Le mélanome acro-lentigineux (ALM) est le 4ème sous-type histologique de mélanome et représente moins de 10% des mélanomes. Beaucoup de controverses entourent ce sous-type rare, comme un plus mauvais pronostic. L’objectif de notre travail était de mieux caractériser l’ALM sur le plan épidémiologique, clinique, histologique, et évolutif et d’identifier d’éventuels facteurs pronostiques. Entre 1996 et 2004, 126 cas d’ALMs (6% des mélanomes) ont été répertoriés et suivis dans le service de dermatologie de l’Hôpital de l’Hôtel-Dieu, Lyon. Toutes les lames histologiques ont été récupérées et systématiquement relues. Les analyses statistiques ont été réalisées par comparaison de sous-groupes, calculs et comparaison des courbes de survie par la méthode de Kaplan-Meier et le test de Log-Rank, et recherche de facteurs pronostiques indépendants en utilisant le modèle de régression logistique de Cox. La survie médiane sans récidive et spécifique étaient respectivement de 10,1 et 13,5 ans. Le taux de survie à 5 ans était de 76%. Dans la première partie de notre travail, nous avons étudié toutes les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de l’ALM, afin de mieux comprendre l’histoire clinique. Les hommes avaient un plus mauvais pronostic ainsi que les formes achromiques. La seconde partie est une étude détaillée des particularités anatomo-pathologiques des ces tumeurs, avec une évaluation de leur signification pronostique. L’analyse multivariée des facteurs pronostiques a permis de souligner l’impact de l’index mitotique et de la présence de microsatellites en histologie. Enfin, la troisième partie de notre travail avait pour but de préciser les critères dermoscopiques d’aide au diagnostic de l’ALM, dont le retard diagnostique est fréquent. A partir d’une des plus grandes séries de cas d’ALM, notre travail souligne le caractère distinct de ce sous-type de mélanome, dont le mauvais pronostic est vraisemblablement lié à un stade avancé au diagnostic, la dermoscopie constituant une aide précieuse pour un diagnostic plus précoce. / Acral Lentiginous Melanoma (ALM) is the fourth main histological subtype of melanoma and accounts for less than 10% of all melanomas. Many controversies surround this rare subtype, as a poorer prognosis. The aim of our study was to investigate the distinctive epidemiological, clinical and histological characteristics and outcome of ALM, and to evaluate their prognostic values in order to identify independent prognostic factors. Between 1996 and 2004, 126 patients with ALMs (6% of all melanomas) were retrieved and followed up at the Department of Dermatology, Hôtel-Dieu University Hospital, Lyon, France. All histological material were systematically reexamined. Statistical analysis was performed by comparing the baseline characteristics of subgroups with appropriate tests. ALM-specific and disease-free survivals were estimated using the Kaplan-Meier method and compared using the Log-Rank test. A Cox proportional hazards model was used to identify independent prognostic factors. The median disease-free and ALM-specific survivals were 10.1 and 13.5 years, respectively. The 5-year survival rate was 76%. In the first part of this study, we reviewed patient demographics, the initial presentation of the lesion, and clinical outcome. Male gender and amelanosis were significantly associated with a poorer prognosis. The second part is a detailed analysis of histopathological features, with evaluation of their prognostic value. The presence of microsatellites and a high mitotic rate appeared to be of particular importance in predicting the outcome of ALM. Then, the third part emphasized all dermoscopic features of ALM, in order to improve recognition of suspicious cases and to permit an earlier diagnosis. This large register-based review of ALM shows that ALM is an unusual subtype of melanoma that exhibits distinctive epidemiological, clinical and pathological features. The classical poorer prognosis is mainly due to a more advanced stage at the time of diagnosis. Dermoscopy could be helpful to improve the diagnostic accuracy in such locations.

MyD88 est une protéine adaptatrice du système immunitaire inné, impliquée dans la défense de l’organisme contre les agents microbiens. Elle est recrutée aux « Toll-like receptors » (TLRs) suite à la reconnaissance par ces derniers de motifs microbiens conservés, les PAMPs (Pathogens-associated molecular patterns). La voie de signalisation ainsi déclenchée va aboutir à la production de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et d’espèces actives de l’oxygène. De cette façon, les TLRs, via MyD88, constituent la première ligne de défense contre les pathogènes.De nombreuses études ont permis de démontrer que MyD88 est nécessaire pour la réponse inflammatoire, qui promeut la carcinogenèse. Dans le cadre d’une étude sur les TLRs et le cancer, l’équipe a démontré, grâce à une étude in vivo, que MyD88 participe au processus de tumorigenèse médiée par l’oncogène ras et est nécessaire à l’activation de la voie canonique des MAPKs, ainsi qu’à la transformation cellulaire in vitro. Nous avons ensuite déterminé le mécanisme par lequel MyD88 intervient dans la voie de signalisation Ras/MAPKs, en permettant le maintien de l’activation de cette voie. En effet, MyD88 interagit avec une MAPK clé de cette voie : la kinase ERK, et protège cette dernière de sa déphosphorylation par sa phosphatase spécifique MKP-3, MyD88 et MKP-3 se liant à ERK par le même domaine. Nous avons démontré la pertinence de ce mécanisme, grâce à la mise en évidence d’une surexpression de la protéine MyD88 et de son interaction avec la forme phosphorylée d’ERK dans des coupes de tissus tumoraux humains (estomac, poumon, colon).L’ensemble des résultats obtenus au cours de ma thèse ont permis de montrer qu’en plus de son rôle bien défini en tant qu’adaptateur des récepteurs de l’immunité innée dans les processus inflammatoires, MyD88 joue un rôle direct, qui semble être crucial dans la signalisation Ras, le contrôle du cycle cellulaire et la transformation cellulaire / MyD88 is an adaptator protein of the innate immune system, implicated in the défense against microbes. MyD88 is recruited by the Toll-Like Receptors (TLRs) upon there interaction with conserved microbial patterns (PAMPs). Therefore, TLR signaling pathway induces the production of pro-inflammatory cytokines, chemokines and reactive oxygen species. TLRs, via MyD88, form the first line of defense against pathogens. Accumulating evidence points to inflammation as a promoter of carcinogenesis. MyD88 is an adaptor molecule in TLR and IL-1R signaling that was recently implicated in tumorigenesis through proinflammatory mechanisms. Here we have shown that MyD88 is also required in a cell-autonomous fashion for Ras-mediated carcinogenesis in mice in vivo and for MAPK activation and transformation in vitro. Mechanistically, MyD88 bound to the key MAPK, ERK, and prevented its inactivation by its phosphatase, MKP3, thereby amplifying the activation of the canonical Ras pathway. The relevance of this mechanism to human neoplasia was suggested by the finding that MyD88 was overexpressed and interacted with activated ERK in primary human cancer tissues. Collectively, these results show that in addition to its role in inflammation, MyD88 plays what we believe to be a crucial direct role in Ras signaling, cell-cycle control, and cell transformation

Bibliography: leaves 150-166. / ix, 166, xxii leaves : / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / To assess the role of acetylator status and glutathione S-transferase[mu] (GST[mu]) null phenotype on the risk for development of colorectal neoplasms in humans and to determine whether this was influenced by the dietary intake of meat. / Thesis (M.D.)--University of Adelaide, Dept. of Medicine, 1995?

Cette thèse a pour origine un projet sur l'optimisation de la chimiothérapie, rassemblant trois directeurs: Jean Clairambault, médecin et mathématicien, Michèle Sabbah, biologiste du cancer, et Emmanuel Trélat, mathématicien spécialisé en contrôle optimal. Ainsi, l'essentiel du travail a été motivé par des questions provenant de la biologie ou la thérapie du cancer. Y répondre a nécessité l'utilisation et le développement d'outils empruntés à diverses disciplines mathématiques, parmi lesquelles l'analyse asymptotique d'équations aux dérivées partielles, leur contrôle optimal théorique et numérique. Ces développements ont posé de nouveaux problèmes mathématiques intéressants en eux-mêmes, avec des applications en dynamique adaptative, dynamique des populations, contrôle optimal ou encore analyse numérique. Plus précisément, nous proposons des résultats d'analyse asymptotique pour certaines équations ou systèmes de sélection/mutation et réaction/diffusion non-locaux. Le contrôle Dirichlet des équations monostable et bistable 1D est étudié dans le détail. On considère l'étude numérique et théorique d'un problème de contrôle optimal pour un système représentant des cellules saines et cancéreuses soumises à de la chimiothérapie. Enfin, l'existence d'instabilités de Turing pour un système de Keller-Segel est prouvée. Pour ces équations, nous développons des schémas numériques aux volumes finis qui préservent la positivité, la dissipation de l'énergie, la conservation de la masse et les états stationnaires. / This PhD originates from a joint project on chemotherapy optimisation, bringing together three advisors: Jean Clairambault, medical doctor and mathematician, Michèle Sabbah, cancer biologist, and Emmanuel Trélat, mathematician specialised in optimal control. Most of the work undertaken has thus been motivated by questions from cancer biology or therapy. Answering them has required using and further developing tools from several different mathematical areas, among them the asymptotic analysis for partial differential equations, and theoretical and numerical optimal control. These developments have in turn posed new mathematical problems, interesting in their own right, with applications in the mathematical fields of adaptive dynamics, population dynamics, optimal control or numerical analysis. More precisely, we propose results of asymptotic analysis for some selection/mutation and reaction/diffusion non-local equations or systems. The Dirichlet control towards homogeneous states of 1D monostable and bistable equations is investigated in detail. A numerical and theoretical analysis for an optimal control is performed on a system representing cancer and healthy cells exposed to chemotherapy. Finally, Turing instabilities are shown to be exhibited by some Keller-Segel equations, for which we design finite-volume numerical schemes preserving positivity, energy dissipation, mass conservation and steady states.

FBXW7 encodes the substrate recognition component of an SCF E3 ubiquitin ligase complex. This complex regulates the degradation of multiple targets, such as Notch1, c-Jun, c-Myc and cyclin E, that function in critical developmental and cancer pathways. FBXW7 mutations are found in cancers of diverse tissue origins, with one of the highest mutation rates in the colorectrum. FBXW7 mutations are typically missense mutations that disrupt the substrate recognition domain at critical arginine propellor-tips. Mutations are often mono-allelic suggesting that FBXW7 is not a typical tumour supressor gene. Despite this, most of the evidence on FBXW7 function to date comes from null systems. Several Fbxw7 -null mouse models have been generated and suffer homozygous embryonic lethality due to disrupted vascular development. Conditional Fbxw7-null mice have been created but do not in general reflect the mutation spectrum found in human tumours. In order to analyse the functional effects of Fbxw7 propellor-tip missense mutations, mice carrying a commonly-occurring Fbxw7 R482Q mutation were generated. This propellor-tip mutation was knocked-in constitutively and whilst heterozygous mice developed normally in utero, they died perinatally due to defective lung development. Cleft palate and eyelid fusion defects were also observed with incomplete penetrance. Fbxw7 substrates were screened in embryonic lungs and significantly elevated protein levels of Klf5 and Tgif1 were observed. The Fbxw7 R482Q mutation was also conditionally knocked-in in the gut. In the heterozygous state, large adenomas in the small intestine were observed at a low multiplicity, in approximately 30% of mice at an age greater than 300 days. Upregulation of Wnt signalling and Ctnnb1 mutations have been identified in a selection of these tumours. Breeding the Fbxw7^R482Q allele onto Apc-mutant backgrounds led to accelerated morbidity, in which compound R482Q/Apc-mutant mice exhibited polyps of increased number and size. Elevated protein levels of Fbxw7 substrates Klf5 and Tgif1 were observed in adenoma and normal intestinal tissue from these mice. In vitro work using epitope-tagged murine wildtype and propellor-tip mutant Fbxw7 proteins showed that they were capable of dimerising, opening the prospect of investigating a dominant negative mechanism of action. To conclude, an Fbxw7 propellor-tip mutation studied in vivo resulted in both disrupted embryonic development and intestinal tumorigenesis and was distinct from Fbxw7 -null alleles.

La base de la pratique médicale est l’observation : observation clinique du patient, observation épidémiologique d’une population, etc… L’analyse des pratiques observe la pluralité des attitudes adoptées par les praticiens face à une situation clinique. A un fait scientifique reconnu correspond une multitude d’attitudes pratiques. L’analyse de ces pratiques décrit la répartition et les variations de ces pratiques, et tente d’en expliquer les raisons. En France, la pratique clinique quotidienne reste encore un secteur peu étudié. Si les variations ne s’expliquent pas par les caractéristiques des patients, les raisons des variations sont peut-être à rechercher du côté médical. L’un des domaines étudié, où il peut y avoir également des variations de pratiques médicales est la cancérologie. Dans ce domaine les raisons de variations des pratiques peuvent être nombreuses et liées aux médecins, à leur structure ou à la politique d’hospitalisation de la région. Le postulat de départ est que l’harmonisation des prises en charge et des traitements des patients peut influencer leur survie. C’est pourquoi ce travail c’est intéressé à comparer la prise en charge des patients atteints de cancers fréquents (cancer du sein et du colon) à un cancer rare (les sarcomes) dans la région Rhône-Alpes. Nous avons montré, à travers des études prospectives et rétrospectives, le rôle du thesaurus et de son implémentation dans les pratiques médicales et leurs modifications. Nous avons également développé un outil informatique sous forme d’algorithmes décisionnels permettant de montrer le cas échéant si certaines étapes de l’audit clinique pouvaient être automatisées. La comparaison entre l’évaluation des pratiques médicales par un évaluateur et les algorithmes nous ont permis de conclure sur l’importance de la reproductibilité des décisions et sur les apports, de l’informatisation de ces procédés. Nous avons également montré l’importance d’une relecture des blocs de tumeurs par un expert dans une pathologie cancéreuse rare et complexe. Cela nous a permis de spécifier la nouvelle incidence des sarcomes en région Rhône-Alpes / Observation is the basis of medical practice: clinical observation of the patient, epidemiological observation of a population, and so on… the analysis of practices observes the plurality of attitudes physicians take when they face a clinical situation. An acknowledged scientific fact given meets dozen of practical attitudes. The analysis of these practices describes their distribution and variations and try to explain the causes. In France, the daily clinical practice is still a sector on which few studied have been realized. If patients' characteristics can't explain variations, the causes of these variations may be found on the medical side. Medical practice variations can also be found in oncology, one of the studied domains. Causes of variations of practices in this domain can be numerous and linked to physicians, to their structures or to the region hospital care .policy. The postulate is that the harmonization of management and treatment of patients can act up on their survival. That is the reason why this work get interested in comparing the management of patients with frequent cancers (breast and colon) to rare cancers (sarcomas) in the Rhône-Alpes region. We showed, through prospective and retrospective studies, the role of a thesaurus and of its implementation in medical practices and their modifications. We have also developed a computing tool in decision-making algorithm form which could show if need be if some steps of clinical audit could be automated. The comparison between the assessment of medical practice made by an assessor or made thanks to the algorithms allowed us to conclude on the importance of reproducibility of decisions and on the contribution of the computerization of these processes. We also showed the necessity for tumours samples to be reviewed by an expert in a rare and difficult cancerous pathology. We could therefore specify the new incidence of sarcomas in the Rhône-Alpes region

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie dont la croissance et la prolifération sont liés à une variété de facteurs de croissance, y compris « insulin-like growth factor type 1 » (IGF-1). Bortézomib est le premier inhibiteur protéasome ayant une activité anti-tumorale significative dans le myélome multiple. Nous avons analysé l'impact de l'IGF-1 recombinant associé à l'inhibiteur du protéasome bortezomib sur des lignées humaines de MM, in vivo et sur des cellules de myélome frais humaines ex vivo. Nous avons montré que l'IGF-1 améliore l'activité cytotoxique du bortezomib in vitro, in vivo et ex vivo. Nous avons montré que l'accroissement de la toxicité peut être inhibé par la présence d'un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l'IGF-1 (IGF1-R). IGF-1 renforce l'activité cytotoxique des autres inhibiteurs de protéasome, y compris MG115, MG132, PSI et epoxomicin. Nos résultats confirment le fait que l'IGF-1sensibilise des cellules de myélome à l'activité cytotoxique des inhibiteurs du protéasome tels que le bortezomib, en raison du niveau accru du stress de réticulum endoplasmique et l'induction de la une réponse protéine dépliée (UPR) / Multiple Myeloma (MM) is a clonal plasma cell disorder whose growth and proliferation are linked to a variety of growth factors, including insulin-like growth factor type 1 (IGF-1). Bortezomib, the first-in-class proteasome inhibitor, has displayed significant antitumor activity in multiple myeloma. We analyzed the impact of recombinant IGF-1 combined with the proteasome inhibitor bortezomib in MM cell lines, in vivo and on fresh human myeloma cells ex vivo. We found that IGF-1 enhanced the cytotoxic activity of bortezomib in vitro, in vivo and ex vivo. We showed that the enhanced toxicity could be inhibited by the presence of a monoclonal antibody directed against the IGF-1 receptor (IGF1-R). IGF-1 enhances the cytotoxic activity of other proteasome inhibitors, including MG115, MG132, PSI and epoxomicin. Our results support the fact that IGF-1sensitize myeloma cells to the cytotoxic activity of proteasome inhibitors such as bortezomib, as a consequence of enhanced level of endoplasmic reticulum stress and the induction of an unfolded protein response (UPR)

Au sein d’une tumeur des régions hypoxiques se forment ce qui conduit à l’activation du facteur de transcription HIF1. HIF1, composé des deux protéines HIF1a et HIF1b, permet l’adaptation des cellules à des faibles concentrations d’oxygène en activant la transcription de gène cible. Un de ces gènes est celui codant pour la lysyl oxydase (LOX). Cette enzyme structure la matrice extracellulaire et est impliquée dans la tumorigénèse. Pour comprendre les liens entre LOX et HIF1a, nous avons modulé leurs expressions dans des lignées humaines de carcinome du côlon. En condition hypoxique, HIF1a contrôle l’expression de LOX et réciproquement, LOX régule la synthèse protéique d’HIF1a via l’activation de la voie de signalisation PI3K/AKT. Nous avons donc mis en évidence l’existence d’une boucle de régulation positive entre LOX et HIF1 en conditions hypoxique. Sachant que ces deux protéines sont des acteurs majeurs de la progression tumorale, nous avons cherché à comprendre le rôle de cette régulation mutuelle dans ce processus. Nos résultats démontrent que l’activité enzymatique de LOX promeut la croissance tumorale in vitro et in vivo et que son action est potentialisée par la présence de son partenaire HIF1a. De plus, LOX et HIF1a agissent en synergie afin d’augmenter la potentiel métastatiques des cellules tumorale de côlon in vitro. Ainsi, ce travail de thèse a permis de mettre en évidence l’existence d’une boucle de régulation entre HIF1a et LOX qui est critique dans la progression tumorale et semble également être impliquée dans le processus métastatiques / The microenvironment of solid tumors is exposed to hypoxic conditions which lead to the activation of Hypoxia‐Inducible Factor 1 (HIF1). HIF1, composed by a heterodimer of HIF1a and HIF1b protein, is a key transcription factor involved in cellular adaptation to changes in oxygen level, inducing the expression of several transcriptional targets such as Lysyl Oxidase (LOX). LOX is an amine oxidase that catalyzes crosslinking of fibrillar collagens and elastin in the extracellular matrix. Furthermore, LOX is implied in tumor progression. To clarify, the link between LOX and HIF1a, their expression were modulated in human colorectal carcinoma cell lines. We pointed out that besides HIF1‐dependant regulation of LOX, LOX can also act on the HIF1 pathway under hypoxic conditions. Indeed, LOX enzymatic activity upregulates HIF1a protein synthesis, and this action is mediated by the PI3K/AKT pathway. Thus, these results emphasize the existence of a regulation loop between HIF‐1a and LOX, which represent two main actors of tumoral progression. Thus, we wanted to determine the implication of this amplification loop in tumor progression. Our results show that LOX enzymatic activity increase tumor growth in vitro and in vivo, and this role is partially dependant of its partner HIF1a. Furthermore, we established that that LOX and HIF1a act in synergy to foster metastatic potential in colorectal carcinoma cell lines. Taken together, our results demonstrate a regulation loop between LOX and HIF1a with is critical for tumor progression and metastasis formation

Le travail présenté a porté sur l’analyse in vivo du proto-oncogène c-cbl, dont la forme connue est c-Cbl (p120cbl). Il s’agit d’une E3-Ubiquitine ligase et un poly-adaptateur moléculaire. Nous avons montré l’androgéno-dépendance de l’expression de c-Cbl dans les cellules germinales testiculaires et les cellules épithéliales de la prostate de rats et de souris. Nous avons montré la régulation anti-apoptotique exercée in vivo par la c-Cbl dans la prostate par comparaison des souris c-cbl invalidées ou non pour c-cbl (KO ou WT). L’effet exercé par c-cbl dans le testicule est pro-apoptotique (J.Cell Biol, 2005), que nous avons ultérieurement attribué à une nouvelle isoforme testiculaire de c-Cbl (Δ-c-Cbl). La comparaison des MEF KO et WT après induction d’apoptose par l’étoposide, a conforté l’effet anti-apoptotique exercée in vivo par c-Cbl dans la prostate. Elle a aussi montré la forte apoptose des MEF KO au peroxyde d’hydrogène : c-Cbl peut être considérée comme un protecteur du stress oxydant. L’intensité du stress oxydant associé aux cancers et leur forte résistance à l’apoptose sont des propriétés qui pourraient être reliées à c-Cbl. L’analyse in situ effectuée à partir de tumeurs congelées et de Tissue Microarrays (TMA) a montré une expression élevée de c-Cbl dans certains cancers, dont l’intensité pourrait correspondre à la gravité de l’atteinte anatomo-pathologique. La protéine c-Cbl est apparue être un marqueur d’agressivité du cancer de la prostate, probablement de l’ovaire, de l’utérus, du cerveau, du poumon, du colon et du rectum. Nous la considérons aussi comme une cible thérapeutique car, protecteur du stress oxydant, elle prendrait part à la résistance à l’apoptose des cellules tumorales. Un brevet a été déposé (2009, co-inventeurs : S.Yakoub et al). Un article rapportant ces résultats est en cours de soumission (S. Yakoub et al) / This work has focused on the in vivo analysis of the proto-oncogene c-cbl, coding for c-Cbl (p120cbl). We demonstrated the androgen-dependency of c-Cbl in the testicular germ cells and the prostatic epithelial cells of rats and mice. We then identified the anti-apoptotic regulation exerted by p120cbl in the prostate, comparing mouse c-cbl KO and WT, unlike this exerted in the testis (J.Cell Biol, 2005). We reported this difference to the high expression in testis of a new c-Cbl isoform, Δc-Cbl. The comparison of MEF KO and WT allowed confirming the anti-apoptotic regulation to etoposide exerted by c-Cbl. A very high apoptotic effect was observed in MEF KO with H2O2: c-Cbl is a strong stress oxidative protector. Knowing the intensity of oxidative stress in several cancers and their particular resistance to apoptosis as well, the in situ analysis of these malignancies was made from frozen tumours and tissue microassays (TMA). c-Cbl was indeed highly expressed and its intensity appears to reflect the aggressiveness of the pathology. c-Cbl could then be considered as a marker of severity of prostate cancer but probably also ovary, uterus, brain, lung, colon and rectum. It can also be considered as a therapeutic target involved in resistance to apoptosis as a stress oxidative protector. A patent was filed in the United States (2009, co-inventors: S. Yakoub et al)

Les protéines kinases de la voie de signalisation de l’Epidermal Growth Factor Receptor sont l’objet d’une dérégulation au cours des cancers broncho-pulmonaires. Les gènes encodant ces protéines sont porteurs de mutations oncogéniques mutuellement exclusives induisant la transformation tumorale des cellules de l’épithélium respiratoire. Ces mutations définissent autant de sous-groupes moléculaires spécifiques caractérisés sur le plan clinique, histologique, et biologique. Notre travail a consisté en l’étude de ces mutations dans trois situations cliniques spécifiques, les cancers broncho-pulmonaires du non-fumeur, les cancers bronchopulmonaires multiples, et les tumeurs thymiques. L’évaluation des polymorphismes génétiques chez les patients non-fumeurs atteints de cancer broncho-pulmonaire suggère le rôle de gènes spécifiques, différents de ceux impliqués chez le patient fumeur. L’étude génomique des cancers broncho-pulmonaires multiples montre la possibilité d’utiliser les mutations oncogéniques pour évaluer le degré de clonalité des lésions tumorales multiples, avec une corrélation significative avec leur analyse histo-pathologique détaillée. L’analyse génomique intégrative des tumeurs thymiques indique l’existence de sous-groupes moléculaires spécifiques, corrélés à la classification histologique, et caractérisés par des mutations oncogéniques prédictives de l’efficacité de certains traitements ciblés. Nos données illustrent les principes de la médecine personnalisée en oncologie thoracique, consistant en l’analyse des caractéristiques moléculaires de chaque tumeur individuelle, pour permettre une meilleure personnalisation de la prise en charge des patients / Oncogenic mutations may be identified in several genes of the Epidermal Growth Factor Receptor signaling pathway in non-small cell lung cancer. These mutations are transforming for epithelial cells of the respiratory tract through deregulation of the encoded proteins. These mutations are mutually exclusive and thus define molecular subsets of lung cancer with specific clinical, histological, and biological relevance. Here we integrated the use of mutation genotyping for the analysis of 3 specific clinical issues, including lung cancer occurring in never-smokers, multiple lung cancers, and thymic malignancies. Our results indicate that genetic polymophisms in never-smokers with lung cancer differ from those observed in smokers. Genomic profiling of multiple lung cancers suggests the feasibility of mutational profiling as a surrogate marker to evaluate the clonal relationships among multiple lung tumors, with a strong correlation with comprehensive histologic subtyping. Integrated genomic analysis of thymic malignancies identified specific molecular subsets, associated with histologic subtypes and oncogenic mutations predicting response to specific inhibitors. Taken together, our results illustrate the concept of personalized medicine in thoracic oncology, consisting of the individual analysis of molecular features of tumors to better tailor the therapeutic management of patients