Objectius: Elaborar i validar una Versió Reduïda en Espanyol del qüestionari d’activitat física en el temps lliure de Minnesota (VREM). Posteriorment, s’examina la relació entre l'activitat física en el temps lliure (AFTL) i l'índex turmell braç (ITB) en població general. Metodologia: Es va dissenyar un estudi de validació d’un qüestionari amb una mostra de 200 subjectes iguals o majors de 50 anys. Es va construir el VREM mitjançant la reducció del nombre d'ítems del qüestionari original. La validesa de criteri i la fiabilitat test-retest es van avaluar mitjançant l'índex kappa i el coeficient de correlació intraclasse (CCI). A la segona part de la tesi, es van analitzar les dades basals de la cohort de l'estudi Arteriopatia Perifèrica (ARTPER) corresponents a 2.840 pacients. La variable AFTL es va obtenir mitjançant el qüestionari reduït VREM. Es va considerar arteriopatia perifèrica (AP) un ITB < 0,9 i calcificació arterial un ITB ≥ 1,4. Per avaluar l'associació independent entre l’AFTL i l’ITB es va realitzar una anàlisis de regressió logística multivariant. Resultats: Els 6 ítems inclosos en el VREM es refereixen a les activitats de caminar, treballar a l'hort, fer esport o ballar, pujar escales, anar a comprar a peu i netejar la casa. S’administra a través d’una entrevista amb una durada de 5 minuts, en comparació amb els 20 minuts del qüestionari original. La validesa de criteri, utilitzant 4 categories d'activitat física, des de “sedentari” a “molt actiu” va ser del 95,5% (kappa = 0,93). La fiabilitat test-retest va ser del 92,5% (kappa = 0,88). Utilitzant un resultat continu en forma de Metabolic Energy Turnover (MET), el VREM també va mostrar una alta validesa i fiabilitat (CCI = 0,95 i CCI = 0,96 respectivament). A la segona part, l'edat mitjana de la mostra estudiada va ser de 64,7 anys, el 52% dones. Un 6,3% presentaven AP i un 6,4% calcificació arterial. Els subjectes que realitzaven més AFTL eren més joves, de sexe femení, menys fumadors i tenien menys AP. L'activitat total mesurada en METs i el còmput d'hores totals d’AFTL va ser significativament superior en subjectes sense AP (p <0,001). Existia una relació inversa entre l’AFTL total i el risc de patir AP (odds ratio ajustada 0,56, interval de confiança del 95% 0,34-0,94) i específicament el fet de caminar (OR = 0,55 caminar més d'una hora respecte a caminar menys de mitja hora al dia). Conclusions: El VREM és vàlid i fiable en població major o igual a 50 anys, per tant, es converteix en una eina molt útil en les consultes d’Atenció Primària, on per l’escàs temps disponible són necessaris instruments vàlids i de ràpida execució. L’AFTL es relaciona significativament amb l'ITB. L'adopció d'un estil de vida físicament actiu, com caminar més d'una hora al dia, s'associa amb un menor risc de desenvolupar AP. / Goals: To develop and validate a shorter version (VREM) of the Spanish adaptation of the Minnesota leisure time Physical Activity Questionnaire (CAFM), and in the second phase, to examine the relation between physical activity in leisure time (PALT) and ankle-brachial index (ABI) in general population. Methodology: A validation study of a new physical activity measurement questionnaire was designed with a sample of 200 patients, 50 years of age or over, who visited one of 5 primary care centers in Barcelona, for a variety of medical reasons, and were selected, with Catalonia’s age-sex distribution. The validity and reliability of test-retest of VREM were analyzed, using kappa index and the intra-class correlation coefficient (ICC). For the second phase of the thesis, analysis was done on the baseline data of the cohort of ARTPER study corresponding to 2840 subjects above 49 years. The physical activity during leisure time (PALT) variable was obtained through VREM questionnaire (short spanish version of the Minnesota leisure time physical activity questionnaire). An ABI of <0,9 was considered peripheral artery disease (PAD) and an ABI of ≥1,4 was considered arterial calcification. A multivariate logistic regression analysis was conducted to evaluate the independent association between PALT and ABI. Results: 6 items were included in the VREM: walking, gardening, sport/dancing, climbing stairs, walking for the purpose of shopping and cleaning the house. The interview using VREM lasted 5 minutes (standard deviation 2). Agreement between both questionnaires, using 4 levels of physical activity, was 95,5% (kappa=0,93). Test-retest reliability of the questionnaire was 92,5% (kappa=0,88). Using a continuous outcome in metabolic energy turnover (MET), VREM also proved to be valid and reliable (ICC=0,95 and ICC=0,96 respectively). For the second part of the thesis, 52% of the sample were women, mean age 64,7 years. 6,3% of the sample had PAD and a 6,3% had arterial calcification. Subjects who practiced more PALT were: younger, female, smoked less and suffered less PAD. Total activity measured in METs and the calculation of hours of PALT was significantly higher in subjects without PAD (p<0,001). There was an inverse relationship between total PALT and the risk of suffering from PAD (adjusted odds ratio (OR) 0,56, confidence interval of 95% 0,34 – 0,94) and specifically to walking (OR = 0,55 walking more than one hour compared to walking less than half and hour a day). Conclusion: This short version of CAFM has shown good validity and reliability in people ≥ 50 years. In our study, PALT was significantly related to ABI, in subjects without PAD and in subjects with PAD. PALT becomes a very useful tool to be used in Primary Care Centers where, due to the limited amount of time available to patients, highly reliable and efficient tools are a necessity. Having a physically active way of life, such as walking more than an hour a day, is associated with a lower risk of developing PAD.

Las mutaciones puntuales de p53 representan la lesión molecular más común en neoplasias humanas y se han asociado con mala evolución clínica. Los objetivos de este trabajo han sido:- Establecer la aplicabilidad del análisis mutacional de p53 en las neoplasias hematológicas.- Conocer la contribución de las mutaciones de p53 en las transformaciones agresivas de los síndromes mieloproliferativos crónicos bcr/abl-.- Determinar la frecuencia de inactivación de p53 en leucemias mieloides con reordenamientos MLL y con translocaciones cromosómicas que afectan a 17p.- Analizar la frecuencia de mutaciones de p53 en leucemias agudas linfoblásticas de línea T y B.- Estudiar el rendimiento del análisis mutacional de p53 en casos con diagnóstico morfológico de Burkitt.- Estudiar la presencia de mutaciones en procesos linfoproliferativos de baja frecuencia: neoplasias NK y reordenamientos NPM/ALK.- Conocer la frecuencia de mutaciones de p53 en linfoma folicular.- Comparar el espectro mutacional encontrado en nuestros casos con el descrito en las bases de datos de p53.- Aplicar los métodos de análisis mutacional de p53 a las muestras obtenidas de dos hermanos pertenecientes a una familia con síndrome de Li-Fraumeni.De los resultados originados en forma de artículos y anexos se puede concluir que:- Las mutaciones de p53 son eventos moleculares comunes en las transformaciones agresivas de síndromes mieloproliferativos crónicos bcr/abl -. - Las neoplasias hematológicas con reordenamientos de 17p presentan a menudo mutaciones del gen p53.- Las neoplasias mieloides con lesiones estructurales del brazo largo del cromosoma 3, a pesar de su mal pronóstico, no muestran mutaciones de p53.- Las leucemias agudas mieloides del adulto con reordenamientos del gen MLL pueden presentar mutaciones de p53. Esta asociación es particularmente relevante en casos con cariotipo complejo, deleciones del brazo largo del cromosoma 5 o en casos de LAM secundaria.- Las mutaciones de p53 son frecuentes en dos subgrupos moleculares de leucemias infantiles: c-myc y MLL+.- Las mutaciones de p53 rara vez se asocian a LAL-T en el momento del diagnóstico- En el 11% de los casos de LAL de línea B del niño en recaída se encuentran mutaciones de p53. - Las LAL-B con morfología L3 y los linfomas de Burkitt presentan con frecuencia mutaciones de p53. - Las mutaciones de p53 a menudo son responsables de la fase final agresiva del linfoma folicular y del manto.- Los linfomas foliculares en estadios avanzados pueden presentar mutaciones de p53 en ausencia de transformación histológica evidente. - En linfomas con reordenamientos NPM/ALK no se detectaron mutaciones de p53 .- No se han detectado mutaciones de p53 en linfomas/leucemias NK.- La distribución de las mutaciones recogidas en el presente trabajo coincide con los hallazgos acumulados en las bases de datos internacionales. / P53 point mutations are the most common molecular lesions described in human neoplasia. The aims of this work were as follows:- To establish the applicability of the mutational analysis of p53 in hematologic malignancies.- To gain some insight into the mechanisms associated with the acute transformations of bcr/abl- chronic myeloproliferative disorders.- To determine the frequency of p53 mutations in acute myeloid leukemias with MLL rearrangements and 17p translocations.- To study the presence of p53 mutations in T-cell and B-cell lineage acute lymphoblastic leukemias (T-ALL and B-ALL).- To perform the same analysis in cases with Burkitt´s lymphoma.- To investigate the p53 status in rare hematologic malignancies i.e. NK leukemias and NPM/ALK lymphomas.- To analyze the p53 mutations in cases with follicular lymphoma.- To establish the mutational spectrum in our cases.- To investigate the p53 gene in one Li-Fraumeni pedigree.Based on the results obtained in this thesis, it may be concluded that:- p53 mutations are commonly found in the acute transfromations of bcr/abl- chronic myeloproliferative disorders.- Myeloid malignancies with 17p cytogenetic lesions are frequently associated with p53 mutations.- Myeloid malignancies with cytogenetic involvement of the long arm of chromosome 3 did not show p53 mutations.- In some instances, acute myeloid leukemias (AML) with MLL rearrangements had p53 mutations. This association merits investigation in cases with a complex karyotype, deletions at the long arm of chromosome 5 and in secondary AML.- P53 mutations are common in c-myc and MLL+ B-ALL.- P53 are rarely detected in T-ALL at diagnosis.- P53 mutations are present in a significant percentage (11%) of B-ALL at relapse.- Burkitt´s lymphoma cases frequently displayed p53 mutations.- p53 mutations play a role in the acute transformations arising from follicular and mantle lymphomas.- Follicular lymphomas may harbor p53 mutations even in the absence of documented histologic transformation.- P53 mutations are not detected in NK leukemias or in NPM/ALK lymphomas.- Mutational spectrum obtained from the mutants described in this work is consistent with that reported in international databases.

El actual proyecto de tesis pretende incidir de manera directa en la prevención de la BRC, en los ámbitos más importantes en los que dicha prevención se puede desarrollar. Son muchos los elementos durante la vida del catéter que influyen en el riesgo de provocar bacteriemia. En el proyecto actual nos centramos en: a) Valoración y análisis de las diferentes metodologías para la monitorización de las infecciones relacionadas con catéteres. b) Estrategias de prevención. Papel de los conectores desinfectables sin aguja en la colonización endoluminal. Se abordan algunos de los puntos clave relacionados directamente con la producción de BRC ya que parece claro que el abordaje ha de ser multifactorial, con estrategias de acción a todos los niveles teniendo en cuenta los distintos actores que entran en juego en el proceso. En el primer trabajo presentado se muestra cómo la monitorización y seguimiento prospectivos diarios ofrecen ciertas ventajas en el diagnóstico de la BRC. La valoración inicial de cada episodio de bacteriemia y la determinación de su posible relación con un catéter es el primer paso para aproximarse al problema. Ofrece la posibilidad de un diagnóstico más exacto con lo que permite calcular tasas más aproximadas a la realidad, en base al riesgo real de BRC, que es el número de días de cateterización. La importancia del conocimiento de la tasa real, deriva del hecho de que dicha tasa es uno de los principales indicadores de seguridad del paciente así como de calidad asistencial. Por tanto su conocimiento y control es capital en la asistencia del paciente en términos tanto económicos como de morbilidad y mortalidad. Además poder analizar in situ la situación de un catéter y su probabilidad de desarrollar BRC, permite detectar factores de riesgo de infección con mayor facilidad para incidir en su control, así como objetivar posibles errores de manipulación por parte de personal sanitario y hacer de su implicación directa otro punto clave en el control de tasas. Por último, dado el número cada vez mayor de catéteres en unidades de hospitalización convencionales, aporta una visión del problema de la BRC también en este ámbito. El papel de los CDSA en la patogenia de la colonización endoluminal es objeto de controversia a partir de estudios observacionales retrospectivos que muestran cambios de la tasa de BRC al introducir su uso, o incluso al cambiar de dispositivo. Algunos autores han correlacionado este hecho con un mal uso de los dispositivos. Es a este respecto al que alude el segundo trabajo presentado en el que se compara en un modelo experimental el efecto barrera antimicrobiana de diferentes modelos de conector a fin de valorar la influencia que puede tener en su permeabilidad al paso de microorganismos por un lado el diseño del conector y por otro la manipulación incorrecta del mismo. Esta dualidad entre diseño y correcta o incorrecta manipulación podría explicar que el mismo conector manipulado en distintos escenarios produzca distinta tasa de BRC, o que unidades que cambian de conector reporten incrementos o reducciones de las tasas de BRC. Algunos autores han testado de forma experimental los CDSA a concentraciones suprafisiológicas (108, 105) teniendo en cuenta que la colonización normal en la piel de los trabajadores sanitarios se ha determinado entre 102 y 103 ufc/cm asi como en la piel de pacientes críticos. Uno de los objetos de este segundo trabajo es valorar como la concentración utilizada modifica la permeabilidad y por lo tanto puede dar resultados difícilmente extrapolables a la práctica clínica habitual. A partir de aquí el anexo I presenta un ensayo clínico en una población de pacientes críticos en los que se han monitorizado las tasas de BRC y de colonización endoluminal en dos grupos en los que se han utilizado dos modelos diferentes de CDSA. / The thesis aims to influence directly in preventing Cathetr-related bacteremia (CRB) in the most important areas in which such prevention can be developed. It has been noted that there are many items during the life of the catheter that influence the risk of causing bacteremia. In the current project we focus on: a) Detection and diagnosis. Rating and problem analysis. b) Prevention strategies. Role of disinfectable needleless connectors (DNC) It seems clear that the approach must be multifactorial, with strategies for action at all levels taking into account the different actors that come into play in the process. In the first study presented we show how the prospective monitoring and daily follow-up offers advantages in the diagnosis of the CRB. The initial assessment of each episode of bacteremia and determination of its possible relationship with a catheter is the first step to approach the problem. It offers the possibility of a more accurate diagnosis so that calculates rates more approximate to reality, based on the real risk of CRB, which is the number of days of catheterization. The importance of knowledge of the real rate, derived from the fact that this rate is one of the main indicators of patient safety and care quality. Moreover to analyze the situation of a catheter and the probability of developing CRB allow to detect risk factors for infection and then more easily influence their control. It also allows to detect handling errors by health personnel and make of their direct involvement another important point in controlling rates. Finally, given the increasing number of catheters in conventional hospital units, provides an overview of the problem of the CRB also in this area. The role of DNCs in the pathogenesis of endoluminal colonization is the subject of controversy deriving from retrospective observational studies that show changes in the rate of CRB on the introduction of its use, or even when the device is changed. Some authors have correlated this with a misuse of devices. It is to this respect that the second paper presented refers. In it, a comparison is made in an experimental model of the antimicrobial barrier effect of different models of connector so as to assess the influence to the passage of microorganisms, on the one hand of the connector design and on the other hand of improper handling, to their permeability. This duality between design and right or wrong manipulation could explain that the same connector, manipulated in different scenarios, could produce different CRB rates, or increases and decreases in CRB rates, in units which change the connector model. Some authors have experimentally tested the DNC with supraphysiological concentrations (108, 105) taking into account that the normal skin colonization of healthcare workers has been determined to be between 102 and 103 cfu / cm – the same as in the skin of critically ill patients. One purpose of this second paper is to evaluate how the concentration used modifies permeability and can therefore yield results that are difficult to extrapolate to normal clinical practice. From here on, Annex I presents a clinical trial in a population of critically ill patients in which CRB and endoluminal colonization rates were monitored into two groups which have used two different models of DNC.

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INTRODUCCIÓN La inmunoterapia oral (ITO) es un tratamiento experimental prometedor para alergia alimentaria, que es una enfermedad prevalente que afecta la salud y la calidad de vida. OBJETIVOS 1. Evaluar eficacia y seguridad de ITO en niños alérgicos a huevo y leche de vaca de 5 a 18 años. 2. Definir fenotipos clínicos de acuerdo al perfil de seguridad observado durante ITO. 3. Analizar la utilidad de los parámetros clínicos e inmunológicos basales para predecir el resultado de seguridad de ITO. 4. Estudiar los parámetros inmunológicos humorales a lo largo del seguimiento, así como su correlación con el perfil de seguridad del tratamiento . MÉTODOS Sujetos: Pacientes de 5 a 18 años afectos de alergia alimentaria mediada por inmunoglobulina E (IgE) a huevo (n= 50) y leche (n= 80) Procedimientos: 1. Determinación basal de parámetros clínicos e inmunológicos. 2. Aplicación de protocolo de ITO a huevo o leche. RESULTADOS 1. Eficacia y seguridad La ITO permitió lograr desensibilización completa en el 73% de alérgicos a leche y en el 54% de alérgicos a huevo. La mayoría de pacientes presentó reacciones adversas por ITO (95% por leche y 90% por huevo). La frecuencia de reacciones fue baja en relación a las dosis administradas (6.6% para leche y 7.6% para huevo) en una mediana de seguimiento de 25 y 18 meses, respectivamente. La mayoría de reacciones fueron leves (grados 1-2). 2. Fenotipos de pacientes de acuerdo al perfil de seguridad de ITO Se identificaron 3 fenotipos: a) Los pacientes cuyas reacciones por ITO cedieron a lo largo del seguimiento, presentaron reacciones infrecuentes y generalmente leves, habiendo logrado desensibilización completa (75% de casos en ITO a leche, 48% en ITO a huevo). En ellos, la ITO se consideró segura y eficaz; b) Los pacientes cuyas reacciones no cedieron durante el seguimiento, presentaron reacciones más frecuentes y más graves, y en su mayoría no habían logrado desensibilización completa (17.5% de casos para leche, 34% para huevo); c) En ITO a huevo, un 18% de pacientes fracasó precozmente por reacciones muy frecuentes y más graves. 3. Utilidad de los parámetros clínicos e inmunológicos basales para predecir la seguridad de ITO a. Los casos de fracaso precoz de ITO a huevo, respecto a quienes pudieron progresar, presentaban niveles basales más elevados de IgE, IgA e IgG4 específicas, formas más graves de asma, así como reacciones más graves y dosis umbrales menores en la prueba de exposición basal. b. Determinados parámetros basales resultaron útiles para predecir la frecuencia, gravedad y persistencia de reacciones en el tiempo: - La IgE específica se correlacionan con la frecuencia, gravedad y persistencia de reacciones. - El prick test se correlaciona con la frecuencia de reacciones y es un factor de riesgo independiente para presentar reacciones grado 4 y más persistentes por ITO a leche. - Reacciones más graves en la prueba de exposición basal se correlacionan con la frecuencia de reacciones y son un factor de riesgo independiente para presentar reacciones más persistentes. - Dosis umbrales más bajas en la prueba de exposición basal se correlacionan con la frecuencia, gravedad y persistencia de reacciones por ITO a leche. - Asma de base más grave se asocia con presentar reacciones grado 4. c. La IgE específica tiene buena rentabilidad diagnóstica para predecir una ITO segura. El punto de corte óptimo para seleccionar pacientes para ITO a leche es IgE específica a caseína inferior a 76.35 kU/L y para ITO a huevo, OVA-sIgE inferior a 6.49 kU/L, que asocian una probabilidad de ITO segura del 93.5% y 79% respectivamente. 4. Evolución de parámetros inmunológicos La IgA específica sérica no se modificó tras 12 meses de ITO a huevo. Prick test e IgE específica disminuyeron tras ITO, mientras que sIgG4 aumentó. Los cambios inmunológicos citados ocurrieron tanto en los niños tratados cuyas reacciones cedieron con el tiempo, como en aquellos que continuaron presentando reacciones durante todo el seguimiento. CONCLUSIONES La ITO permite lograr desensibilización en una amplia proporción de pacientes de 5 a 18 años alérgicos a huevo y leche. Las reacciones adversas por dosis de ITO son comunes. Determinados parámetros clínicos e inmunológicos basales, especialmente la IgE específica, ayudan a identificar los pacientes con alta probabilidad de completar la ITO de forma segura, así como aquéllos que fracasarán precozmente o tendrán reacciones persistentes, frecuentes y más graves. La IgA específica sérica no se modifica tras el tratamiento, mientras que la IgE desciende y la IgG4 aumenta. Los cambios inmunológicos citados no se correlacionan con el perfil de seguridad del tratamiento. / BACKGROUND Oral immunotherapy (OIT) is a promising experimental treatment for food allergy. AIMS 1. To evaluate the efficacy and safety of OIT in cow´s milk (CM) and egg allergic children. 2. To define clinical phenotypes according to the OIT safety profile. 3. To analyze the usefulness of baseline clinical and immune parameters to predict OIT safety. 4. To evaluate the evolution of humoral immune parameters and its correlation with safety phenotypes. METHODS Patients aged 5-18 years diagnosed with IgE-mediated CM and egg allergy (N= 80 and 50, respectively). Determination of baseline parameters. OIT protocol implementation. RESULTS 1. Complete desensitization was reached in 73% of CM-OIT and 54% of egg-OIT patients. Most cases experienced OIT-related reactions, which were mainly mild. 2. Three clinical phenotypes were identified based on OIT safety: a) Children whose reactions resolved over time on-OIT experienced infrequent and mainly mild reactions. Most of them had reached complete desensitization. In them, OIT was safe and effective (75% of cases in CM-OIT and 48% in egg-OIT); b) Children who experienced ongoing reactions over the entire period on-OIT had frequent and mainly moderate reactions (17.5% in CM-OIT and 34% in egg-OIT); c) In egg-OIT, 18% of cases required early discontinuation due to frequent and more severe reactions not improved by medication and protocol re-adaptation. 3. Particular baseline parameters were useful to predict OIT safety. Early discontinuation was associated with higher specific IgE, IgG4 and IgA levels, more severe asthma, lower threshold and more severe reactions at baseline challenge. Specific IgE and lower CM threshold correlated with reactions frequency, severity and persistence. Specific IgE showed good diagnostic performance to predict a safe OIT (optimal cut-offs: casein-IgE < 76 kU/L for CM-OIT, ovalbumin-IgE <6.49 kU/L for egg-OIT). Prick test correlated with reactions frequency and it was an independent risk factor for persistent and grade 4 reactions to CM-OIT. More severe asthma is associated to grade 4 reactions to OIT. More severe reactions at baseline challenge correlate with reactions frequency and they are an independent risk factor for persistent reactions. 4. Serum specific IgA remained unmodified after egg-OIT. Specific IgG4 increased, whereas IgE and prick test decreased after OIT, both in children with ongoing and resolved reactions. CONCLUSIONS OIT induced desensitization in a wide proportion of CM and egg-allergic patients. Reactions were common. Baseline parameters, specially specific IgE, may help identify those patients in whom OIT is more likely to be safe. Changes in humoral immune parameters did not correlate with OIT safety phenotype.

En el momento actual de la infección por el VIH, mientras que la terapia antirretroviral ha disminuido significativamente la encefalopatía asociada al VIH, debido a que los niños infectados por el VIH sobreviven a la adolescencia y la edad adulta, se han puesto de manifiesto otras manifestaciones más sutiles de la enfermedad del sistema nervioso central. Estos déficits neurocognitivos, problemas de atención y trastornos psiquiátricos son mucho menos devastadores que la encefalopatía aguda, pero también pueden tener un tremendo impacto en estos niños y adolescentes, ya que sobreviven hasta la edad adulta. Referente a la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), ésta es una medida importante en la evaluación de la atención sanitaria y estudios recientes sugieren que los problemas de los niños y adolescentes portadores de VIH pueden influir en su CVRS. La hipótesis de nuestro trabajo es que los pacientes con infección VIH por transmisión vertical presentan una alteración del desarrollo neurocognitivo que puede correlacionarse con su situación clínica e inmunológica, con la respuesta al tratamiento antirretroviral, su situación sociofamiliar y laboral. Ello repercutirá en su percepción de la CVRS. Nuestros objetivos son: Describir los resultados globales de los hijos de madres VIH, conocer el consumo de sustancias tóxicas durante la gestación, describir los resultados de las variables clínicas, virológicas e inmunológicas de la infección, describir las alteraciones neurocognitivas y conocer la percepción que tienen sobre su salud (CVRS). Se ha realizado un estudio descriptivo transversal de una cohorte de 70 niños infectados por VIH mediante transmisión vertical. Se ha realizado un estudio del desarrollo neurocognitivo, de la CVRS, del nivel socioeconómico y de sus variables clínicas e inmunológicas asociadas al VIH. Como datos relevantes del trabajo hemos concluido que: El perfil de la afectación neuropsicológica ha cambiado en los últimos años. Por ello, los trastornos neurocognitivos constituyen un problema importante en los pacientes con VIH en la actualidad. La mitad de los pacientes presentan un CIT<80 con una disminución global de las funciones cognitivas específicas evaluadas. Respecto a la CVRS hemos objetivado una alteración en todas las dimensiones evaluadas en la muestra de niños de edad superior a 11 años y en algunas dimensiones en los de edad inferior. Respecto a los resultados neonatales no hemos obtenido mayor índice de prematuridad, pero sí de bajo peso al nacimiento. Un 20% de nuestra muestra ha presentado síndrome de abstinencia a drogas. En cuanto a las variables clínicas e inmunológicas asociadas a la infección VIH, la edad media al diagnóstico de la infección VIH en la muestra estudiada ha sido los 20 meses y la mayor parte debutó con sintomatología leve y sin alteraciones inmunológicas. La edad a la que se ha iniciado sintomatología ha sido de unos 10 meses tras el diagnóstico. En el momento de la evaluación un 90% de los pacientes estaba recibiendo tratamiento antirretroviral, siendo el régimen de tratamiento que ha predominado TARGA con inhibidores de la proteasa. No presentaba alteraciones inmunológicas (linfocitos CD4 superiores a 500/mm3) y la carga viral VIH de aquellos en tratamiento era no detectable. Y, finalmente, respecto al estudio sociodemográfico queremos citar que la mayor parte de nuestros niños viven con su familia, habiendo disminuido el número de niños institucionalizados. Predomina el sexo femenino, una edad media cercana a la adolescencia, mayoría de población autóctona, de clase social medio-alta y toda la muestra está escolarizada. / The remarkable success in the prevention and treatment of paediatric HIV infection in high-resource countries has changed this infection from a fatal disease to a chronic illness. With widespread access to antiretroviral therapy in high-resource settings, many perinatally infected children are surviving into adolescence, young adulthood and beyond. While antiretroviral therapy has significantly decreased HIV encephalopathy, as HIV-infected children survive into adolescence and young adulthood, more subtle manifestations of central nervous system disease are still seen. These manifestations have been described as neurocognitive disorders. These disorders are far less acutely devastating than encephalopathy but may well have a tremendous impact on these children and adolescents. Moreover, in recent years standardized tests for quality of life (HRQOL) in the pediatric HIV population have been developed due to the growing importance of this in the comprehensive assessment of these patients. Our working hypothesis is that HIV infected children present neurocognitive disorders These are related to clinical, virological and immunological status, as well as the introduction and response to antiretroviral therapy and their social and family situation and work. This will affect their perception of HRQOL. Our objectives are to describe: the consumption of toxic substances during pregnancy, describe the perinatal outcomes among HIV infected children, and the clinical, virological and immunologic state of these children. To describe neurocognitive disorders and know the perception they have about their health (HRQOL). A cross-sectional descriptive study was made of a cohort of 70 children infected with HIV through vertical transmission. A study of neurocognitive development, HRQOL, socioeconomic level and their clinical and immunologic variables associated with HIV infection was made. We concluded that the neuropsychological profile has changed in recent years. Therefore, neurocognitive disorders constitute a major problem in patients with HIV today. Half of the patients have a CIT < 80 with an overall decrease of evaluated specific cognitive functions. We have described an alteration in all dimensions of HRQOL in children over 11 years of age and in some dimensions in the lower age. Regarding neonatal outcomes we have not obtained higher rates of prematurity, but low birth weight. 20% of our sample presented drug withdrawal syndrome. Regarding the clinical and immunologic variables associated with HIV infection, the average age at diagnosis of HIV infection in the study sample was 20 months and most of them debuted with mild symptoms and immunological abnormalities. Symptoms started around 10 months after diagnosis. At the time of the evaluation 90% of the sample received anti-retroviral therapy, mainly with TARGA with protease inhibitors, they did not have immunological abnormalities (lymphocytes CD4 higher than 500/mm3) and viral load HIV was not detectable. And, finally, about socio-demographic study, a 57% are women, more than half or patients live with their family, the majority approaching adolescence, most of autocthonous population, medium-high social class and the entire sample is schooled.

Introducción: La sepsis grave comunitaria es una enfermedad de alta letalidad que aumenta su incidencia cada año e implica gran coordinación de diferentes ámbitos por la variedad de formas de presentación y recursos que puede requerir para su diagnóstico y tratamiento. Se han hecho grandes esfuerzos por simplificar y homogeneizar su manejo, utilizando estrategias como la Early Goal Directed Theraphy, o los paquetes de recomendaciones (bundles) de la Sepsis Surviving Campaign (SSC). Las peculiaridades del sistema sanitario catalán podrían dificultar la implementación de las guías y el continuo asistencial en su manejo por la existencia de numerosos centros comarcales sin unidades de cuidados intensivos. Otras patologías con riesgo vital han sabido identificar las maniobras esenciales para la estabilización y la optimización del tiempo en formato “código sepsis” que podría ser extrapolable. Objetivo: Se pretende implementar una estrategia en formato código para mejorar la adherencia a las guías clínicas de la SS/SG en el servicio de urgencias de hospitales comarcales. Método: Estudio antes y después de realizar una estrategia formativa para mejorar la adherencia a las guías clínicas existentes en un hospital comarcal. Resultados: Se estima una incidencia de 1’4-1’5 por mil habitantes/año. La adherencia a las bundles de la SSC en hospitales comarcales es menor del 1%, consiguiéndose una mejora de hasta el 18’3% tras la aplicación del código. La letalidad del proceso es de un 20’6% que disminuye a un 13’3% en los pacientes sin limitación del esfuerzo terapéutico. El índice de Charlson, la edad, la puntuación de SOFA y la administración de drogas vasoactivas se relacionan con el aumento de la letalidad. La administración de antibióticos en el menor tiempo posible, la identificación de pacientes de alto riesgo (por comorbilidad y/o gravedad de presentación) y su traslado a centros de mayor complejidad, se relacionan con la mayor supervivencia. Conclusiones: La incidencia global de la SS/SG es alta comparada con otras patologías con riesgo vital. La adherencia a las guías propuestas por la SSC es baja y se puede mejorar con estrategias de formación y coordinación intrahospitalarias entre los centros implicados. / Introduction: Community severe sepsis is a highly fatal disease that increases its incidence every year and involves great coordination of different areas by the variety of forms of presentation and resources that may be required for diagnosis and treatment. They have made great efforts to streamline and standardize their management, using strategies like Early Goal Directed therapy, recommendations or packages (bundles) Surviving Sepsis Campaign (SSC). The peculiarities of the Catalan health system could hinder the implementation of the guidelines and the continuum of care in its handling by the existence of numerous regional centers without intensive care units . Other life-threatening diseases have managed to identify the maneuvers essential for the stabilization and optimization of the code which could be extrapolated format. Objective: To implement a strategy in code format that reduces the lethality of these patients at community hospital without UCI. Methods: A before and after a training strategy to improve adherence to existing clinical guidelines in a community hospital. Results: The incidence of 1'4 - 1'5 per 1000 / year is estimated. Adherence to the SSC bundles in regional hospitals is less than 1%, achieving an improvement of up to 18'3 % after the implementation of the code. The lethality of the process is a 20'6 % decreasing to 13'3 % in patients without limitation of therapeutic effort. The Charlson index, age, SOFA score and the administration of vasoactive drugs are associated with increased mortality. The administration of antibiotics in the shortest time possible, the identification of patients at high risk (comorbidity and/or severity of presentation) and moving to more complex centers, are associated with longer survival. Conclusions: The overall incidence of SS / SG is high compared with other life-threatening diseases. Adherence to the guidelines proposed by the SSC is low and can be improved with training strategies and interhospital coordination between the institutions involved.

Introducción El mesotelioma pleural maligno (MPM) es un tumor que se caracteriza por su mal pronóstico y escasa respuesta al tratamiento, con una mediana de supervivencia de 12 meses. Se ha relacionado el asbesto como principal causante de esta enfermedad aunque recientemente se apunta a que los factores genéticos pueden tener importancia en el desarrollo del mesotelioma. Numerosos estudios han demostrado que el mesotelioma es un tumor inmunogénico, que induce reconocimiento inmune, infiltración de células inmunes y muerte mediada por inmunidad. La vía del PD1-PD-L1 es responsable de controlar la muerte celular , el daño tisular y mantener la tolerancia periférica. Estudios recientes que evalúan esta vía en cáncer de pulmón, renal y melanoma entre otros han encontrado que está activada en aproximadamente un 50% de los pacientes. Nosotros analizamos el papel de la vía de PD-L1 en el MPM. Material y métodos Analizamos 119 pacientes diagnosticados de MPM entre el periodo 2000-2014 con material archivado en el servicio de anatomía patológica del Hospital Unuversitario Vall de H´ebron y el Hospital Universitario 12 de Octubre. Se recogió la información de los pacientes y seleccionamos los casos que disponían de al menos dos laminillas no teñidas para hacer el estudio de inmunohistoquímica. Utilizamos el anticuerpo E1L3N™para realizar la tinción de PD-L1y el resultado lo consideramos positivo si teñían más del 1% de las células en cualquier localización (membrana celular, infiltrado inflamatorio y citoplasma). Los datos de supervivencia se analizaron por medio de las curvas de Kaplan Meier. Resultados Características de los 119 pacientes: edad media 69 años (rango 42-90), la mayoría eran hombres (71.4%), fumadores (51%), referían contacto con el amianto (44.5%), tenían el subtipo epitelioide (65%) y presentaban buen estado general con ECOG 1 el 64.8% de pacientes. Se disponía de material suficiente para realizar el análisis de inmunohistoquimica en 77 pacientes y encontramos que PD-L1 es positivo en 16 pacientes (20.7%).Respecto a la intensidad de la tinción 9 pacientes presentaban una intensidad leve, 4 pacientes moderada y 3 intensa. La supervivencia global de todos los pacientes fue de 9.8 meses. Los pacientes con histología epitelioide presentaban significativamente mejor pronóstico (16.8 meses frente a 5.2 meses los bifásicos y 0.8 meses los sarcomatoides, p<0.001). Cuando analizamos los pacientes evaluados para PD-L1 encontramos que su expresión es más frecuente en los tumores no epitelioides (p=0.033). En nuestra serie PD-L1 es un factor pronóstico desfavorable. Los pacientes PD-L1 positivo tenían una mediana de supervivencia de 4.7 meses frente a 16.3 los pacientes los PD-L1 negativos, (p=0.012). En el análisis multivariado el valor pronóstico desfavorable de PD-L1 se mantiene independiente del subtipo histológico (p=0.021). Conclusiones En nuestra serie encontramos que PD-L1 se expresa en el 20% de los pacientes con MPM medido por inmunohistoquímica. La presencia de PD-L1 en el tumor es un factor pronóstico desfavorable significativo e independiente de la histología. / Introduction Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare tumor with poor prognosis and low response to treatment, with a median survival of 12 months. Asbestos has been linked as one of the main causes of the disease but recently genetics factors has been suggested play a role in MPM. Several studies have shown that MPM is an immunologic tumor that induces immune recognition, immune cells infiltration and death mediated by immunity. PD1-PD-L1 pathway is responsible to control cell death, tissue damage and to keep peripheral tolerance. Recent studies analyzing this pathway in lung cancer, renal cancer and melanoma and other cancer have shown that is activated in more than 50% of patients. We analyzed the role of PD-L1 in MPM. Material and methods We studied 119 patients diagnosed of MPM between 2000 and 2014 with archival material in pathologic department of Vall d´Hebron University Hospital and 12 October University Hospital. The clinical information was recorded and we selected cases with at least 3 unstained slides for the immunohistoquemical analysis. We use the antibody E1L3N™ for the PD-L1 staining and the result was considered positive if more than 1% of tumor cells were stained in any localization (membrane, cytoplasm and inflammatory infiltrate). Kaplan Meier curves were used for survival analysis. Results Patients characteristics: median age 69 years (range 42-90), the majority of patients were males (71.4%), smokers (51%), had previous asbestos exposure (44.5%), epithelial subtype (65%) and had ECOG 1 64.8% of patients. Archival samples with sufficient quality to perform the immunhistoquemical analysis were available in 77 patients and we found PD-L1 positive in 16 patients (20.7%). In relation to the intensity of the staining 9 patients had low intensity, 4 patients moderate and 3 patients strong intensity. The overall survival of all the patients was 9.8 months. Patients with epitheial histology had significant better prognosis (16.8 months versus 5.2 months biphasic and 0.8 months sarcomatoid, p<0.001). When we analyzed patients evaluated for PD-L1 we found that the expression is more frequent in no epithelial tumor (p=0.03). In our series PD-L1 is an unfavorable prognostic factor .PD-L1 positive patients had median survival of 4.7 months versus 16.3 months PD-L1 negative patients (p=0.012). In the multivariate analysis the unfavorable prognostic of PD-L1 was independent of the histological subtype (p=0.021). Conclusions In our series we found that PD-L1 is expressed in 20% of MPM patients assessed by inmunhistochemistry. PD-L1 is an unfavorable prognostic factor independent of the histology

Las infecciones por nematodos, tanto las de alta prevalencia clásicamente ubicadas en regiones tropicales y subtropicales del mundo, como las de distribución universal, se han convertido en la actualidad, en un problema de salud creciente en países industrializados como Estados Unidos y Europa. La toxocarosis es una parasitosis cosmopolita con mayor prevalencia en regiones templadas y tropicales del mundo. La anisakiosis también se considera una parasitación ubicua de predominio en regiones con elevado consumo de pescado crudo o poco cocinado. Debido a que las larvas de Toxocara o las de Anisakis no crecen ni se multiplican en el hospedador accidental humano y a que se distribuyen ampliamente por todos los tejidos del organismo en el primer caso o principalmente el estómago y duodeno en el caso de Anisakis, la identificación directa del parásito por los métodos parasitológicos habituales es muy dificultosa. El diagnóstico está basado en la identificación indirecta de estos parásitos principalmente mediante técnicas inmunológicas. La utilización de moléculas puras (biología molecular) ha permitido observar que este diagnóstico a través de elementos, no sólo permite identificar al parásito de forma indirecta, sino que en algunos casos, diferentes antígenos expresan diferentes situaciones clínicas. Con los antecedentes expuestos y ante la posibilidad de utilizar en la actualidad antígenos individualizados que nos permiten establecer el diagnóstico molecular; la identificación de distintos isotipos de inmunoglobulinas dirigidas contra diferentes antígenos, podría establecer unas bases mucho más sólidas y eficaces tanto en el diagnóstico como en el pronóstico de determinadas formas de parasitosis difíciles de identificar por sí mismas; o visto desde el punto de la alergología, se podrían ver como causas de reacciones de hipersensibilidad no usuales. / Nematode infections, both those highly prevalent and classically located in tropical and subtropical regions of the world and those of universal distribution, have become a growing health problem in industrialized areas such as the United States and Europe. Toxocarosis is a cosmopolitan parasitosis most prevalent in temperate and tropical regions. Anisakiosis is also considered a ubiquitous parasite infestation, prevalent in areas with high consumption of raw or undercooked seafood. Because the Toxocara or Anisakis larvae do not grow or multiply in the accidental human host, in which they are widely distributed throughout all tissues of the body in the first case or primarily the stomach and duodenum in the case of Anisakis, direct identification of the parasite by standard parasitological methods is very difficult. The diagnosis is based on indirect identification of these parasites, mainly by immunological techniques. The use of pure molecules (molecular biology) has revealed that this diagnosis by elements not only indirectly identifies the parasite, but in some cases different antigens express different clinical situations. With the above background and the possibility today of using individual antigens that allow us to establish the molecular diagnosis, the identification of different immunoglobulin isotypes targeted against different antigens could establish a much more robust and effective basis in both the diagnosis and prognosis of certain types of parasitosis that are difficult to identify. From an allergology standpoint, these parasites could be the cause of unusual hypersensitivity reactions.

La incidencia de taquicardia ventricular monomórfica sostenida (TVMS) en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica (MCDNI) es baja, estimándose que ocurre en menos de un 5% de los pacientes. Sin embargo, sus implicaciones clínicas son muy importantes ya que su aparición conlleva un elevado riesgo de muerte. El tratamiento de las arritmias ventriculares en este contexto se basa fundamentalmente en el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI). No obstante, en los últimos años la ablación con catéter ha emergido como una terapia adyuvante de primera línea. La ablación endocárdica de TV en pacientes con miocardiopatía dilatada es un procedimiento frecuente en la práctica clínica actual. Los datos de la literatura muestran que la tasa de éxito de esta aproximación terapéutica es mayor en los casos de miocardiopatía dilatada de origen isquémico (MCDI) que en aquellos pacientes con MCDNI. Estas diferencias podrían explicarse por la presencia de circuitos de TV epicárdicos con mayor frecuencia en la MCDNI en comparación con la MCDI que no podrían ser abordados mediante un procedimiento convencional de ablación endocárdica. La presente tesis doctoral describe el sustrato electroanatómico de pacientes con MCDNI y TV de probable origen epicárdico. Estudios previos han establecido los valores de referencia para el mapeo electroanatómico endocárdico. De este modo se consideran normales aquellas señales endocárdicas con voltajes superiores a 1.5mV. Se habla de zona de escara cuando los voltajes obtenidos son inferiores a 1.5mV y de escara densa para valores inferiores a 0.5mV. Sin embargo, no disponemos de unos valores de referencia para las señales obtenidas en el epicardio. Hasta la publicación del primer artículo incluido en la presente tesis los valores de referencia para el mapeo electroanatómico del endocardio de VI se utilizaban también durante el mapeo epicárdio. Sin embargo, esta aproximación puede ser errónea ya que la grasa epicárdica distribuida alrededor de los vasos coronarios y en el surco aurículoventricular (AV) puede provocar disminución del voltaje de las señales obtenidas sin que ello sea patológico. Por este motivo en primer lugar establecimos los valores de referencia o normalidad para las señales eléctricas obtenidas en el epicardio de corazones sanos utilizando 8 pacientes sin cardiopatía estructural a los que se les realizó un mapeo electroanatómico en el epicardio durante procedimientos de ablación de taquicardias ventriculares idiopáticas. Una vez obtenidos estos valores de referencia los aplicamos durante el mapeo electroanatómico endo y epicárdico de 22 pacientes con MCDNI y TVMS de probable origen epicárdico. El mapeo detallado en estos pacientes mostró la presencia de un abundante sustrato epicárdico, expresado en forma de presencia de áreas confluentes de cicatriz epicárdica en el 82% de los pacientes frente a tan sólo un 54% de los pacientes que presentaban áreas confluentes de cicatriz endocárdica. Además, la superficie de escara epicárdica fue significativamente superior a la superficie de escara endocárdica. Las zonas de cicatriz epicárdica se caracterizaron no sólo por la presencia de señales de bajo voltaje, sino también por una abundante presencia de señales fragmentadas y de potenciales tardíos. La ablación del sustrato epicárdico en estos pacientes consiguió mejorar los resultados de la ablación de TV en la MCDNI con una tasa de éxito agudo del 71% en nuestra serie. En el segundo de los artículos que conforman esta tesis se describe la importancia de delimitar el trayecto del nervio frénico izquierdo durante los procedimientos de ablación epicárdica de TV en pacientes con MCDNI. La mayor parte de los pacientes con MCDNI presentan zonas de cicatriz epicárdica que preferentemente se localizan en la pared lateral del ventrículo izquierdo, que es justamente la zona de transcurso habitual del nervio frénico izquierdo. Mediante la estimulación con el catéter de ablación situado en el epicardio se puede delimitar su curso y de este modo evitar la parálisis frénica durante la aplicación de radiofrecuencia en estas zonas. / The incidence of sustain monomorphic ventricular tachycardia (SMVT) in patients with non-ischaemic cardiomyopathy (NICM) is low. However the clinical implications are very important considering that this condition is associated with a great risk of sudden cardiac death or cardiac arrest. The implantable cardioverter defibrillator (ICD) is currently the cornerstone for the treatment of patients with ventricular arrhythmias. Nevertheless, catheter ablation has emerged during the last years as a first-line adjuvant therapy. Endocardial ablation of VT in patients with NICM is a routine procedure in the daily clinical practice. Current data show that successful VT ablation procedures are more frequent among patients with ischaemic cardiomyopathy when compared with NICM patients. These differences may be explained by the presence of epicardial VT circuits in NICM which cannot be approach with a conventional endocardial ablation procedure. The present doctoral thesis describes the electroanatomical substrate in patients with NICM and VT of probable epicardial origin. Previous studies have described the referente values for the signals obtained during endocardial electroanatomical mapping. Thus, normal endocardial signals are considered those with amplitude >1.5mV. Scar is defined by the presence of signals <1.5mV and dense scar is defined when amplitude is below 0.5 mV. However, there is a lack of reference values for the signals obtained during epicardial mapping. Traditionally the same reference values previously described for the endocardium have been applied in the epicardium, but this assumption may be inaccurate. Epicardial fat, which is normally distributed around the coronary vessels and the auriculo-ventricular groove may be responsible for low voltage signals obtained in the epicardium that are not real pathologic scars. For that reason we firstly established normal criteria for the signals obtained in the epicardium of 8 patients without structural heart disease who underwent epicardial electroanatomical mapping during ablation of idiopathic VT. These reference values were then applied to the electroanatomical endo and epicardial mapping of 22 patients with NICM and VT suspected to be of epicardial origin. Detailed mapping showed the presence of substantial epicardial substrate with confluent areas of epicardial scar in 82% of patients compared with only 54% of patients showing confluent areas of scar in the endocardium. Moreover, the epicardial scar area was significantly larger in the epicardium when compared with endocardial scar areas. Epicardial scar areas were characterized not only by the presence of low voltage but also by the presence of wide, split and late potentials. In these patients , the ablation of the epicardial substrate was associated with a high success rate of 71%. The second article configuring this doctoral thesis describes the significance of a proper delimitation of the left phrenic nerve curse during epicardial VT ablation in patients with NICM. Most patients with NICM show confluent epicardial scar areas typically located in the left lateral wall, which is also the typical left phrenic nerve course. High output pacing with the ablation catheter can deliniate the phrenic nerve course in order to avoid the phrenic nerve palsy during radiofrequency application in these areas.