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Haemochromogen from the crop of Helix pomatia was partially purified. The preparation had a minimal weight of 140,000. Its spectrum was studied, and compared with that described by previous workers. Confirmation was found for its being a protohaemochromogen. The preparation was fully autoxidisable at all pH values. A survey showed that protohaemochromogens were ofcommon occurrence in the Mollusca and tubicolous Polychaeta, but were rare in the Crustacea. All the Polychaeta examined, with exception of the Chaetopteridae, had protohaemochromogen, or other protohaem in the gut. The survey suggested that gut haemochromogens were derived from the animals in which they were found. The concentration of haemochromogen in the crop of Helix aspersa was found to vary profoundly with the activity of the animal, and with the state of digestion of the food, but little with the nature of this food. In Daphnia magna the concentration of haemochromogenin the interior hart of the gut was found to vary with the activity of the gut, and the concentration of body haem. Under favourable culture conditions, an external factor(s) was necessary for its production in mature animals. A relationship was found between the concentration of gut haemochromogen and that of the haem respiratory pigment in the blood. In certain Polychaeta an inverse correlation was established between the concentration of gut haemochromogen (or haem) and that of the haemoglobin or chloro-cruorin in the plasma. In Daphnia, the gut haemochromogen and haemoglobin concentrations were found to vary inversely in favourable, and directly in unfavourable conditions. This may have been a secondary relationship, the true one being with the tissue protohaem. Results suggested that in Daphnia gut haemochromogen may be derived from tissue protohaem, but that under certain conditions it may be formed as an alternative to the latter.

L'épithélium intestinal, en constant renouvellement, assure de nombreuses fonctions vitales comme l'absorption des nutriments et le maintien d'une barrière entre le milieu extérieur et l'organisme. L'absorption intestinale des sucres est assurée par de nombreux transporteurs au niveau de l'intestin proximal. Parmi eux, GLUT2, localisé dans les entérocytes et les cellules endocrines de l'intestin, transporte le glucose, le fructose et le galactose. Les cellules L entéroendocrines produisent le GLP-1, un puissant stimulateur de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose. L'objectif de ma thèse a été d'élucider le rôle de GLUT2 intestinal dans l'absorption des sucres et la fonction entéroendocrine grâce à l'étude d'un modèle murin spécifiquement invalidé pour ce transporteur dans les cellules épithéliales intestinales. La délétion intestinale de GLUT2 entraîne une malabsorption intestinale modérée des sucres associée à une distribution retardée du glucose aux tissus périphériques. Le retard spatial et temporel de l'absorption des sucres provoque une dysbiose intestinale au profit de bactéries ayant un rôle protecteur de l'homéostasie intestinale. De façon surprenante, l'invalidation de GLUT2 intestinal s'accompagne d'une chute de la densité de cellules L entéroendocrines, sans modification des niveaux plasmatiques de GLP-1. Cette étude met en exergue le rôle primordial de GLUT2 intestinal dans l'absorption des sucres et la fonction endocrine de l'intestin. Elle permet d'envisager le criblage de molécules capables d'inhiber l'activité de GLUT2 intestinal, pour atténuer la prise de poids et limiter les perturbations métaboliques induites par des régimes riches en sucres. / The constantly renewing intestinal epithelium handles various essential functions including nutrient absorption and persistence of a barrier between our internal and external environments. Several transporters mediate sugar absorption in the proximal intestine. Among them, GLUT2, a very efficient glucose, fructose and galactose transporter and receptor, is located at the membranes of enterocytes and enteroendocrine cells. The enteroendocrine L-cells produce GLP-1, a strong activator of glucose-induced insulin secretion. This thesis aimed to further decipher the role of intestinal GLUT2 in sugar absorption and enteroendocrine cell function. To address this question, mice lacking GLUT2 specifically in intestinal epithelial cells have been generated and studied. Intestinal GLUT2 invalidation alters intestinal glucose absorption and delays glucose biodistribution to peripheral tissues. This spatial and temporal sugar absorption delay provokes intestinal dysbiosis, favoring gut microbiota having a protective impact on gut homeostasis. Surprisingly, intestinal GLUT2 deletion leads to a strong loss in enteroendocrine L cell density, with no impact on GLP-1 plasma levels. This study highlights critical roles for GLUT2 in sugar absorption and enteroendocrine cell function management. The use of specific GLUT2 inhibitors could be considered to limit body weight gain and metabolic disorders induced by sugar rich diets.

Les modèles numériques présents dans les salles de chirurgie requièrent simultanément une précision millimétrique, une vitesse de résolution importante, tout en prenant en compte la variabilité inter-patient. Dans l’étude proposée, nous développons un modèle numérique du foie, intégrant des lois de comportement hyper-élastiques ainsi que l’impact mécanique de la vascularisation. Une fois constitué, le modèle est traité par des outils mathématiques de réduction de modèles et d’apprentissage afin de fournir une réponse en temps réel. Pour cela, des données mécaniques sont extraites d’indentations numériques puis homogénéisées, pour construire un modèle numérique intégrant l’impact de la vascularisation. Une fois validé sur un échantillon réel les déformations simulées sont utilisées par une méthode d’apprentissage pour construire une réponse fonctionnelle. Une fois intégrée dans un outil chirurgical, ce dernier permet de fournir une réponse en temps réel des déformations du foie. / Numerical models used for surgical application require simultaneously a precision close to the millimeter, high speed resolution and to account for the patient variabilities. In the present study, we develop a numerical model of the liver, which relies on hyper-elastic mechanical behavior completed with the vascularization impact on the macroscopic level. Once completed and implemented, the model is treated with model reduction and learning tools in order to provide a real-time response. Mechanical properties are extracted from numerical indentations and homogeneised to build a model accounting for the impact of the vascularization. Once validated on a real sample, simulated deformations are used as input to a learning solution to build a functional solution. Finally, the function is integrated in a surgical tool, to provide a quick and precise representation of the liver deformations.

Lors d’une infection microbienne, la défense de l’hôte comprend deux facettes complémentaires. Premièrement, le système immunitaire cible les pathogènes dans le but de les éliminer, une attaque correspondant à la résistance. Dans un second temps, l’organisme doit réparer les dégâts causés par le pathogène ou par la réponse immunitaire de l’hôte, un mécanisme appelé résilience. J’ai étudié les effets d’une infection intestinale par la bactérie Serratia marcescens chez la drosophile. Nous avons mis en évidence un processus de purge dans l’intestin, lors duquel les enterocytes -les cellules principales de l’intestin- se vident partiellement de leur contenu. L’épithélium intestinal devient alors très fin mais se régénère rapidement, protégeant ainsi la mouche des effets délétères de l’infection. J’ai identifié un transporteur d’acides aminés, CG1139, qui est nécessaire à la régénération de l’intestin. CG1139 est requis pour la mobilisation de certaines réserves métaboliques de la drosophile et pour le transport rétrograde de ces dernières vers l’intestin. / Upon microbial infections, host defenses comprise two complementary facets. First, immune effectors target and kill the invading pathogen, an attack referred to as resistance. Second, the infected host must repair the damages inflicted by microbes or by the immune response itself, a mechanism called resilience. I have studied the effects of an intestinal infection with the bacterium Serratia marcescens in Drosophila. We have discovered a purge mechanism in the intestine, where enterocytes -the main cell type in the gut- extrude some of their internal contents. The intestinal epithelium thus becomes very thin but rapidly recovers its shape, thereby protecting the fly against the deleterious effects of infection. I have identified an amino acid transporter, CG1139, which is required for the intestinal recovery. CG1139 is necessary to mobilize the fly’s internal metabolic reserves and to transport some these metabolic stores back to the gut, in a retrograde manner.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer de mauvais pronostic. Les maladies chroniques du foie provoquent le développement d'une cirrhose qui évoluera éventuellement en CHC. Le récepteur de l'insuline (IR) est exprimé sous deux isoformes, IR-A et IR-B, qui résultent de l'épissage alternatif de l'ARNm. IR-B est l'isoforme majoritairement exprimé dans l'hépatocyte adulte et IR-A dans l'hépatocyte fœtal. Plusieurs travaux montrent une surexpression de IR-A dans différents cancers, associée à une signalisation oncogénique en réponse à l'IGF-II. Le rôle de la signalisation IGF-II/IR-A a peu été investigué dans le CHC. Notre étude porte sur le rôle biologique de la surexpression de IR-A dans les cellules de CHC au regard de la surexpression d'IGF-II. Une augmentation du ratio d'expression IR-A/IR-B est observée dans 70% des tumeurs de CHC par rapport au foie adjacent non tumoral, qui est significativement associée à l'expression de marqueurs clinicopathologiques de mauvais pronostic dont des marqueurs de cellules souches/progénitrices (CSP) et à une faible survie post-hépatectomie. Seules 9,4% des tumeurs surexpriment IGF-II. In vivo, la surexpression stable de IR-A, et non de IR-B, augmente la tumorigénicité de deux lignées de CHC disposant (Huh7) ou non (PLC/PRF5) d'une boucle autocrine d'IGF-II, et est associée à l'induction de différentes signatures pro-inflammatoires. Sans effet sur la prolifération, la surexpression de IR-A stimule la migration et l'invasion in vitro et augmente l'expression de marqueurs CSP. En conclusion, ces résultats identifient IR-A comme un nouvel acteur de la progression du CHC de façon indépendante d'une boucle autocrine d'IGF-II. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is a poor prognosis cancer. Chronic liver diseases induce cirrhosis which will eventually evolve into HCC. The insulin receptor (IR) exists in two isoforms, IR-A and IR-B, resulting from mRNA alternative splicing. Adult hepatocytes predominantly express IR-B while fœtal hepatocytes mainly express IR-A. The overexpression of IR-A associated with IGF2 oncogenic signaling has been abundantly described in cancer cells. Little is known about IGF2/IR-A signaling in HCC. Our study aims to evaluate the biological functions associated to IR-A overexpression in HCC in relation to IGF2 overexpression. We observed that 70% of 85 HCC tumors showed upregulation of IR-A/IR-B ratio compared to adjacent nontumor tissue, which was significantly associated with clinicopathological markers of aggressive tumours such as stem/progenitor cell (SPC) markers and correlated with reduced patient survival after surgery. IGF2 upregulation was observed in only 9.4% of HCC. Stable overexpression of IR-A, but not IR-B, increased in vivo tumorigenicity in two HCC cell lines presenting (Huh7) or not (PLC/PRF5) an autocrine IGF2 secretion loop and was associated with the induction of different pro-inflammatory gene signatures. While IR-A overexpression did not promote cell proliferation in vitro, it stimulated migration and invasion and increased some SPC markers expression. Altogether these results highlight IR-A as a novel player in HCC progression irrespective of an IGF2 autocrine loop.