Si vous voulez prendre votre train à l'heure, vous devez estimer à quelle distance se trouve la gare et combien de temps vous allez mettre pour y aller. Plusieurs études ont montré qu'il existe des interactions dans la perception de différentes dimensions. En 2003, Walsh a suggéré que le Temps, l'Espace et les Nombres faisaient partie d'un système de magnitudes commun qui serait localisé dans le cortex pariétal. Dans cette thèse nous avons étudié l'existence d'un tel système. La manipulation de la magnitude de dimensions non-temporelles n'a pas interféré avec les jugements de durée. En revanche, l'estimation du nombre et de l'espace a été biaisée par le taux d'accumulation d'évidence sensorielle. Dans une première expérience nous avons cherché à savoir si un système de magnitudes basé sur des probabilités Bayesiennes nécessitait l'utilisation d'un " prior " unique, amodal, ou alors nécessitait plusieurs " priors ". D'un point de vue Bayesien, nos résultats indiquent que l'estimation de différentes dimensions requiert plusieurs " priors ", ce qui ne supporte pas l'existence d'un système de magnitude commun. Pour étudier l'effet du nombre sur l'estimation de la durée, nous avons effectué une seconde étude dans laquelle les participants devaient reproduire des intervalles de temps et également juger la valeur numérique du stimulus visuel. Les résultats ont montré que l'interaction temps-nombre dépend essentiellement du format numérique utilisé (symbolique ou non symbolique). Ces résultats suggèrent que la magnitude numérique est automatiquement traitée alors que des ressources attentionnelles sont requises lorsque l'information numérique est présentée symboliquement. / If you want to catch your train on time you have to estimate how far the station is from your current position and how long it will take you to go there. A growing body of evidence suggests that interferences may exist in the perception of different magnitude dimensions. These relationships fascinate researchers for decades and led Walsh (2003) to hypothesize that Time, Space and Number were part of a generalized magnitude system which may be located in the parietal cortex. In this thesis, we first investigated the possible existence of such system. Manipulating non-temporal magnitude dimensions did not interfere with duration judgments. Instead, numerical and spatial estimates were biased when we manipulated the rate of accumulation of sensory evidence. In this first experiment we asked whether a generalized Bayesian magnitude estimation system would sample evidence using a common, amodal prior, as expected by a generalized magnitude system. Our results suggested that from a Bayesian perspective, computations would necessitate multiple priors. This work provides substantial evidence against the existence of a generalized magnitude system. To further investigate interferences of numerical magnitude on perceived duration, we built a second experiment in which participants were required to reproduce intervals of time and also judge the numerical magnitude of the stimulus. Our results revealed that the number-time interaction depended on the numerical format that was used. Our work suggests that the numerical magnitude is automatically processed at a non-symbolic level whereas it requires attentional resources when numerical information is symbolically conveyed.

Dans un contexte d’étude des altérations biologiques survenant après un impact sur le système nerveux central (SNC), ma thèse porte sur l’étude des modifications protéomiques et lipidiques survenant après une lésion du SNC. Une étude spatio-temporelle a été menée sur un modèle TBI de rat afin d'identifier des marqueurs spécifiques de la lésion. En utilisant le MALDI-MSI, nous avons effectués une reconstruction 3D du cerveau lésé 3 jours post-lésion et nous avons représentés les molécules lipidiques spécifiques à la lésion. Après, cette analyse est réalisé avec d’autres délais après l’impact: 1, 3, 7 et 10 jours. En parallèle, une analyse microprotéomique est réalisée sur des coupes de tissus dans une approche visant à corréler les modifications lipidiques et protéiques. Nos résultats ont permis d'identifier une famille de lipides, les acylcarnitines, exprimés dans le cortex lésé avec une intensité maximale à 3 jours post-impact. Les données de protéomiques ont montrés une régulation positive de l’expression de protéines liées à la maladie de Parkinson. Dans l’ensemble, nos résultats décrivent un lien entre le TBI léger et la maladie de Parkinson dès 3 jours après l’impact, avec un rôle possible de l’acylcarnitine. Cette même famille de molécules est aussi présente dans les lésions médullaires. Dans une approche thérapeutique, les résultats précédents ont montrés que la protéine RhoA est un candidat majeur dans SCI. Après avoir utilisé un inhibiteur de RhoA, une étude protéomique a été réalisée pour évaluer l’impact sur ces lésions. Les résultats montrent que les traitements in-vivo et in-vitro avec l’inhibiteur stimule la croissance neuritique et la régénération axonale. / In the context of studying biological alterations occurring post impact to the central nervous system, my thesis was focused on studying the proteomic and lipid changes occurring post injury to the brain and spinal cord. A fundamental spatio-temporal study was conducted on an open-head rat TBI model to identify potential injury-specific markers. Using MALDI MSI, we performed 3D reconstruction of the injured brain at 3 days after injury and depicted lesion-specific m/z lipid molecules. After, MALDI MSI was applied on the acute/sub-acute time frame post impact: 1 day, 3 days, 7 days, and 10 days. In parallel, a microproteomic analysis was carried out on tissue segments directly consecutive to the imaged ones in an approach to correlate both lipid and protein changes. Our results yielded the identification of a family of lipids, acylcarnitines, which are expressed within the injured cortex with maximum intensity 3 days post impact. These lipid molecules also were found to be expressed in the substantia nigra and microproteomics data showed an upregulation in expression of Parkinson’s related proteins. Taken altogether, our results depict a role of link between mild-TBI and Parkinson’s disease as early as 3 days post impact, with a possible role of acylcarnitine. This same family of molecules was also present in SCI. In a therapeutic approach previous results showed RhoA protein as a major candidate post impact in SCI. After using RhoA inhibitor treatment, a proteomic study was carried out to investigate its impact on SCI. The results showed that both in-vivo and in-vitro treatment with RhoA inhibitor stimulated neurite outgrowth and helped in axonal regeneration.

Les neurones sérotoninergiques forment des réseaux complexes avec les autres systèmes de neurotransmission dans le système nerveux central. Le rôle du récepteur 5-HT2B dans ces réseaux est peu connu. L’ablation génétique ou la surexpression virale du récepteur 5-HT2B dans les neurones sérotoninergiques, nous ont permis de mettre en évidence sa participation à l’excitabilité de ces neurones. De fait, le récepteur 5-HT2B est nécessaire à l’action des antidépresseurs et de l'ecstasy qui provoquent une accumulation extracellulaire de sérotonine. Aussi, le récepteur 5-HT2B est capable d’agir tel un modulateur positif, à l’opposé des autorécepteurs 5-HT1A, sur l’activité des neurones sérotoninergiques. Ensuite, l’étude de la distribution du récepteur 5-HT2B et de son interaction avec la protéine de pontage CIPP nous a permis de décrire la distribution subcellulaire du récepteur 5-HT2B dans des cultures primaires de neurones d’hippocampe. La co-expression du récepteur 5-HT2B avec CIPP augmente significativement son adressage somatodendritique dans les synapses excitatrices. Au niveau fonctionnel, CIPP augmente la libération dendritique de calcium dépendante de la stimulation du récepteur 5-HT2B. En synergie avec CIPP, cette stimulation augmente le regroupement des récepteurs glutamatergiques NMDA suggérant un rôle dans la plasticité synaptique pouvant expliquer certains résultats précédents. / Serotonergic neurons are organized in complex networks interacting with other neurotransmitter systems in the brain. The 5-HT2B receptor contribution in these networks remains unclear. Using 5-HT2B receptor genetic ablation or a viral overexpression in the serotoninergic neurons, we have demonstrated its participation to the excitability of these neurons. In fact, 5-HT2B receptors are necessary for serotonin accumulation induced by ecstasy and antidepressants effects. Moreover, 5-HT2B receptors activation counteracts the 5-HT1A dependant inhibition on serotonergic neurons activity. Here we propose 5-HT2B receptor as positive modulator of serotonergic neurons. Then, studying 5-HT2B receptors and CIPP scaffold protein interaction allow us to identify the subcellular distribution of the receptor and a functional role of CIPP. Indeed, overexpression of both proteins in primary hippocampal cultures of neurons increases 5-HT2B receptors somatodendritic targeting at excitatory synapses. Thus CIPP increases dendritic calcium release dependent on 5-HT2B receptor stimulation. In synergy with CIPP, this stimulation increases NMDA receptors clustering suggesting a role in synaptic plasticity that could explain some of the previous findings.

Les homéoprotéines sont des facteurs de transcription qui en plus de leur rôle important durant le développement des métazoaires, bénéficient de fonctions autonome et non autonome-cellulaire dans le cerveau adulte. Parmi ces homéoprotéines, Engrailed1/2 (collectivement Engrailed) est exprimée dans les neurones dopaminergiques mésencéphaliques adulte, ceux-là même qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson. Chez les souris délétées d’une copie du gène (En1+/-), une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques s’accompagne de symptômes moteurs et non moteurs rappelant la maladie de Parkinson, ce qui pourrait faire de ces souris un modèle nouveau et intéressant de cette maladie neurodégénérative. Des expériences de transduction de la protéine En1 dans les cellules du mésencéphale de souris démontrent son effet neuroprotecteur dans des modèles toxicologiques de la maladie de Parkinson et chez les souris En1+/-, menant à l’hypothèse qu’Engrailed est important dans la physiopathologie de cette maladie. L’essentiel de ce travail de thèse s’inscrit dans la compréhension des mécanismes d’action de l’homéoprotéine Engrailed dans les neurones dopaminergiques mésencéphaliques. L’activité physiologique importante de ces neurones et le stress métabolique oxydant qui est généré touche plusieurs compartiments cellulaires, dont le noyau. La stabilité du génome semble être un aspect majeur de l’action d’Engrailed dans ces neurones. D’abord contre les effets délétères du stress oxydatif sur l’intégrité de l’ADN et la structure de la chromatine, ensuite, contre l’activité génotoxique des éléments transposables LINE-1. / Homeoproteins are a major class of transcription factors that exert some of their functions through non-cell autonomous activity, due to their ability to transfer between cells. Two of these homeoproteins, En1 and En2 (collectively Engrailed) are responsible for midbrain dopaminergic (mDA) neuron development, and maintenance during adulthood. En1+/- mice display a selective and progressive degeneration of the mDA neurons, reminiscent of Parkinson disease (PD). Engrailed infusion confers neurotection against cell death in several mouse models of PD, leading to the hypothesis that Engrailed could be implicated in the physiopathology of the disease. To dissect the mechanisms underlying Engrailed-mediated protection, the transcriptome of mDA neurons in En1+/- was analyzed. It was found that the loss of one En1 allele leads to severe alterations in the expression of DNA damage response and chromatin remodeling genes. The same alterations were detected and amplified in an acute mouse model of oxidative stress, suggesting that mDA neurons from En1+/- mice are less resistant to oxidative stress and, conversely, that Engrailed may protect them against oxidative stress. Indeed, Engrailed transduction into mDA neurons saves them from cell death and restores all DNA damage and epigenetic marks. A second mechanism neuroprotection by Engrailed concerns LINE-1 elements. These retrotransposons have the ability to create genomic instability through their endonuclease activity. Their direct repression by Engrailed could be part of a general protective activity against genomic instability.

Dans ce travail de thèse, nous avons modélisé le rôle de la dopamine dans l'apprentissage et dans les processus de sélection de l'action en lien avec les ganglions de la base. L'activité des neurones dopaminergiques présente de nombreuses similarités avec l'erreur de prédiction de la récompense utilisée par les algorithmes d'apprentissage par renforcement. Ainsi, ces neurones sont supposés guider le processus de sélection de l'action.Dans une première partie, nous avons analysé l'information encodée par les neurones dopaminergiques dans une tâche à choix multiples en la comparant à différentes informations utilisées par les modèles d'apprentissage par renforcement. Nos résultats suggèrent que l'information encodée par les neurones dopaminergiques enregistrer dans la tâche n'est que partiellement compatible avec une erreur de prédiction et semble en partie dissociée du comportement.Dans une deuxième partie, nous avons simulé l'effet de la dopamine sur un modèle des ganglions de la base prenant en compte des connections existant chez le primate, souvent négligées dans la littérature. La plupart des modèles actuels font en effet l'hypothèse d'une séparation stricte de deux chemins dans les ganglions de la base : le chemin direct lié à la récompense et le chemin indirect lié à la punition. Cependant des études anatomiques remettent en question cette dissociation, en particulier chez le primate. Nous proposons ainsi d'étudier comment différents niveaux de dopamine, dans le contexte de la maladie de Parkinson, affectent l'apprentissage et la sélection de l'action dans ce modèle / In this thesis work, we modelled the role of dopamine in learning and in the processes of action selection through its interaction with the basal ganglia. During the 90’s, the work of Schultz and colleagues has led to major progress in understanding the neural mechanisms underlying the influence of feedback on learning. The activity of dopaminergic neurons exhibited properties of the reward prediction error signal used in so-called Temporal Difference (TD) machine learning algorithms. Thus, DA has been thought to be the neural signal that help us to adapt our behavior. In the first part of my PhD, we analyze the information encoded by dopaminergic neurons recorded during a multi-choice task. In this purpose, we modeled the task and simulated different TD learning algorithms to quantitatively compare their ability to reproduce dopamine neurons activity. Our results show that the information carried out by dopamine neurons is only partly consistent with a reward prediction error and seems to be dissociated from behavioral adaptation.In the second part of my PhD, we study the effect of different levels of dopamine in a biologically plausible model of primates basal ganglia that considers existing connections often neglected in the literature. Indeed, most of current models of basal ganglia assume the existence of two segregated pathway: the direct pathway associated with reward and the indirect pathway associated with punishment. However, anatomical studies in primates revealed that these two pathways are not dissociated. We study the ability of such a model to reproduce beta oscillations observed in Parkinsonian and the differences in reward and punishment sensitivity, with high or low-level of dopamine.

Comment les souvenirs olfactifs sont-ils stockés dans notre cerveau? Plusieurs études suggèrent que le cortex olfactif (piriforme) jouerait un rôle important dans la mémoire olfactive. J'ai donc voulu déterminer si cette région du cerveau est impliquée dans le rappel d'un souvenir olfactif. Pour cela, j'ai manipulé l'activité des neurones du cortex piriforme ayant été actifs pendant un apprentissage olfactif aversif, en utilisant cfos comme marqueur d'activation neuronale. Plus précisément, j'ai choisi de travailler avec la lignée de souris transgénique cfos-tTA (et de manière moins développée avec la lignée fosCreERT2) et d'utiliser les récepteurs "DREADDs". J'ai montré que lors du test de mémoire, l'inactivation des neurones du cortex piriforme actifs pendant l'apprentissage rend la souris amnésique. De manière réciproque, la réactivation artificielle de ces neurones récupère le souvenir de l'association odeur-stimulus aversif. Ainsi, une trace mnésique se forme au niveau du cortex piriforme, et plus précisément au niveau des neurones actifs lors de l'apprentissage. Ce résultat ouvre la voie à de nombreux champ d'investigations pour mieux comprendre les mécanismes de la mémoire. J'ai choisi d'explorer de manière préliminaire l'effet de l'apprentissage sur la représentation des odeurs au niveau du cortex piriforme. En parallèle, en utilisant une approche théorique, j'ai étudié si un modèle basé sur les variations de potentiel de membrane dendritique pouvait prédire l'occurrence d'un type de plasticité à une synapse corticale. L'ensemble de ces travaux ont permis d'accroître nos connaissances sur le fonctionnement de la mémoire olfactive. / Olfaction is an evolutionarily old sensory modality that plays key roles in the survival of many species and is densely interwoven with memory and emotions. However, how odor memories are formed and stored in the brain remains largely unknown. To address these questions, we studied the olfactory (piriform) cortex of mice, which is a good candidate for encoding olfactory memory traces. We used c-fos as a marker of neural activity and the cfos-tTA transgenic mouse line (and the fosCreERT2 mouse line to a lesser extent) to selectively express chemogenetic receptors (DREADDs) in piriform neurons that are active during an olfactory fear conditioning task. We found that chemogenetically reactivating these ensembles artificially retrieves the memory while chemogenetically silencing them impairs memory retrieval. Piriform neurons active during olfactory learning thus play a key role in memory retrieval. These results open new horizons in understanding memory trace formation. We decided to explore in a preliminary way how learning shapes piriform network properties. In parallel, using a theoretical framework, we investigated if a model based on dendritic voltage could predict synaptic plasticity. Taken together, these experiments will provide important insights into the mechanisms of odor coding and memory.

Le gène nucleoredoxin-like 1 (NXNL1), composé de deux exons et d'un intron, code pour RdCVF lorsque l'intron est retenu et RdCVF-long (RdCVFL), une thiorédoxine active, lorsque qu'il est excisé. RdCVFL est une enzyme protégeant les photorécepteurs du stress oxydatif. RdCVF exprimé et sécrété que par les bâtonnets interagit avec son récepteur basigin 1 (BSG1) à la surface des cônes, stimule l'entrée du glucose. Dans la rétinopathie pigmentaire, les bâtonnets dégénèrent progressivement, RdCVF n'est plus exprimé et les cônes meurent. RdCVF tronqué dans le motif thiorédoxine ne possède pas d'activité thiol-oxydoréductase. Les cônes sont les ancêtres des bâtonnets. NXNL1 codait à l'origine pour RdCVFL, et les cônes des mammifères n'expriment donc plus que cette protéine. Chez l'hydre, apparue il y a 600 millions d'années, NXNL ancestral est exprimé. RdCVFL la protège contre les radicaux libres, RdCVF est exprimé, mais n'interagit pas avec basigin, il manque chez l'hydre un des acteurs de la signalisation métabolique de RdCVF. Il y a 400 millions d'années, chez la lamproie, seuls les bâtonnets expriment RdCVF. Son récepteur BSG1 se lie à RdCVF; les acteurs de la signalisation étaient donc présents chez les vertébrés anciens avec des bâtonnets fonctionnels. Le bénéfice pour la vision par l'addition d'une nouvelle fonction de NXNL1 a joué un rôle durant l'évolution de ce système. Une séquence en 3' du premier exon du gène NXNL1 lie la protéine nucléoline impliquée dans l'épissage et exprimée par les bâtonnets mais pas par les cônes. Cette protéine doit réguler l'épissage alternatif du gène NXNL1. / The nucleoredoxin-like 1 gene (NXNL1), which is composed by two exons and one intron, encodes for RdCVF made from an unspliced mRNA and RdCVF-long (RdCVFL), an active thioredoxin, when the intron is excised. RdCVFL is an enzyme that protects photoreceptors against oxidative stress. RdCVF is only expressed and secreted by the rods and interacts with its receptor basigin 1 (BSG1), expressed by cones and stimulates glucose entry. So in retinitis pigmentosa, characterized by progressive rods degeneration, RdCVF is no longer expressed and cones die. RdCVF corresponds to a truncated thioredoxin-like protein with no thiol-oxidoreductase activity. According to the knowledge of retina evolution, the cones are rods ancestors and NXNL1 originally encode for the RdCVFL, and today, mammalian cones only expresses this protein. In hydra that appeared 600 million years ago, ancestral NXNL gene was found, RdCVFL protects it against free radicals attack and RdCVF already existed. But hydra basigin doesn’t interact with RdCVF, so it lacks one of the metabolic signaling actors of RdCVF in hydra. 400 million years ago, In lamprey only rods produce RdCVF. Lamprey BSG1 binds RdCVF; actors signaling were present in oldest vertebrate that present functional rods. This original alternative splicing system has played a role during evolution by adding a new function of NXNL1 gene leading to a benefit in vision. I identified a sequence in 3’ RNA of exon n°1 of NXNL1 gene that binds the nucleolin protein involved in splicing and expressed by the rods but not by the cones. This protein must regulate the NXNL1 alternative splicing.

La perception consciente du monde extérieur repose sur la coordination spatiotemporelle de l’activité des neurones corticaux. Les aires corticales primaires chez les mammifères sont organisées en six couches. Il a été proposé que l’information sensorielle soit traitée de façon sérielle à travers les 6 couches du cortex. D’abord au niveau de la couche IV, cible des afférences thalamiques. Ensuite au niveau des couches II/III, innervées par les neurones excitateurs de la couche IV. Et enfin par les neurones des couches profondes, V et VI, qui sont innervés par les cellules pyramidales des couches II/III. Les neurones pyramidaux de la couche V constituant la principale sortie du néocortex.Il a récemment été montré que les neurones des couches profondes reçoivent également des informations sensorielles directement par des afférences thalamiques, ce qui pose la question du rôle de la connectivité interlaminaire dans le traitement sensoriel opéré par le cortex.J’ai ainsi tiré profit de la technique d’électroporation in utero qui permet d’exprimer spécifiquement des protéines photo-activables dans les cellules pyramidales des couches II/III du cortex somesthésique primaire de la souris. En procédant à des enregistrements unitaires des neurones corticaux à la fois chez des animaux anesthésiés et éveillés, j’ai montré que le recrutement des neurones pyramidaux des couches II/III amplifie les réponses sensorielles des neurones de la couche V. Par ailleurs, l’analyse de cette amplification en fonction de l’intensité des stimulations sensorielles indique que la connectivité interlaminaire joue un rôle majeur dans la modulation du gain des neurones de la couche de sortie du cortex. / The sensory perception of the external world relies on the coordinated activity in space and time of cortical neurons. Primary sensory areas of mammals are organized in six layers.It has been suggested that sensory information is processed serially through the six layers of the cortex. Sensory information is supposed to propagate first through the layer IV, principal target of thalamic axonal projections. Cortical layers II/III then receive sensory information relayed by layer IV excitatory neurons. Finally, deep cortical layers V and VI are connected by layer II/III pyramidal cells. Layer V pyramidal neurons are the principal output of the neocortex.Recently, it has been shown that deep layer neurons receive direct thalamic inputs relaying sensory information. The role of the translaminar connectivity during sensory processing remains an opened question.I took the advantage of in utero electroporation to express photo-sensitive proteins specifically in layer II/III pyramidal cells of the mouse primary somatosensory cortex.By proceeding to extracellular recordings of cortical neurons of either anesthetized or awake mice, I have shown that the recruitment of layer II/III pyramidal neurons amplifies layer V neurons sensory responses. Moreover, the analysis of this amplification phenomenon as a function the sensory stimulation intensity suggests that translaminar connectivity can operate a gain modulation of the layer V pyramidal neurons.

La dépendance à la nicotine est un problème sociétal majeur. De nombreuses personnes continuent à fumer, malgré des conséquences négatives pour la santé bien connues. La recherche sur la toxicomanie se concentre généralement sur la motivation à obtenir cette drogue, le sevrage, rendu difficile par les symptômes de manque et la persistance des comportements appris. Au cours de cette thèse, je me suis concentrée sur les interactions entre les systèmes dopaminergique et nicotinique dans les comportements de prise de décision. Je me suis particulièrement intéressée aux effets de la nicotine administrée passivement de manière chronique. Mettre en évidence les modifications dans la signalisation dopaminergique, et les altérations des comportements de choix qu'implique la consommation de drogue, permet un autre éclairage sur l'état de dépendance, mais ouvre aussi de nouvelles perspectives sur le traitement des addictions et sur les notions de vulnérabilité et de comorbidité avec d'autres pathologies. Les théories de la prise de décision suggèrent que les individus analysent les bénéfices et les coûts potentiels pour guider leurs actions. Ainsi, faire des choix appropriés nécessite d'apprendre la valeur des options disponibles à partir de l'expérience. Ce processus reposerait principalement sur l'activité des neurones dopaminergiques. Une question cruciale est de savoir si les processus computationnels sous-jacents aux choix peuvent être modifiés de manière durable par l'exposition à la nicotine et/ou par la manipulation des récepteurs nicotiniques. Nous avons développé un paradigme comportemental, de type bandit manchot avec des stimulations intra-crâniales comme récompenses, qui permet d'évaluer la prise de décision basée sur la valeur et l'exploration. Nous avons étudié le rôle de la transmission nicotinique dans l'équilibre comportemental entre exploration et exploitation à l'aide de souris knock-out pour la sous-unité beta2 du récepteur nicotinique. Nous démontrons que les souris beta2KO explorent moins que les souris de type sauvage suggérant un rôle des nAChR dans la traduction de l'incertitude attendue en motivation à explorer. Dans une deuxième étape, nous analysons l'effet d'une exposition chronique à la nicotine sur ces processus de prise de décision. Il a été proposé que la libération phasique de dopamine serait cruciale pour l\'apprentissage, alors que l'activité tonique serait plus impliquée dans l'expression d'un comportement précédemment acquis. Nous montrons ici que la nicotine, sur le long terme, peut altérer l'activité spontanée des cellules dopaminergiques et ainsi modifier la libération phasique et tonique de dopamine. Cette modification se traduit par une augmentation de la "sensibilité à la valeur", et donc une altération des choix. Un individu sous nicotine chronique se concentre davantage sur les récompenses plus importantes. Nous avons mimé cet effet par une activation optogénétique tonique des neurones dopaminergiques. Ces travaux mettent en lumière les mécanismes qui sous-tendent les changements dans la prise de décision lors d'une exposition aux drogues. / Nicotine addiction is a major societal dilemma: despite the well-known adverse consequences to health, more than one billion persist in the habit. Much addiction research focuses on the motivation to obtain and take drugs and the difficulties of abstinence due to withdrawal effects and learned behaviour. My research focuses on the interactions between the dopaminergic and nicotinic systems in value-based decision-making behaviour, as well as the effects of passively administered nicotine within this framework. Understanding the alterations in the dopamine (DA) system and choice behaviour occurring with drug consumption provides another angle on the addictive state, the general predispositions and vulnerabilities for co morbid disorders. This knowledge could unveil new perspectives towards addiction treatment. Theories of decision-making suggest that individuals analyse potential benefits and costs to guide their actions based on experience. A multitude of studies have drawn links between DA cell activity and such choice behaviour. Dopamine signals attribute to the evaluation of available options to select future actions. The addictive nature of nicotine is well established, but can a much more alarming link be made between its effect on the DA system and fundamental perception of our environment ? Could basic computations underlying choices be significantly modified by drug exposure and/or by the manipulation of nicotinic receptors ? We designed a behavioural paradigm that allows us to assess value-based decision-making in different mouse models and with different manipulations of the cholinergic-dopaminergic circuits. We investigated the role of nicotinic transmission in the exploration/exploitation tradeoff using a beta2 subunit-containing nicotinic acetylcholine receptor knockout mouse model. Using a spatial version of a three-armed bandit task and intra-cranial self-stimulation as reward, we demonstrate that beta2KO mice explore less than the WT. This finding suggests the role of specific nAChRs in the translation of expected uncertainty into motivational value and exploratory decision-making. Secondly, we analysed the effect of chronic nicotine exposure in this decision process. It has been proposed that phasic dopamine release could provide a teaching signal necessary for learning, while tonic dopamine levels could influence the implementation of previously learned behaviours. Here we show that long-term nicotine exposure can alter the spontaneous activity of VTA DA cells and therefore change phasic and tonic DA signalling. These modifications translate into an enhanced value-sensitivity; the ability to discriminate between different values. We replicated this effect through optical stimulation of VTA DA neurons on a high tonic frequency. This illustrates that organisms under chronic nicotine focus on higher rewards. This data sheds a new light on the mechanisms underlying drug-induced changes in decision-making.

La crête neurale (CN) est une structure multipotente transitoire de l'embryon de vertébrés. La CN céphalique (CNC), mais pas la CN troncale (CNT), fournit des tissus mésenchymateux (squelette, derme et tissus adipeux de la face). Cette capacité de la CNC est liée à l'absence d'expression des gènes de type Hox. Cependant, les cellules de la CNT possèdent des potentialités mésenchymateuses à l'état dormant, qui peuvent s'exprimer en culture. Les mécanismes moléculaires qui régulent les potentialités mésenchymateuses de la CN le long de l'axe antéro-postérieur restent incompris. Chez l'embryon d'oiseau, nous avons étudié l'influence des facteurs de transcription Hox et Six sur la formation du mésenchyme par la CN. D'une part, nos analyses in vivo et in vitro montrent que Six1 est présent dans des cellules mésenchymateuses de la CN et du mésoderme, suggérant un rôle dans le développement musculo-squelettique de la tête. D'autre part, nous avons testé l'hypothèse d'un rôle inhibiteur des facteurs Hox. Nos résultats montrent que l'expression ectopique de Hoxa2 dans les cellules de CNC en culture inhibe la production d'ostéoblastes, sans affecter celle des cellules nerveuses et mélanocytaires. Dans la CNT, nous avons trouvé que la différentiation osseuse, cartilagineuse et adipocytaire, est fortement réduite après la surexpression de Hoxa2, sans effet sur les autres phénotypes dérivés de la CN. Ces résultats suggèrent que les potentialités mésenchymateuses de la CN sont régulées, au moins en partie, par un mécanisme commun aux cellules de CNC et CNT, mettant en jeu une inhibition de l'activité du gène Hoxa2. / The neural crest (NC) is a transitory multipotent structure of the vertebrate embryo. The cephalic NC (CNC), not the trunk NC (TNC), gives rise to mesenchymal cell types (contributing to craniofacial skeleton, dermis and adipose tissue). This capacity of the CNC has been linked to the absence of Hox gene expression in the most rostral region of the embryo. However, TNC cells do have mesenchymal potentialities, although in a dormant state in vivo, but which can be disclosed after NC in vitro culture. The molecular mechanisms that regulate mesenchymal potentials of the NC cells along the rostral-caudal axis are still elusive. Here, we have used the avian embryo model to investigate the possible influence on NC mesenchymal fate, of Hox and Six transcription factor genes. On the one hand, in vivo and in vitro culture analyses show that Six1 gene is expressed in mesenchymal cell populations derived from both cranial NC and mesoderm, suggesting a role for Six1 in muscle-skeletal development in the head. On the other hand, we have tested the hypothesis of an inhibitory action of Hox genes on NC cell mesenchymal differentiation using NC in vitro cultures. In CNC cells, we found that ectopic expression of Hoxa2 strongly reduces the production of osteoblasts, while neural and melanocytic phenotypes are unaffected. In the cultured CNT cells, overexpression of Hoxa2 results in largely impaired differentiation into bone cells, chondrocytes and adipocytes, whereas other NC derivatives are unchanged. These results suggest that mesenchymal potentials of the CNC and TNC are controlled, at least in part, via a common mechanism that involves inhibition of Hoxa2 gene activity.