TTR stabilizer.

En la primera part d'aquesta tesi s'ha portat a terme un ampli estudi de la reacció d'addició d'acetilurs de zinc derivats d'1-alquin-3-ols quirals enriquits enantiomèricament per a obtenir 2-alquin-1,4-diols, tot adaptant les condicions descrites pel grup de Carreira per a alquins simples. S'ha trobat que la reacció és especialment eficaç en el cas d'aldehids ramificats en &#61537;, com és el cas del ciclohexancarbaldehid. En les addicions d'acetilurs, la configuració del nou estereocentre format ve determinada per l'estereoisòmer de l'N-metilefedrina emprada. Cal dir però, que la configuració de l'alquinol reactiu té una certa influència sobre aquest nou estereocentre i que per tant la combinació adequada de l'alquinol i de l'aminoalcohol ha permès d'obtenir en alguns casos amb excel·lents selectivitats els diols desitjats.En el Capítol 2 d'aquest present treball, s'ha posat de manifest l'elevada utilitat d'aquest nou mètode d'obtenció d'1,4-diols quirals en la síntesi de les musclides, uns productes naturals presents en el mesc. Així, en aquest treball, s'ha efectuat la síntesi formal dels dos diastereoisòmers de la musclida A1, de la musclida A2 i de la musclida B, disminuint considerablement el número total d'etapes de l'única síntesi descrita d'aquests compostos i augmentant el rendiment global. En la segona part d'aquesta tesi, s'han centrat els esforços en l'intent de desenvolupar una aproximació sintètica a la lactacistina que aprofiti la simetria latent d'aquest compost. Malauradament en les dues vies assajades (Capítol 3 i Capítol 4), no hem aconseguit portar-ho a la pràctica amb èxit. En la primera no hem aconseguit sintetitzar el dialdehid precursor de la lactacistina (74) que ja contenia el carboni quaternari. En el cas de la diamida 75 ha resultat que el carboni quaternari conferia massa impediment estèric a les posicions veïnes disminuint dràsticament la reactivitat de les mateixes. En la segona via, en tractar d'aplicar una reacció descrita recentment per Abiko i col. no s'han aconseguit obtenir els bis-aldols potencials precursors de la lactacistina amb rendiments prou satisfactoris ni en models descrits ni tampoc en el cas de la metacroleïna. Tot i que la primera via quedava pràcticament tancada a qualsevol tipus de millora, la segona era encara teòricament susceptible d'optimització, però degut a que els millors resultats estaven encara una mica lluny de ser bons, vàrem decidir abandonar-la.En la tercera part d'aquest treball s'ha aconseguit desenvolupar un mètode de generació d'al·lilborans per hidroboració d'un al·lè i la seva posterior addició a diferents aldehids per a l'obtenció de compostos molt funcionalitzats que contenen dos estereocentres consecutius, un dels quals és un carboni quaternari. Dels dos possibles diastereoisòmers només se n'obté un de forma molt majoritària. La nova reacció no ha resultat adequada en el marc de la síntesi de la lactacistina ja que només permet arribar a un precursor que conduiria en tot cas a un epímer seu, que ja contenia 4 estereocentres consecutius. No obstant això, s'ha obert una extraordinària via d'obtenció d'alfa-amino-beta-hidroxiàcids quaternaris com per exemple certs precursors de les esfingofungines. / We have managed to optimize a method to obtain 2-alquin-1,4-diols in an enantioenriched way, mediated by the addition on a zinc acetilyde to an aldehyd in the presence of N-methylephedrine. With this method it is possible to obtain the nonsymmetric propargilic diols with an independent control of the configurations. The application of this method has allowed us to prepare some simple natural metabolite, musclides. In this manner, we have achieved the first enantioselective synthesis of these compounds.In the studies towards lactacystin, we have not achieved the preparation of quaternary 1,4-dialdehydes due to their own instability. Furthermore, it has been shown the difficulty in obtaining the corresponding symmetric diketones due to the poor reactivity of the intermediate diols, diesters and diamydes. When using the Masamune-Abiko method, the desired bis-aldol has been achieved with a high diastereoselectivity, but with a moderate yield. The obtained product is a potential intermediate of lactacystin that opens the door to further research.We have managed to develop a method to generate allyboranes by the hydroboration of allenes and their addition to aldehydes to obtain highly functionalized compounds with two consecutive stereocentres, one of which is a quaternary carbon. In this method, only one possible diastereoisomer is obtained. In conclusion, we have developed an extraordinary way to obtain 4,4-disubstituted oxazolidin-2-ones in a very highly selective fashion.

En esta Tesis se han desarrollado metodologías para preparar polioles y poliaminoalcoholes a partir de 2-alquin-1,4-dioles empleando catálisis de paladio. La transformación de estos 1,4-dioles en 1,2-dioles y 1,2-aminoalcoholes protegidos en forma de acetales, carbonatos, acetatos o carbamatos se ha realizado estereoselectivamente mediante diferentes procesos de transferencia de quiralidad. En primer lugar, se estudió la preparación enantio- y diastereoselectiva de los 2-alquin-1,4-dioles basándonos en la adición de acetiluros de zinc a aldehídos mediada por BINOLes o aminoalcoholes quirales. En estas condiciones se pudieron sintetizar estereoselectivamente 1,4-dioles que poseían cadenas lineales y aromáticas. A continuación, se exploraron las transformaciones de 1,4-dioles en 1,2-dioles y 1,2-aminoalcoholes vía transferencia de quiralidad. Se intentó primero la formación de 1,2-dioles protegidos en forma de acetales empleando catálisis de Pd(II) con un éxito limitado debido a problemas de regio- y diastereoselectividad. Mucho más prometedora fue la preparación estereoselectiva de 1,2-dioles protegidos como carbonatos cíclicos. A partir de monocarbonatos derivados de 1,4-dioles y usando catálisis de Pd(0), se desarrolló una metodología para preparar trans-dioxolanonas que dieron acceso a sin-1,2-dioles. De la misma manera, la protección de los 1,4-dioles en forma de monocarbamatos permitió el acceso a trans-oxazolidinonas que permitieron la preparación de sin-1,2-aminoalcoholes. Por último, también se estudiaron procesos de inducción asimétrica del tipo 1,3. Así, a partir de 1,4-dioles protegidos en forma de diacetatos, se pudieron obtener estereoselectivamente 1,2-diacetatos sin o anti utilizando una transposición sigmatrópica [3,3] mediada por Pd(II). Finalmente, se han empleado las diferentes metodologías desarrolladas en esta Tesis para sintetizar el D-arabitol pentaacetate y un producto natural: la espicigerolida. / This Thesis comprehends various methodologies that we have developed for the preparation of polyols and polyaminoalcohols employing palladium catalysis and 2-alkyn-1,4-diols as starting materials. The transformation of this 1,4-diols into 1,2-diols and 1,2-aminoalcohols protected as their ketal, carbonate, acetate or carbamate derivatives has been carried out stereoselectively, applying in all cases a chirality transfer strategy.Firstly, we envisaged the preparation of 2-alkyn-1,4-diols by the enantio- and diastereoselective BINOL- or chiral aminoalcohol-mediated addition of zinc acetylides to aldehydes. The synthesis under the described conditions was stereoselective according to our expectations for linear and aromatic substituted 1,4-diols. With these substrates in hand we intended their transformation into 1,2-diols and 1,2-aminoalcohols relying on the aforementioned chirality transfer. The desired 1,2-diols were readily obtained as their ketal equivalents under Pd(II) catalysis, although with low regio- and diastereoselectivity. Improving on the latter strategy, we tried their obtention as cyclic carbonates, and were rewarded with gratifying results. Some 1,4-diols incorporating a monocarbonate moiety smoothly afforded trans-dioxolanones under Pd(0) catalysis, which are a form of protected syn-1,2-diols. Likewise, access to syn-1,2-aminoalcohols protected as their corresponding trans-oxazolidinones was obtained starting from the monocarbamate derivatives of the precursor 1,4-diols. The last methodology that was developed in the present Thesis dealt with a 1,3-asymmetric induction type process. Thus, diacetate derivatives of precursor 1,4-diols underwent a Pd(II)-mediated [3,3]-sigmatropic rearrangement and furnished stereoselectively either anti or syn 1,2-diacetates.Finally, we used the methodologies developed in this Thesis to obtain the D-arabitol pentaacetate and a natural compound: the spicigerolide.

En aquesta Tesi Doctoral s'han obtingut diols simètrics de forma estereoselectiva (Capítol 1) mitjançant una addició d'1-alquin-3-ols acilats sobre aldehids ramificats en alfa emprant triflat de zinc i una N-metilefedrina enantiomèricament pura.Les primeres addicions es van fer sobre isobutiraldehid, fent servir tant la - com la + N-metilefedrina, a t.a. o bé a 60 ºC amb excel·lents rendiments. Les diastereoselectivitats observades van ser sempre bones sobretot en portar a terme la reacció a t.a. A més a més, quan l'estereoquímica relativa del diol obtingut fou sin resultaren millors (cas matched) que quan el diol obtingut era l'anti (cas "mismatched"). També es van fer proves amb altres aldehids ramificats en alfa, obtenint-se de nou, excel·lents diastereoselectivitats a t.a.D'altra banda, s'ha iniciat l'estudi de la resolució cinètica d'1,4-diols propagílics simètrics en presència de Novozym 435(R), obtenint-se els diols diacilats amb bons excessos enantiomèrics encara que en rendiments moderats.Cal dir, que també s'han obtingut aquests compostos com a mescla d'estereoisòmers o bé de forma diastereoselectiva emprant i/o adaptant mètodes ja coneguts en el nostre grup de treball.Una vegada disposàvem de metodologies eficaces per a l'obtenció dels diols propargílics de partida es van emprar en diferents estudis:a) L'obtenció d'àcids paracònics (Capítol 2), un conjunt de &#61543;-butirolactones aïllades de diversos tipus de molses, líquens i fongs. La major part d'elles presenten activitat biològica. En concret, hem sintetitzat el (&#61485;)-àcid faseolínic i els seus tres diastereòmers. Els punts clau d'aquesta síntesis han estat l'obtenció estereoselectiva del diol al·lílic per metàtesis de tancament d'anell (RCM) i la transposició d'Ireland-Claisen de dipropionat. En aquesta part del treball s'ha pogut verificar que l'estereoquímica absoluta del producte natural levogir era (S,S,S).b) L'obtenció de diferents beta-hidroxi alfa-aminoàcids (Capítol 3), els quals poden trobar-se als éssers vius, lliures o be formant part de proteïnes, oligonucleòtids o pèptids cíclics. En concret, en aquest treball s'ha estudiat la transformació dels diols propargílics obtinguts en 1,3-oxazolidin-2-ones mitjançant una ciclació estereoselectiva catalitzada per Pd(0). A més a més, s'ha desenvolupat un protocol per a la transformació d'aquestes oxazolidinones en beta-hidroxi alfa-aminoàcids protegits en forma de carbamat. Aquests resultats s'han aplicat a l'obtenció de la (2S,3S)-beta-hidroxileucina.c) L'obtenció de beta-hidroxi alfa-aminoàcids quaternaris ha despertat un gran interès en els últims anys. Un cas especial el formen els aminoàcids alfa, alfa-disubstituïts que a més a més contenen un grup hidroxil en beta, és a dir, estructures que podrien considerar-se serines alfa,beta-disubstituïdes. Alguns productes farmacològicament actius presenten aquesta subestructura, com per exemple, la Esfingofungina E. L'objectiu d'aquesta part del treball (Capítol 4) ha estat l'obtenció d'oxazolidinones amb un C quaternari en C4. Per a la seva obtenció s'han desimetritzat els diols propargílics en els corresponents 2-fenil-2-alquen-1,4-diols, els dicarbamats d'aquests diols al·lílics han estat els substrats sobre els quals s'ha dut a terme una ciclació intramolecular amb diferents catalitzadors metàl·lics. S'ha trobat en aquest treball, que els més selectius per a la formació d'oxazolidinones amb centre quaternari són els complexos de Ni(0), generats in situ, i els de Pd(II). Una vegada preparades aquestes oxazolidinones quaternàries s'han transformat en precursors d'alfa-fenil beta-hidroxi alfa-aminoàcids i alfa-hidroximetil beta-hidroxi alfa-aminoàcids. / In this Thesis we have demonstrated the usefulness of symmetrical 1,4-propargylic diols as chiral synthons. For this aim, we have used these compounds in several synthetic routes. These symmetrical diols have been synthesized in an enantioenriched way, through the addition on a zinc acetilyde to an aldehyde in the presence of N-methylephedrine. Furthermore, this method allows us the preparation of unsymmetrical propargylic diols with an independent control of the configurations.On the other hand, we have started the study of a kinetic resolution of these diols with the commercially available lipase Novozym 435 (Chapter one).Having these starting materials in hand, we have applied them to the synthesis of paraconic acids (Chapter two). Thus, we have developed a new stereoselective route to (&#61485;)-phaseolinic acid and their three diastereomers. The key steps of this approach are the preparation of the diol by ring closing metathesis (RCM) and the Ireland-Claisen rearrangement of the corresponding dipropionate. In this work, we have verified the absolute stereochemistry of the levogir natural product is (S,S,S).In the third chapter, we have transformed these 1,4-propargylic diols in 1,3-oxazolidin-2-ones by means of the stereoselective cyclization catalysed by palladium(0). In addition, we have developed a protocol for convert these oxazolidinones into beta-hydroxy alpha-amino acids protected as a cyclic carbamate. We have applied these results to afford the (2S,3S)-beta-hydroxyleucine.Finally, in the fourth chapter we have initiated the studies towards the synthesis of quaternary beta-hydroxy alpha-amino acids. The desymmetrization of these diols afforded the corresponding 2-phenyl-2-alkene-1,4-diols. The dicarbamates of these diols have been used as the substrates for the cyclization in the presence of several metals as catalysts. We have found that the most selective catalysts to prepare the desired oxazolidinones with quaternary carbon were the Ni(0) complexes generated in situ, and some palladium(II) species. To finish this chapter, these oxazolidinones were converted into precursors of alpha-phenyl beta-hydroxy alpha-amino acids and alpha-hydroxymethyl beta-hydroxy alpha-amino acids.

"Stereoselective Synthesis of 2-Deoxyglycosides. Approach to the synthesis of Digitoxine"2-Deoxy and 2,6-dideoxy-glycosides are important structural units in many natural products including antitumor drugs (anthracyclines, aureolic acids, calicheamicin, esperamicin), antibiotics active against Gram-positive bacteria (erythromycins, orthosomycins), antibiotics inhibiting platelet aggregation (angucyclines), drugs used in the treatment of cardiac insufficiency (cardiac glycosides), antiparasitic agents (avermectins).The stereocontrolled formation of the glycosidic linkage in 2-deoxy-oligosaccharides has been found to be one of the most challenging tasks in glycosylation reactions. This could be solved using C-2 substituents (I, SeR, SR) in order to aid stereocontrol in the glycosylation step. These groups can be then easily removed under mild conditions after stereocontrol has been achieved. On the other hand, one of the most important intermediates in the synthesis of 2 deoxycarbohydrates are 1,2-unsaturated glycosides, commonly called glycals.The aim of the study reported in this thesis was to develop a new method for the stereoselective synthesis of 2-deoxyoligosaccharides and precursors such as glycals. Moreover, an approach to the synthesis of digitoxine was also reported. Thus, in a preliminary introduction, previous reported methods for the synthesis of deoxysugars were discussed. In chapter 1, we developed a new procedure for synthesizing phenyl 2-deoxy-2-iodo-1-thio-glycosides and their use as glycosyl donors for the stereocontrolled synthesis of 2-deoxy-2-iodo-oligosaccarides. The key step for the synthesis of 2-deoxy-2-iodo-1-thio-glycosides is a regio- and stereoselective 6-endo cyclization of alkenols induced by iodine electrophiles. In chapter 2, Deoxy-2-iodopyranosides were synthesized from sulfanyl alkenes using a "one pot" consecutive cyclization-glycosylation process. The "one pot" procedure was also applied to the synthesis of a 2,6-dideoxy-2-iodo-glycoside, which was successfully deiodinated to afford the 2,6-dideoxyglycoside. In chapter 3, it is showed that pyranoid glycals of all configurations can be obtained from pentoses through an olefination-cyclization-elimination sequence. This method provides access to non conventional glycals having C3-alkoxy substituent in axial configuration, such as D-allal and D gullal, which are difficult to synthesize by usual methods. Furthermore, other functionalized glycals such as 2 phenylselenenyl or 2 iodoglycals can be synthesized starting from enolthioethers by direct selenium-mediated elimination or through dehydrative reaction of 2-iodolactols, respectively. Finally, Starting from a common precursor such as D-ribonolactone, we have explored a new approach to the synthesis of digitoxine and other cardiac glycosides as application of the previous methodology developed.Títol: "Stereoselective Synthesis of 2-Deoxyglycosides. Approach to the synthesis of Digitoxine"Paraules Clau: Síntesi estereoselectiva, 2-desoxi i 2,6-didesoxiglicòsids, glicósids cardiacs, glicals i iodoglicals, síntesi "one-pot", ciclació (electròfila), digitoxina. / Informe Preceptiu sobre la Tesi doctoral "Estereoselective Synthesis of 2 Deoxyglycosides. Approach to the síntesis of Digitoxine" presentada per Miguel Àngel Rodríguez Gómez.La tesi s'emmarca dins el camp de la síntesis de carbohidrats i glicoconjugats amb estructures que presenten posicions on una o més de les funcions hidroxil característiques del sacàrids no hi estan presents. El treball realitzat ha tingut com objectiu final la síntesis estereoselectiva de 2-desoxi i 2,6-didesoxiglicòsids ja que són part constituent de moltes substàncies biològicament actives i/o productes naturals com antitumorals, antibiòtics, agents antiparasitaris, cardiotònics...i a més a més són difícils d'obtenir a partir de carbohidrats naturals. D'aquesta forma en aquesta tesi s'aborda la síntesis de 2-desoxi-2-iodo-1-tiopiranósids com a nous dadors de glicosil i la seva aplicació en la síntesis estereoselectiva d'oligosacàrids i glicòsids. Aquest dadors de glicosil es caracteritzen per la presència d'un grup fenilsulfanil com a grup sortint en la posició anomèrica (C1) i un grup iodo en el C2 que actua com element de control en la reacció de glicosilació. Aquests dos grups funcionals donen, a més a més, moltes possibilitats de derivatització i una variada reactivitat.La memòria s'ha organitzat en una introducció general sobre la biologia i la química dels 2-desoxi i 2,6-didesoxiglicòsids, un objectius, quatre capítols on es s'exposen i discuteixen els resultats obtinguts amb les seves corresponents conclusions i un annex amb els espectres dels productes seleccionats.La introducció tracta sobre la importància i el variat paper biològic dels 2-desoxi i 2,6-didesoxicarbohidrats a la vegada que parla de la dificultat i els especials problemes que comporta la síntesis química d'aquests tipus de compostos. D'aquesta forma es fa una revisió dels mètodes desenvolupats fins avui per la síntesis d'aquest glicòsids. Lligat amb aquests mètodes anteriors, en els objectius es posa de manifest la necessitat d'arribar a un nou mètode de síntesis de 2-desoxicarbohidrats que permeti assolir totes les configuracions de piranòsids possibles. En el primer capítol es desenvolupa el nou mètode d'obtenció de 2-desoxi-2 iodo-1-tioglicòsids que després es faran servir com a dadors de glicosil. D'aquesta forma, partint de pentoses de totes les configuracions i diferentment protegides es van olefinar per diversos mètodes, obtenint polihidroxihexenilsulfurs. El mètode més convenient per aquesta reacció en termes de rendiment i estereoselectivitat fou la olefinació amb oxid de fosfina (Wittig-Horner-WH). Aquests alquenols es van ciclar amb electrofils de iode, conduint de forma regioselectiva als 2-desoxi-2-iodo-1 tiopiranòsids. Aquest dadors de glicosil es van fer reaccionar amb colesterol com a model d'aglicona de diferents compostos bioactius i amb un glucosid com a model de síntesi d'oligosacàrid.En el segon capítol s'aborda la síntesis dels mateixos compostos del capítol primer aprofitant la semblança de les condicions de ciclació i de glicosilació, que permet en una sola etapa la glicosilació de diversos compostos partint de l'alquenol, un precursor acíclic molt més estable i fàcil de sintetizar que el 2-desoxi-2-iodo-tioglicòsid corresponent. Aquest procediment "one-pot" es mostra igual en diasteroselectivitat i superior en termes de rendiment i de facilitat de manipulació que la síntesi per passos del capítol 1. A més es va sintetizar un 2,6-didesoxicarbohidrat model del supressor de l'apetit P57AS3.En el tercer capítol s'exposa la síntesi de glicals a partir del 1-tio-2-desoxi-2 iodo-piranosids. El glicals són compostos molt versàtils i útils en la síntesis de carbohidrats i amb el procediment desenvolupat en aquest capítol s'arribà a obtenir glicals de configuracions difícils d'obtenir per altres mètodes, com el D-allal i el D gullal. A més, en una segona part del capítol tercer, aplicant un procediment de glicosilació estàndar per a com el de Gin ("dehydrative glycosylation") s'obtenen a partir de 2 iodolactols diversos compostos com a 2 iodoglicals, glicals o 1,1'-disacàrids.En el quart capítol tots els anteriors procediments s'apliquen en la aproximació a la síntesis d'un glicósid cardíac, la digitoxina, molt utilitzat en el tractament de la insuficiència cardíaca. D'aquesta forma es realitzà la síntesi dels alquenols precursors dels 2,6-dideoxiglicòsids que formen part de l'estructura d'aquest fàrmac (unitats de digitoxosa) i es va unir a la aglicona obtenint el monosacàrid de la digitoxigenina. A més a més es van obtenir altres intermedis valuosos, tals com el corresponents 2 iodolactols o els trichloroacetimidats, en el camí cap a la síntesis de la digitoxina i/o anàlegs.Amb el treball d'aquesta tesi els objectius inicialment proposats de desenvolupament d'un nou mètode de glicosilació per la síntesi de 2-desoxiglicòsids i han estat ampliament assolits i a més a més, s'han desenvolupat vies alternatives (glicals, lactols, 2-iodoglicals,...) que amplien els procediments sintètics inicials, ampliant les vies de síntesis dels 2-desoxiglicòsids.