Une sous population de cellules au sein des tumeurs mammaires présente une capacité accrue de se renouveler et de reproduire l’hétérogénéité du cancer du sein. Maintenant il est bien connu que les cellules souches présomptives du cancer du sein possèdent des programmes d’expression des gènes qui correspondent à leurs caractéristiques biologiques uniques. Notre groupe a été impliqué dans la caractérisation épigénétique des cellules souches présomptives du cancer du sein et l’importance de la dérégulation des mécanismes épigénétiques comme la méthylation de l’ADN et le microARN au cours de la carcinogenèse. Plus spécifiquement cette étude détaille l’idée que la survie des cellules souches du cancer du sein peut être due à une signalisation via des circuits spécifiques de régulation, y compris la voie d’inflammation IL6-JAK-STAT. Ces cellules présentent une activation constitutive de cette voie associée à une configuration particulière de la chromatine. Une autre part de cette étude est d’explorer l’idée que des changements dans l’expression des microARN sont fondamentaux pour la maintenance des principales caractéristiques de ces cellules, et leur ciblage peut représenter une nouvelle approche de thérapie contre le cancer du sein. De plus, en testant directement les conséquences in vivo de la régulation de miR30a nous ouvrons la voie pour la recherche et la validation de l’utilisation potentielle des microARN comme thérapie anti cancéreuse. Ensemble, nos résultats apportent une nouvelle compréhension du rôle des modifications épigénétiques dans la maintenance des cellules souches du cancer du sein. De façon importante ces découvertes intègrent l’idée que des mécanismes de régulations différents mais coordonnés ont un rôle dans la survie des cellules souches du cancer du sien et donnent une perspective élargie pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques / A subpopulation of cells within breast tumors is known to display an increased ability to self-renew and reproduce breast cancer cell heterogeneity. It is now known that putative breast cancer stem cells (CSCs) display distinct programs of gene expression that correlate with their unique biological characteristics. Our group has been involved in the epigenetic characterization of putative breast CSCs and the importance of the deregulation of epigenetic mechanisms such as DNA methylation and microRNA during carcinogenesis. More specifically, this study is detailing the idea that the survival of breast CSC may be dependent on signaling through specific regulatory circuits, including the well known inflammatory IL6-JAK-STAT pathway. These cells display a constitutive activation of this pathway associated with a distinct chromatin configuration. Another part of the study is exploring the idea that changes in microRNA expression are fundamental in sustaining the main attributes of these cells, and their targeting may represent a novel approach for breast cancer therapy. In addition, by directly testing the in vivo consequences of miR30a regulation, we open a window of opportunity for testing and validating the potential use of microRNAs in anti-neoplastic therapy. Together our results bring a new understanding of the role of epigenetic modifications in the maintenance of breast CSC. Importantly, these findings integrate the idea that different but coordinated regulation mechanisms play a role in the survival of CSC and give a larger perspective for finding novel therapeutic targets

Plusieurs cancers sont associés à des concentrations sériques anormales de marqueurs tumoraux, tels que le prostate specific antigen (PSA) dans le cancer de prostate, l’alfafoetoproteine (AFP) ou l’human chorionic gonadotrophin (hCG) dans les tumeurs germinales ou les maladies trophoblastiques gestationnelles (MTG). Le traitement du cancer doit s’accompagner d’une chute de leurs concentrations. Les valeurs prédictives de nombreux paramètres cinétiques censés caractériser la décroissance des marqueurs ont été publiées dans la littérature (nadir, valeur seuil, demi-vie, temps à normalisation etc…) Cependant très peu de ces paramètres sont utilisés en pratique par manque de reproductibilité. La modélisation en approche de cinétique de population, déjà utilisée dans les études pharmacocinétiques, permettrait de caractériser de façon dynamique la décroissance des marqueurs tumoraux sériques et de compenser les limites des autres méthodes. Nous avons étudié la faisabilité et l’intérêt de cette approche dans 4 études portant sur le PSA après chirurgie d’adénome ou de cancer de la prostate, l’hCG-AFP dans les tumeurs germinales non-séminomateuses traitées par polychimiothérapie de type Bléomycine-Etoposide- Cisplatine (BEP) et l’hCG dans les MTG traitées par méthotrexate. La modélisation de la décroissance des marqueurs tumoraux a été possible dans toutes les études en adaptant la méthodologie aux spécificités de chaque marqueur. Il apparaît que les clairances apparentes du PSA et de l’hCG permettraient d’identifier les patients ayant des profils cinétiques défavorables et donc à haut risque de rechute. Des études de validation sur des cohortes indépendantes sont nécessaires / Several cancers are associated with abnormal serum concentrations of tumor markers such as prostate specific antigen (PSA) in prostate tumor diseases, alfa-fetoprotein (AFP) or human chorionic gonadotrophin (hCG) in germ cell tumors or persistent gestational trophoblastic diseases (GTD). Cancer treatment should induce decline of serum tumor marker concentrations. The predictive values of many kinetic parameters supposed to characterize tumor marker declines such as nadir, time-point cutoff, half-life, time to normalization etc…, have been reported in previous studies. However very few of them have been used in routine due to the lack of outcome reproducibility. Population pharmacokinetic approach-based modeling is already used in pharmacokinetic studies. It might be helpful to characterize tumor marker decline equations dynamically and overcome limitations of previous studies. The feasibility and the relevance of this approach were assessed in 4 studies involving: PSA titers in patients with prostate adenoma or cancer treated with surgery; hCG-AFP in non-seminomatous germ cell tumor patients treated with BEP regimen (Bleomycin-Etoposide-Cisplatin) and hCG in GTD patients treated with methotrexate. Tumor marker decline modeling was feasible in all studies provided the methodology was adjusted to marker specificities. Apparent clearance of hCG and PSA might enable identification of patients with unfavorable decline profiles and thereby with high risk of relapse. Confirmatory studies with independent cohorts of patients are warranted