Aquesta tesi doctoral ha estat realitzada a la Unitat d'Histologia i Neurobiologia de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i és fruit de 4 anys de treball dins el camp de la plasticitat sinàptica, concretament en la pèrdua de connexions nervioses. La pèrdua de connexions nervioses és un procés que es dóna en diferents situacions de la vida dels organismes, com és per exemple l'envelliment o durant el decurs de determinades malalties neurodegeneratives. També, però, es dóna de manera fisiològica durant el desenvolupament postnatal. En aquest estudi s'intenta esclarir quin és el sistema o sistemes implicats en la pèrdua de connexions nervioses que esdevé postnatalment de manera fisiològica a les unions neuromusculars (UNM) -sinapsis existents entre una neurona motora i una cèl.lula muscular-. En nèixer, les cèl.lules musculars es troben innervades per més d'un terminal nerviós. Aquests terminals nerviosos redundants s'aniran eliminant fins a assolir l'estat de monoinnervació, situació normal a les UNM madures. En aquesta tesi s'ha intentat comprovar la hipòtesi de que la maduració de les UNM durant el procés d'eliminació sinàptica postnatal depèn de l'activació d'una cascada de proteïnes de transducció de senyal que s'inicia amb l'activació del receptor de la trombina PAR-1, present aquest al component postsinàptic (cèl.lula muscular) de la UNM, i la posterior activitat d'una Proteïna Quinasa C (PKC), concretament de la isoforma , demostrant que l'activació d'aquest sistema accelera tant el procés de desconnexió axonal com la maduració dels agrupaments d'acetilcolina postsinàptics. / This doctoral thesis has been done at the Unitat d'Histologia i Neurobiologia of the Faculty of Medicine at the Rovira i Virgili University. It is the result of 4 years working in the synaptic plasticity field, specifically in the loss of nerve connections.The loss of nerve connections is a process that occurs during the ageing of the nervous system and in certain neurodegenerative diseases. The process also takes place during postnatal development in a physiological way when a precise pattern of neural connections is established thanks to the elimination of redundant synapses. With this study we try to know which is the system or systems implied in the loss of nerve connections that occurs during the postnatal development at the neuromuscular junction (NMJ) -the synapses between a motoneuron and a skeletal muscle fiber-. Individual skeletal muscle fibers in newborn rodents are innervated at a single endplate by several motor axons, whereas in adult mammals, each muscle fiber is innervated by a single motoneuron. This drastic reduction in polyneuronal innervation is produced by an activity-dependent competitive withdrawal of supernumerary axons. The proteases have been implicated in this process. In this thesis I tested the hypothesis whether the maturation of the NMJ during the synapse elimination process results from a signal transduction cascade initiated by activation of the protease thrombin receptor PAR-1, localized in the postsynaptic membrane (skeletal muscle fiber) and a Protein Kinase C (PKC) activity, specifically by the theta PKC isoform activity. We have demonstrated that thrombin, through the activation of its receptor PAR-1 localized, at least in part, on the postsynaptic membrane and a theta PKC activity mediates the maturation of the neuromuscular junctions.

Serina/Treonina quinases a la sinapsi neuromuscular: Especialització de les isoformes de la proteïna quinasa CLes serina/treonina quinases són una família d'enzims abundants en molts tipus cel·lulars i essencials per a la transducció de senyals intracel·lulars. A la sinapsi neuromuscular, les serina/treonina quinases PKC i PKA estan implicades en mecanismes de modulació de la neurotransmissió tant en l'adult com en el desenvolupament postnatal contribuint als mecanismes de consolidació de connexions sinàptiques i també d'eliminació d'altres per a configurar els circuits neurals madurs. Conèixer els mecanismes que tenen lloc durant el procés d'eliminació sinàptica postnatal ajudarà a conèixer aquells que tenen lloc durant la pèrdua de sinapsis en malalties neurodegeneratives i en l'envelliment. En aquesta tesi es demostra la localització cel·lular a la sinapsi neuromuscular d'isoformes de la PKC i de subunitats de la PKA així com l'acoblament d'isoformes dependents de calci a la neurotransmissió en condicions de repòs i després de l'estimulació nerviosa i l'acció de la PKC  en el procés d'eliminació sinàptica. / Serine/treonine kinases at the neuromuscular junction: Specialization of the isoforms of the protein kinase CSerine/treonine kinases are an essential family of enzymes for the signal transduction in a diverse range of cell types. In the neuromuscular junction, the serine/treonine kinases PKC and PKA are involved in the control of transmitter release in the neuromuscular synapses from adult rats as well as in the postnatal development contributing to consolidate of some synaptic connections and also to eliminate some others to configure the motoneuron circuits. To know the mechanisms that occur during the process of postnatal synaptic elimination will help to know those that take place during the progressive synapse loss that occurs during ageing and in certain neurodenerative diseases. This work demonstrates the cellular localization of the isoforms of the PKC and subunits of the PKA at the neuromuscular synapse. Also, describes the cellular localization of calcium-dependent PKC isoforms associated with synaptic activity in the skeletal muscle and in the neuromuscular synapse of the adult rat under resting conditions and after stimulation. Moreover, it has been studied the action of the PKC  in the process of synaptic elimination.

L'urani empobrit s'ha utilitzat durant dècades en l'àmbit de la medicina i també ha tingut aplicacions industrials, però no ha estat fins a l'ús militar, en els conflictes del Golf i dels Balcans, que la població s'ha preocupat sobre les possibles conseqüències d'aquesta exposició.La preocupació originada pels problemes de salut que podrien patir les poblacions que es troben en les zones de conflicte en què s'ha emprat munició amb urani empobrit ha plantejat en l'àmbit de la salut ambiental molts interrogants importants.D'altra banda, l'estrès és una resposta altament individualitzada a un repte extern o intern. És evident que la humanitat pot estar exposada a diferents tipus d'estrès, i una situació on es fa especialment evident l'estrès és un conflicte bèl·lic.Com que tant els canvis neurocomportamentals i fisiològics com les alteracions bioquímiques es donen com a resposta a l'estrès, l'exposició concurrent a urani i estrès es podria manifestar com una interacció, per que n'augmenti o en modifiqui els efectes.L'objectiu d'aquest treball és avaluar els efectes de l'exposició a l'urani (UAD) sobre la reproducció i la conducta, així com la influència que l'estrès pot exercir en aquesta exposició.De forma generalitzada, no s'observen variacions en els tests d'aprenentatge realitzats a mascles exposats a UAD, ni en funció de les dosis administrades ni per l'estrès.En aquest estudi s'observa que l'exposició oral a UAD de manera crònica produeix alteracions en la morfologia i la producció d'esperma, així com alteracions morfològiques progressives als túbuls seminífers dels testicles en funció de la dosi. D'altra banda l'administració de dosis elevades d' UAD produeix una important transformació angiomatosa al ronyó. En tots els teixits d'estudis, l' UAD ha provocat una alteració dels sistemes antioxidants.No s'observen, de forma global, diferències significatives en el nombre total d'implantacions, implantacions viables i no viables/ventrada. No obstant això, l' UAD provoca una disminució, no dependent de la dosi, del percentatge de femelles prenyades.En la descendència dels animals exposats a UAD, els diferents paràmetres de desenvolupament físic i neuromotor, així com d'aprenentatge, globalment no es veuen afectats. A més, l'estrès no modifica els resultats.Els resultats d'aquesta tesi doctoral mostren que l'exposició a UAD per via oral crònica en rates produeix signes de toxicitat en testicles, ronyó i cervell. L'estrès, per immobilització, aplicat conjuntament amb l' UAD a les dosis estudiades no en potencia els efectes. No obstant això, aquests resultats no comporten que l'estrès en general es pugui descartar com a factor potenciador del efectes de l'urani en altres dosis. / Depleted uranium has been used in medial and industrial applications for decades but only since its use in military conflicts in the Gulf and the Balkans has public concern been raised about potential health consequences from exposure to it.Moreover, uranium contamination becomes dispersed across the natural environment, thus entering the food chain. It means that for certain populations, the chemical toxic effects of uranium intake can be a matter of notable concern.On the other hand, stress is a highly individualized response of an organism to external or internal challenges. It is obvious that general population, as well as the military personnel are probably subjected to remarkable stressful events or experiences.It is also well known that neurobehavioral changes, together with physiological and biochemical alterations, are common response to stress. Taking into account that humans be potentially exposed to uranium, while they can be also concurrently subjected to stressful situations, the consequences could become apparent as an interaction,like an increase or a decrease of the effects.The main objective of the present study was to assess whether stress could enhance the potential adverse effects of uranium (UAD) on reproduction and behaviour.Neither UAD doses tested nor restraint stress induces alterations in the behavioural tests carried out in adult male rats exposed to uranium.The results of the current study suggest that chronic UAD exposure in males affects sperm production and morphology, as well as reveal dose related tubular and interstitial alterations of the testes. Moreover, histopathological examination of the kidneys revealed an angiomatose transformation in UAD-exposed animals.In brain, testes and kidneys, graded doses of UAD elicit depletion of the antioxidant defence system of the rat and induce oxidative stress.General data on pregnancy outcome measures show, neither in the number of total implants per litter nor in the number of viable and nonviable implants per litter significant differences among groups. However, UAD produced a significant (not dose-related) decrease in the pregnancy rate of treated rats.In the current study, restraint stress did not enhance the induced physical, neuromotor and behavioural changes in the offspring of UADexposed male rats.This doctoral thesis shows that oral UAD exposure in rats causes signs of toxicity in testes, kidneys and brain. The results of this investigation show that at the current UAD doses, restraint stress did not enhance the uranium-induced adverse effects in male rats. However, the influence of stress on these potential toxic effects cannot be discarded.

La pèrdua de contactes sinàptics és un fenomen que té lloc en tot el sistema nerviós durant la histogènesis dels circuits neuronals. La superproducció sinàptica inicial ve seguida d'una pèrdua de sinapsis anomenada eliminació sinàptica durant el desenvolupament, en l'envelliment i en algunes malalties. Les neurotrofines, són proteïnes essencials per la supervivència de les motoneurones i també participen en altres processos biològics. Amb el model neuromuscular de rosegadors hem investigat la localització de les neurotrofines (BDNF, NT-3 i NT-4) i els seus receptors (TrkB, TrkC i p75NTR) i la implicació en el procés de desconnexió i eliminació sinàptiques en el període postnatal i en el control local de la neurotransmissió colinèrgica de les sinapsis neuromusculars neonatals i adultes.Els principals resultats demostren que les neurotrofines i els seus receptors es localitzen en els components cel·lulars de la sinapsi neuromuscular i que exerceixen diferents efectes en l'alliberament de l'ACh i en el procés de l'eliminació sinàptica. / The loss of synaptic contacts is a phenomenon that it takes place in all the nervous system during the histogenesis of neural circuits. The initial synaptic superproduction comes followed by a synaptic contacts loss called synaptic elimination, given in the development period and also in the aging and in some illnesses. Neurotrophins are essential proteins for the survival of the motorneuron and also can participate in other biological processes.With the neuromuscular model of rodents we investigate the neurotrophins location (BDNF, NT-3 and NT-4) and its receptors (TrkB, TrkC and p75NTR) and its involvement in the disconnection process and synaptic elimination in the postnatal period and in the local control of the cholinergic neurotransmission in the neonatal and adult neuromuscular junctions.The main results demonstrate that neurotrophins and its receptors are found in the cellular components of the neuromuscular junction and exert different effects in the ACh release and in the process of synaptic elimination.

El present estudi s'ha plantejat per aprofundir en la influència de l'equilibri redox en aspectes de la biologia tumoral com són el metabolisme oxidatiu i el creixement cel·lular; a més a més, d'avaluar la importància de les espècies reactives d'oxigen en l'eficàcia de la quimioteràpia i establir la rellevància de la intensitat de l'estrès oxidatiu en la superació de la quimioresistència a fàrmacs convencionals. Els nostres resultats mostren que les diferències en l'estrès oxidatiu s'expressen segons el grau de diferenciació cel·lular i entre regions d'un mateix tumor. L'estat redox cel·lular, així com la resposta immediata al desequilibri oxidatiu generat, són factors determinants tant del creixement de la cèl·lula cancerosa com de l'eficàcia d'alguns agents antitumorals.En conclusió, els moduladors redox capaços de potenciar l'acció pro-oxidant de fàrmacs anticancerosos podrien tenir un potencial benefici per controlar el creixement de les cèl·lules canceroses i sensibilitzar-les novament a l'acció d'agents antitumorals clàssics

L'esquizofrènia és una de les psicosis més comunes que té una prevalença d'un 1% en la població mundial i una etiologia desconeguda. Una de les hipòtesis etiopatològiques més recolzades per l'esquizofrènia és la teoria del neurodesenvolupament la qual postula que l'origen de la esquizofrènia tindria lloc per alteracions de la neurogènesi i gliogènesi en les etapes del desenvolupament perinatal. Nombrosos estudis han descrit diverses alteracions de la mielina (substància blanca del cervell) en pacients esquizofrènics. La mielinització dels axons és important per una correcta transmissió del senyal entre neurones. Les cèl·lules responsables de sintetitzar mielina per embolcallar el axons en el cervell són els oligodendròcits. En humans els majors pics del procés de mielinització ocorren en la etapa perinatal, infantesa i adolescència. En aquesta última etapa és on es manifesten majoritàriament els primers símptomes de l'esquizofrènia.Diversos estudis de lligament apunten a que a la regió cromosòmica 6p hi podria haver un gen o gens de susceptibilitat per l'esquizofrènia. El nostre grup va escollir un gen d'aquesta regió, el gen que codifica pel Receptor Domini Discoidina 1 (DDR1), com a candidat per l'esquizofrènia. Se sap que DDR1 és un receptor tirosina quinasa que s'expressa de forma molt important en zones proliferatives durant el neurodesenvolupament del cervell de rata i ratolí i també s'ha vist que s'expressa en cervell humà. DDR1 té com lligant el col·lagen, el qual promou la diferenciació i proliferació de les cèl·lules neuroepitelials en rates. El nostre grup ha observat una important expressió de DDR1 en la substància blanca i en concret en els oligodendròcits durant el desenvolupament pre i postnatal en ratolins. A demés l'expressió d'aquest receptor segueix un patró espacio-temporal al procés de mielinització. En la present tesi doctoral hem estudiat per primera vegada en detall el patró d'expressió gènica i proteïca del receptor DDR1 en cervell humà mitjançant tècniques específiques d'hibridació in situ, immunohistoquímica i de quantificació d'RNAm. Hem trobat que existeix una associació positiva tan a nivell gènic com haplotípic de DDR1 amb l'esquizofrènia mitjançant un estudi d'anàlisi de variants tipus SNPs en una mostra de casos i control. També hem descrit per primera vegada que DDR1 és una proteïna de la mielina en cervell humà i que entre les 5 diferents isoformes que es coneixen només les isoformes DDR1c i DDR1a es relacionen amb la mielina. D'aquesta tesi es deriven les següents aportacions científiques: - Roig B, Virgos C, Franco N, Martorell L, Valero J, Costas J, Carracedo A, Labad A, Vilella E. The discoidin domain receptor 1 as a novel susceptibility gene for schizophrenia. Molecular Psychiatry. 2007. doi: 10.1038/sj.mp.4001995. IF: 11.8- Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Tomàs J, Costas J, Vogel WF, Vilella E. Identification of the tyrosine kinase receptor discoidin domain 1 (DDR1) as a novel myelin protein. Sotmés a revisió a la revista Glia. IF: 4.1- Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Vilella E. Quantitative analysis of DDR1 mRNA expression in normal and schizophrenic brain. Manuscrit en preparació. / Schizophrenia is one of the most common psychoses in the world today. It has a prevalence of 1% in the population and is of unknown etiology. One of the most widely accepted etiopathogenic hypotheses for schizophrenia is neurodevelopmental theory, which postulates that schizophrenia originates from a variety of neurogenetic and gliogenetic disorders during perinatal development. Many studies have reported that schizophrenic patients have alterations in their myelin (white matter of the brain). Axons must be myelinated if signals are to be properly transmitted between neurons. The cells that form the myelin sheaths of the axons in the CNS are the oligodendrocytes.In humans, the myelination process peaks in the perinatal, childhood and adolescence stages. It is during this last stage that the symptoms of schizophrenia become manifest. Several linkage studies indicate that the 6p chromosomal region may contain one or more susceptibility genes for schizophrenia. Our group chose a gene in this region, the gene encoding the discoidin domain receptor 1 (DDR1), as a candidate gene for schizophrenia.DDR1 is known to be a receptor tyrosine kinase which is highly expressed in proliferative areas during murine brain development, and has also been shown to be expressed in human brain. The DDR1 ligand is collagen, which promotes the proliferation and differentiation of the neurophitelial cells in rats. Our group has observed that DDR1 is significantly expressed in the white matter and particularly in oligodendrocytes during pre- and postnatal development in mice. Furthermore, the expression of this receptor follows a spatial-temporal pattern similar to the process of myelination.In this doctoral thesis we have made the first detailed study of the pattern of gene and protein expression of DDR1 in human brain, using specific techniques such as in situ hybridization, immunohistochemistry and quantification of RNAm. We found a positive association of DDR1 with schizophrenia in a case-control association study using markers of the SNP (single nucleotide polymorphism) type.We have also reported for the first time that DDR1 is a myelin protein in the human brain and that of the five different isoforms that are known only isoforms DDR1c and DDR1a are related to the myelin.The following scientific articles have been written as a result of this doctoral thesis:- Roig B, Virgos C, Franco N, Martorell L, Valero J, Costas J, Carracedo A, Labad A, Vilella E. The discoidin domain receptor 1 as a novel susceptibility gene for schizophrenia. Molecular Psychiatry. 2007. doi: 10.1038/sj.mp.4001995. IF: 11.8- Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Tomàs J, Costas J, Vogel WF, Vilella E. Identification of the tyrosine kinase receptor discoidin domain 1 (DDR1) as a novel myelin protein. Submitted to Glia. IF: 4.1- Roig B, Franco-Pons N, Martorell L, Vilella E. Quantitative analysis of DDR1 mRNA expression in normal and schizophrenic brain. Manuscript in preparation.

Es conocido que las sinapsis cambian en condiciones de normalidad durante el desarrollo que culmina en la maduración. Sin embargo, se han identificado cambios funcionales de corta duración actividad-dependientes en adultos normales. Así en el decremento de uso aparecen fenómenos de crecimiento axonal por elongación de algunos segmentos axonales. Y en el incremento de uso, dominan los fenómenos de retracción de algunas ramas axonales. En este contexto, el presente trabajo tiene como pretensión final conocer de forma clara la capacidad de adaptación plástica de las conexiones neuromusculares en el adulto normal.MATERIAL Y METODOS: Se utilizó el músculo Extensor digitorum longus (EDL) de ratas Sprague-Dawley macho, de 12 semanas de edad. Los animales fueron sometidos a un moderado incremento de actividad locomotora mediante una cinta sin fin. Las bandas de inervación de los músculos EDL fueron procesadas para microscopia electrónica de transmisión convencional. Con las imágenes obtenidas (a 5000x y 10000x) se realizo un estudio morfométrico con el programa semiautomático de análisis de imágenes MOP VIDEOPLAN.CONCLUSIONES MÁS RELEVANTES:1- La retracción axonal en músculos control es compensado por los siguientes cambios en estructuras relacionadas con la neurotransmisión: mas y mayores vesículas sinápticas y también incrementa el numero de vesículas que están en contacto con el axolema sináptico; mas zonas activas axonales; las membranas densificadas de las crestas postsinápticas decrecen en longitud pero esto es compensado por un mayor número.2- Los resultados morfométricos indican claramente que pequeños cambios en el nivel de actividad locomotora inducen a precisas adaptaciones morfológicas de una forma rápida. El incremento en las densificaciones postsinápticas sugiere un mecanismo compensatorio postsináptico a la retracción axonal. / The activity pattern of neuromuscular junctions can influence the structure, growth and remodeling responses and differentiation of the motor nerve terminals. Nerve terminal remodeling involving changes of growth and retraction in the normal adult are affected by the level of the animal's activity. In fact, nerve terminal retraction in the adult can be induced by the level of increased synaptic activity. In the present work we tried to analyze if a small physiologic increase in the locomotor's activity of the normal adult rats during a brief period of time can induce pre- and postsynaptic ultrastructural adaptations.MATERIAL AND METHODS: The Extensor Digitorum Longus (E.D.L.) muscles of 24 three-month-old male Sprague-Dawley rats were studied. The experimental animals spontaneously adapted to the moderately exercise by training a treadmill. Normally housed rats were used as controls. The neural zones from the right and left E.D.L. muscles were fixed in glutaraldehyde and conventionally processed for T.E.M. Cross-sectioned different end plates were directly recorded in magnetic support with a high definition video system. Morphometric analysis of pre- and postsynaptic structural parametres was performed with a semiautomatic image analysis system (MOP VIDEOPLAN).MAIN CONCLUSIONS: 1- Axonal retraction in normal muscles can be compensated by the following changes in the neurotransmission-related structures: Synaptic vesicles increase in diameter and also increase the number of synaptic vesicles in contact with the synaptic axolemma; active zones increase in number; postsynaptic membrane densifications decrease in length and that is compensated by an increase in number of these.2- The morphometric data clearly indicate that small and early physiological changes in the locomotor's activity in the normal adult are followed by precise morphologic adaptations. The increased differentiation of postsynaptic membrane densifications would suggest the existence of the postsynaptic compensatory mechanism for the presynaptic retraction.

La formació de tumors és el resultat d'alteracions genètiques successives que afecten, entre d'altres, a gens implicats en el control de la proliferació cel.lular. En aquest contexte, els proto-oncogens i els gens supressors de tumor han estat definits com a molècules que estan implicades en el control i la diferenciació cel.lular. L'alteració de l'expressió d'aquests gens permet a les cèl.lules escapar als mecanismes de regulació donant lloc a un creixement anormal (revisat a Solommon et al., 1991; Weinberg, 1993).Les pèrdues al.lèliques observades en tumors humans han suggerit la presència de gens supressors de tumor en les regions cromosòmiques. Els experiments efectuats fins ara han permès l'identificació de tres gens candidats: el Smad2, el Smad4 i el DCC. Els objectius concrets de la present tesi doctoral són:a) Estudi de la implicació dels gens DCC i Smad4 en els càncers de còlon i de pàncrees.b) Caracterització de la funció del DCC en les cèl.lules de l'epiteli gastrointestinal.c) Caracterització d'altres molècules implicades en la vida de transducció de senyal del DCC.

maviles@um.es / En la presente tesis doctoral se han estudiados diferentes aspectos relacionados con la composición glucídica, estructura, formación y origen de la zona pelúcida y las glicoproteínas que la forman, poniendo especial interés en la especie humana. Para este propósito hemos desarrollado tres líneas principales de investigación, estudio ultraestructural de la zona pelúcida y gránulos corticales de ovocitos humanos y de la síntesis de las glicoproteínas de la ZP humana y de ratón, análisis bioquímico y biofísico de las glicoproteínas de la zona pelúcida de hámster y análisis bioquímico y fisiológico de ZP2 y ZP3 recombinantes humanas expresadas en células CHO / In the present thesis, several aspects of the carbohydrate content, structure, formation and origin of the ZP, with special attention to the human ZP, have been analyzed. Therefore, the methods and techniques used in the present thesis included the ultrasctuctural study of human ZP, cortical granules and biosynthetic pathway of the human and mouse ZP, biochemical and cytochemical characterization of the hamster zona pellucid and characterization of recombinant human ZP2 y ZP3 expressed in CHO cells.

L’objectiu principal d’aquesta tesi és avançar en la comprensió del processament d’informació en xarxes neuronals en presència d’oscil lacions subumbrals. La majoria de neurones propaguen la seva activitat elèctrica a través de sinapsis químiques que són activades, exclusivament, quan el corrent elèctric que les travessa supera un cert llindar. És per aquest motiu que les descàrregues ràpides i intenses produïdes al soma neuronal, els anomenats potencials d’acció, són considerades la unitat bàsica d’informació neuronal, és a dir, el senyal mínim i necessari per a iniciar la comunicació entre dues neurones. El codi neuronal és entès, doncs, com un llenguatge binari que expressa qualsevol missatge (estímul sensorial, memòries, etc.) en un tren de potencials d’acció. Tanmateix, cap funció cognitiva rau en la dinàmica d’una única neurona. Circuits de milers de neurones connectades entre sí donen lloc a determinats ritmes, palesos en registres d’activitat colectiva com els electroencefalogrames (EEG) o els potencials de camp local (LFP). Si els potencials d’acció de cada cèl lula, desencadenats per fluctuacions estocàstiques de les corrents sinàptiques, no assolissin un cert grau de sincronia, no apareixeria aquesta periodicitat a nivell de xarxa. Per tal de poder entendre si aquests ritmes intervenen en el codi neuronal hem estudiat tres situacions. Primer, en el Capítol 2, hem mostrat com una cadena oberta de neurones amb un potencial de membrana intrínsecament oscil latori filtra un senyal periòdic arribant per un dels extrems. La resposta de cada neurona (pulsar o no pulsar) depèn de la seva fase, de forma que cada una d’elles rep un missatge filtrat per la precedent. A més, cada potencial d’acció presinàptic provoca un canvi de fase en la neurona postsinàptica que depèn de la seva posició en l’espai de fases. Els períodes d’entrada capaços de sincronitzar les oscil lacions subumbrals són aquells que mantenen la fase d’arribada dels potencials d’acció fixa al llarg de la cadena. Per tal de què el missatge arribi intacte a la darrera neurona cal, a més a més, que aquesta fase permeti la descàrrega del voltatge transmembrana. En segon cas, hem estudiat una xarxa neuronal amb connexions tant a veïns propers com de llarg abast, on les oscil lacions subumbrals emergeixen de l’activitat col lectiva reflectida en els corrents sinàptics (o equivalentment en el LFP). Les neurones inhibidores aporten un ritme a l’excitabilitat de la xarxa, és a dir, que els episodis en què la inhibició és baixa, la probabilitat d’una descàrrega global de la població neuronal és alta. En el Capítol 3 mostrem com aquest ritme implica l’aparició d’una bretxa en la freqüència de descàrrega de les neurones: o bé polsen espaiadament en el temps o bé en ràfegues d’elevada intensitat. La fase del LFP determina l’estat de la xarxa neuronal codificant l’activitat de la població: els mínims indiquen la descàrrega simultània de moltes neurones que, ocasionalment, han superat el llindar d’excitabilitat degut a un decreixement global de la inhibició, mentre que els màxims indiquen la coexistència de ràfegues en diferents punts de la xarxa degut a decreixements locals de la inhibició en estats globals d’excitació. Aquesta dinàmica és possible gràcies al domini de la inhibició sobre l’excitació. En el Capítol 4 considerem acoblament entre dues xarxes neuronals per tal d’estudiar la interacció entre ritmes diferents. Les oscil lacions indiquen recurrència en la sincronització de l’activitat col lectiva, de manera que durant aquestes finestres temporals una població optimitza el seu impacte en una xarxa diana. Quan el ritme de la població receptora i el de l’emissora difereixen significativament, l’eficiència en la comunicació decreix, ja que les fases de màxima resposta de cada senyal LFP no mantenen una diferència constant entre elles. Finalment, en el Capítol 5 hem estudiat com les oscil lacions col lectives pròpies de l’estat de son donen lloc al fenomen de coherència estocàstica. Per a una intensitat òptima del soroll, modulat per l’excitabilitat de la xarxa, el LFP assoleix una regularitat màxima donant lloc a un període refractari de la població neuronal. En resum, aquesta Tesi mostra escenaris d’interacció entre els potencials d’acció, característics de la dinàmica de neurones individuals, i les oscil lacions subumbrals, fruit de l’acoblament entre les cèl lules i ubiqües en la dinàmica de poblacions neuronals. Els resultats obtinguts aporten funcionalitat a aquests ritmes emergents, agents sincronitzadors i moduladors de les descàrregues neuronals i reguladors de la comunicació entre xarxes neuronals. / The main objective of this thesis is to better understand information processing in neuronal networks in the presence of subthreshold oscillations. Most neurons propagate their electrical activity via chemical synapses, which are only activated when the electric current that passes through them surpasses a certain threshold. Therefore, fast and intense discharges produced at the neuronal soma (the action potentials or spikes) are considered the basic unit of neuronal information. The neuronal code is understood, then, as a binary language that expresses any message (sensory stimulus, memories, etc.) in a train of action potentials. Circuits of thousands of interconnected neurons give rise to certain rhythms, revealed in collective activity measures such as electroencephalograms (EEG) and local field potentials (LFP). Synchronization of action potentials of each cell, triggered by stochastic fluctuations of the synaptic currents, cause this periodicity at the network level.To understand whether these rhythms are involved in the neuronal code we studied three situations. First, in Chapter 2, we showed how an open chain of neurons with an intrinsically oscillatory membrane potential filters a periodic signal coming from one of its ends. The response of each neuron (to spike or not) depends on its phase, so that each cell receives a message filtered by the preceding one. Each presynaptic action potential causes a phase change in the postsynaptic neuron, which depends on its position in the phase space. Those incoming periods that are able to synchronize the subthreshold oscillations, keep the phase of arrival of action potentials fixed along the chain. The original message reaches intact the last neuron provided that this phase allows the discharge of the transmembrane voltage.I the second case, we studied a neuronal network with connections to both long range and close neighbors, in which the subthreshold oscillations emerge from the collective activity apparent in the synaptic currents. The inhibitory neurons provide a rhythm to the excitability of the network. When inhibition is low, the likelihood of a global discharge of the neuronal population is high. In Chapter 3 we show how this rhythm causes a gap in the discharge frequency of neurons: either they pulse single spikes or they fire bursts of high intensity. The LFP phase determines the state of the neuronal network, coding the activity of the population: its minima indicate the simultaneous discharge of many neurons, while its maxima indicate the coexistence of bursts due to local decreases of inhibition at global states of excitation. In Chapter 4 we consider coupling between two neural networks in order to study the interaction between different rhythms. The oscillations indicate recurrence in the synchronization of collective activity, so that during these time windows a population optimizes its impact on a target network. When the rhythm of the emitter and receiver population differ significantly, the communication efficiency decreases as the phases of maximum response of each LFP signal do not maintain a constant difference between them.Finally, in Chapter 5 we studied how oscillations typical of the collective sleep state give rise to stochastic coherence. For an optimal noise intensity, modulated by the excitability of the network, the LFP reaches a maximal regularity leading to a refractory period of the neuronal population.In summary, this Thesis shows scenarios of interaction between action potentials, characteristics of the dynamics of individual neurons, and the subthreshold oscillations, outcome of the coupling between the cells and ubiquitous in the dynamics of neuronal populations . The results obtained provide functionality to these emerging rhythms, triggers of synchronization and modulator agents of the neuronal discharges and regulators of the communication between neuronal networks.