Nous avons étudié comment les pratiques paysannes contribuent à la dynamique et la structuration de la diversité d'une plante cultivée à multiplication végétative, l'igname (Dioscorea sp.) au Bénin. Dans un premier temps, nous avons montré la diploïdie des espèces étudiées (D. rotundata, D. abyssinica et D. praehensilis). Nous avons mis en évidence des flux de gènes entre les compartiments sauvage (D. abyssinica et D. praehensilis) et cultivé (D. rotundata). Tout d'abord, nous avons montré l'existence et la viabilité d'hybrides interspécifiques. Puis, nous avons montré qu'à travers la pratique de l'ennoblissement, certains paysans créent de nouvelles variétés à partir d'individus sauvages, d'hybrides interspécifiques et probablement à partir d'hybrides inter-variétaux. Les paysans utilisent donc la reproduction sexuée des ignames sauvages et cultivées et participent ainsi à maintenir les processus évolutifs chez cette plante à multiplication végétative. Nous avons ensuite analysé la diversité du compartiment cultivé et son organisation à l'échelle d'un village. Nos résultats suggèrent que les variétés d'ignames ont été créées à partir de produits de reproduction sexuée. Les variétés sont polyclonales mais homogènes génétiquement. En effet, cette diversité s'interprète comme des mutants dérivant d'un même génotype. Enfin, les agriculteurs cultivent les mêmes groupes de variétés et échangent des tubercules entre eux, ce qui conduit à une absence de différenciation entre les pools génétiques cultivés par les différents paysans.

Les leucémies/lymphomes à cellules T de l’adulte (Adult T-cell leukemia/Lymphoma, ATL) sont des hémopathies lymphoïdes T CD4+ malignes matures rares, induite par le rétrovirus HTLV-1 (Human T lymphotropic virus type 1). Nous avons étudié différents aspects moléculaires de la lymphomagenèse HTLV-1 induite sur une série rétrospective de patients pris en charge pour un ATL.Nous avons dans un premier temps étudié la marque épigénétique hydroxymethylation (5hmc) de l’ADN, ainsi que les enzymes la régulant sur des cellules primaires d’ATL. Nous avons observé une diminution du taux de 5hmc dans les formes agressives comparativement aux formes indolentes qui corrélait avec une diminution de l’expression de la dioxygénase TET2 et avec la survie des malades. Nous avons également mis en évidence la présence de mutations somatiques du gène TET2 chez moins de 10% des patients et identifié un polymorphisme surreprésenté dans le locus de TET2 chez les patients atteints ATL comparé à des patients chroniquement infectés sains ethniquement appariés.Dans un deuxième temps, nous avons exploité une technique de PCR « ligation médiée » suivie d’un séquençage à haut débit afin d’étudier l’architecture de l’intégration virale comme outil de maladie résiduelle. Nous avons retrouvé une meilleure sensibilité de cette technique pour définir la réponse au traitement par rapport aux critères de réponse actuels ouvrant la voie de son utilisation pour le suivi des patients.Enfin, nous avons étudié le paysage des altérations génomiques sur une cohorte de 60 patients par une approche globale. Nous avons observé des mutations sur 3 voies principales : TCR/NF-KB, trafic cellulaire T et échappement au système immunitaire corroborant les résultats d’une récente étude sur une population de patients japonais. L’analyse par RNAseq a révélé la perturbation systématique de l’expression génique cellulaire induite par l’intégration virale soit par le biais d’un transcrit chimérique partant du LTR 3’ viral soit par un arrêt de la transcription d’un gène cellulaireLe suivi de patients progressant d’une forme indolente à une forme agressive a révélé l’acquisition de mutations activatrices principalement sur la voie de signalisation TCR/NF-KB. Le suivi de patients ayant rechuté après une période de rémission a également révélé l’acquisition de nouvelles mutations.Ces résultats soulignent la spécificité de la lymphomagenèse HTLV-1, qui procède d’une part d’évènements secondaires à l’intégration virale au sein du génome cellulaire, induisant la perturbation de l’expression de gènes cellulaires (premier évènement oncogénique) et d’autre part à l’accumulation d’altérations génomiques secondaires, communs aux autres hémopathies lymphoïdes T et B matures, responsables de la transformation. / Adult T cell leukemia/lymphoma (ATL) is a rare and mature T cell malignancy induced by the retrovirus HTLV-1 (Human T-lymphotropic virus type 1) which bears a dismal prognosis. We have studied several molecular aspects of HTLV-1 induced lymphomagenesis on a retrospective cohort of ATL patients.First, we analyzed the global level of the DNA epigenetic mark hydroxymethylation (5hmc) as well as of enzymes implicated in its regulation in primary ATL cells. We observed a reduction of the 5hmc level in aggressive ATL compared to indolent forms with a positive correlation between the reduction of the 5hmc level, the decrease of the TET2 dioxygenase transcript and the patient overall survival. We found that somatic mutations in TET2 were present with a frequency of less than 10% but identified a SNP in TET2 locus whose frequency in ATL patients was higher compared to that of an ethnically matched control population.In a second part, we took advantage of a new technique of ligated mediated PCR followed with high throughput sequencing to analyze the viral integration architecture as a means of minimal residual disease detection. We demonstrate that this technique allows a better definition of the treatment response compared to actual consensus response criteria.Finally, we performed an integrated genomic analysis of a retrospective cohort of 60 ATL patients. We identified alterations targeting the TCR/NFKB signaling pathway, T cell trafficking and immune escape mechanisms, consistent with previous findings described in a Japanese ATL cohort. RNAseq analysis revealed the systematic perturbation of host gene expression secondary to viral integration and proceeding via the viral antisense leading to the production of a virus-host chimeric transcript production or the direct transcription termination of a host gene. Analysis of matched sequential samples of patients progressing from an indolent to an aggressive form revealed in most of the cases the acquisition of mutations affecting the TCR/NF-KB pathway. Analysis of sequential samples from patients who relapsed after a remission period also showed the acquisition of additional genetic alterations.These results underscore the specific nature of HTLV-1 induced lymphomagenesis, which proceeds on the one hand through mechanisms induced by the viral integration in the host genome, and consequent host-gene expression perturbation (viral first oncogenic hit) and on the other hand through secondary oncogenic mutations in various pathways, common to other mature B and T cell lymphoid malignancies.

Nous avons étudié le développement, la phénologie, la démographie et la diversité génétique de Cyperus esculentus (souchet comestible), espèce pérenne clonale invasive des cultures basses de Haute Lande, dans le sud-ouest français, afin de comprendre sa capacité colonisatrice et ainsi élaborer des propositions de gestion dans le cadre d'un système de lutte intégrée.<br />La capacité colonisatrice de C. esculentus dans les cultures de Haute Lande résulte (1) d'un développement végétatif important du système souterrain de l'espèce, associant exploration du milieu grâce aux rhizomes et multiplication grâce aux tubercules, les seuls organes qui permettent le passage de la mauvaise saison, (2) des pratiques culturales locales qui répondent à l'ensemble des besoins de l'espèce en eau (irrigation), en luminosité (cultures basses, de faible stature) et en l'absence d'espèces compétitrices (gestion efficace des autres adventices). Les analyses génétiques ont montré la faible diversité génétique et la structuration spatiale des populations échantillonnées. Nous avons pu mettre en évidence des phénomènes d'introductions multiples à partir d'une unique source, ainsi qu'une dispersion intra-régionale liée aux activités anthropiques de type agricole. Dans le contexte d'une gestion de l'espèce, la faible diversité génétique de C. esculentus permet de supposer une réponse homogène aux techniques de lutte envisagées et les modes de dispersion identifiés indiquent la nécessité d'une prophylaxie renforcée. Les analyses phénologiques et démographiques réalisées en terrain nu et sous couvert végétal et à différentes dates de levée ont permis de mettre en évidence la sensibilité de l'espèce à la compétition, surtout pour la lumière, et à un retard de levée : la production finale de tubercules est fortement réduite comparativement à une levée printanière classique en milieu ouvert. Cependant, en raison notamment des modifications de patrons d'allocation des ressources lorsque la levée est retardée, la tubérisation n'est jamais complètement éliminée par l'une ou l'autre de ces techniques et reste suffisante pour assurer le maintien sinon l'expansion de l'infestation.<br />L'ensemble des connaissances acquises au cours de ce travail nous a permis (1) de proposer un indicateur de développement afin de déclencher les interventions avant l'initiation de la tubérisation et (2) de modéliser le cycle de développement de C. esculentus afin de prévoir l'impact des itinéraires techniques à envisager pour lutter efficacement contre l'espèce.

Les protéines kinases de la voie de signalisation de l’Epidermal Growth Factor Receptor sont l’objet d’une dérégulation au cours des cancers broncho-pulmonaires. Les gènes encodant ces protéines sont porteurs de mutations oncogéniques mutuellement exclusives induisant la transformation tumorale des cellules de l’épithélium respiratoire. Ces mutations définissent autant de sous-groupes moléculaires spécifiques caractérisés sur le plan clinique, histologique, et biologique. Notre travail a consisté en l’étude de ces mutations dans trois situations cliniques spécifiques, les cancers broncho-pulmonaires du non-fumeur, les cancers bronchopulmonaires multiples, et les tumeurs thymiques. L’évaluation des polymorphismes génétiques chez les patients non-fumeurs atteints de cancer broncho-pulmonaire suggère le rôle de gènes spécifiques, différents de ceux impliqués chez le patient fumeur. L’étude génomique des cancers broncho-pulmonaires multiples montre la possibilité d’utiliser les mutations oncogéniques pour évaluer le degré de clonalité des lésions tumorales multiples, avec une corrélation significative avec leur analyse histo-pathologique détaillée. L’analyse génomique intégrative des tumeurs thymiques indique l’existence de sous-groupes moléculaires spécifiques, corrélés à la classification histologique, et caractérisés par des mutations oncogéniques prédictives de l’efficacité de certains traitements ciblés. Nos données illustrent les principes de la médecine personnalisée en oncologie thoracique, consistant en l’analyse des caractéristiques moléculaires de chaque tumeur individuelle, pour permettre une meilleure personnalisation de la prise en charge des patients / Oncogenic mutations may be identified in several genes of the Epidermal Growth Factor Receptor signaling pathway in non-small cell lung cancer. These mutations are transforming for epithelial cells of the respiratory tract through deregulation of the encoded proteins. These mutations are mutually exclusive and thus define molecular subsets of lung cancer with specific clinical, histological, and biological relevance. Here we integrated the use of mutation genotyping for the analysis of 3 specific clinical issues, including lung cancer occurring in never-smokers, multiple lung cancers, and thymic malignancies. Our results indicate that genetic polymophisms in never-smokers with lung cancer differ from those observed in smokers. Genomic profiling of multiple lung cancers suggests the feasibility of mutational profiling as a surrogate marker to evaluate the clonal relationships among multiple lung tumors, with a strong correlation with comprehensive histologic subtyping. Integrated genomic analysis of thymic malignancies identified specific molecular subsets, associated with histologic subtypes and oncogenic mutations predicting response to specific inhibitors. Taken together, our results illustrate the concept of personalized medicine in thoracic oncology, consisting of the individual analysis of molecular features of tumors to better tailor the therapeutic management of patients

L’influence de la diversité génétique sur la stabilité démographique des populations constitue un paradigme de l’écologie évolutive. Au sein des populations naturelles, l’étude de cette relation est complexifiée par l’influence réciproque de la stabilité sur la diversité, et leur degré d’interconnexion. Ces interrelations ont été explorées chez la plante marine Zostera marina et les coraux d’eau froide Lophelia pertusa et Madrepora oculata, des espèces partiellement clonales. Ce trait d’histoire de vie, influençant profondément la dynamique démographique et la trajectoire évolutive des espèces, a constitué le fil d’Ariane de ce travail. L’échantillonnage dans l’espace (échelle régionale) et le temps (un pas de trois ans) d’herbiers de Zostère a permis de mieux comprendre la dynamique clonale de ces plantes. L’architecture et la diversité clonale apparaissent comme la résultante de l’équilibre entre dispersion/recrutement de nuages de graines dispersées collectivement, et la compétition pour l’espace entre clones. Les perturbations affectent localement l’équilibre de l’herbier. Cette dynamique originale rend impossible l’identification des contours populationnels. En revanche, nos résultats semblent indiquer que la diversité génétique au sens strict (hétérozygotie et nombre d’allèles) des herbiers de Zostères constitue un facteur de stabilité démographique, via sa potentielle influence sur les capacités de résistance aux perturbations saisonnières. Les coraux d’eau froide, quant à eux, présentent des patrons biogéographiques en accord avec l’hypothèse d’une extinction dans le Golfe de Gascogne, lors des derniers épisodes glaciaires. Les marques visibles des activités de pêche posent la question des capacités de résilience de ces écosystèmes, qui dépendent entre autres du potentiel de dispersion de ces espèces. L’absence de structure génétique observée chez L. pertusa suggère, au moins pour cette espèce, un fort degré d’interconnexion entre les récifs, tandis que M. oculata montre davantage de structure régionale. La sensibilité de ces espèces aux variations climatiques et à la pression des activités anthropiques souligne la nécessité d’études approfondies, pour leur conservation.Les résultats obtenus pendant cette thèse permettent de mieux comprendre la dynamique populationnelle des herbiers et récifs profonds, le taux de clonalité et la connectivité des populations. Ces informations sont essentielles pour avancer vers une meilleure compréhension de la dynamique et la résistance de ces espèces structurantes, et sont donc primordiales pour la conservation de ces écosystèmes clé. / The influence of genetic diversity on the demographic stability of populations constitutes a paradigm in evolutionary ecology. The complexity of this relationship within natural populations is enhanced by the reciprocal effect of stability on diversity, and the degree of interconnection among populations. This interaction was explored within the seagrass Zostera marina and the cold-water corals Lophelia pertusa and Madrepora oculata, three partially clonal species. This life history trait, deeply influencing the population dynamics and evolutionary trajectory of species, constituted the underlying theme of this work.The sampling in space (regional scale) and time (a three-years step) of eelgrass meadows allowed us to better understand the clonal dynamics of these plants. The clonal architecture and diversity may result from the equilibrium between dispersal/recruitment of collectively dispersed clouds of seeds, and the competition for space among clones. Perturbations locally affect the equilibrium of meadows. This original dynamic makes impossible the identification of population contours. Yet, our results suggest that the genetic diversity sensu stricto (heterozygosity and number of alleles) represents a factor of demographic stability, through its putative influence on resistance capacity for seasonal disturbances. Cold-water corals show biogeographic pattern in line with the hypothesis of glacial extinction, within the Bay of Biscay. The noticeable footprints of fishing activities question the capacity of resilience of these ecosystems, depending on dispersal potential of the structuring species, which showed low levels of clonality. The lack of genetic structure observed for L. pertusa suggest, at least for this species, a high degree of interconnection among reefs at large scale, while M. oculata revealed a stronger regional structure. Sensitivity of these two species to climatic variations and the pressures of human activities highlight the need of thorough studies for their conservation. Results obtained during this thesis allow a better understanding of the populations dynamics of both seagrass and deep reefs and their levels of clonality and connectivity. This information constitutes the first step toward a better understanding of dynamics and resistance of these structuring species, and is also primordial for the conservation of their key ecosystems.

La structuration et les effets de l'hétérogénéité spatiale des organismes font l'objet d'un questionnement transversal à l'écologie. Leur prise en compte correspond aussi à une préoccupation grandissante pour la conception et l'évaluation des projets de restauration écologique. Le travail qui a été développé au cours de cette thèse s'inscrit dans ce contexte. Avec comme modèle d'étude un système fortement anthropisé – les digues restaurées des canaux de dérivation du Rhône – j'ai analysé les liens unissant la structure spatiale des plantes à leurs traits biologiques, en vue de comprendre leurs rôles dans la structure et le fonctionnement des communautés végétales intégrées au coeur d'un système hiérarchisé. Cette démarche repose sur l'analyse des structures spatiales qui s'étendent du voisinage de la plante au paysage, c'est-à-dire des dimensions géographiques allant du centimètre jusqu'au kilomètre. Dans cette perspective il a été nécessaire de croiser des approches issues des statistiques spatiales, de l'écologie fonctionnelle et de la télédétection. Les résultats obtenus permettent d'expliquer la genèse de structures spatiales végétales, à diverses échelles, à partir de traits biologiques qui interviennent dans la manifestation de processus endogènes (dispersion et interactions biotiques) et/ou dans la réponse des plantes à des facteurs exogènes (conditions environnementales imposées par des travaux de restauration et perturbations). Ils mettent également en lumière 1) le rôle de trois stratégies spatiales dans la structuration des communautés herbacées; 2) des relations variables entre l'agrégation fine de graminées monopolistes et la coexistence des espèces au niveau du voisinage de la plante ; et 3) des relations fortes entre la structure/diversité fonctionnelle des communautés et les propriétés de réflectance de la végétation dérivées d'images aériennes à haute définition. Ceci permet d'établir une continuité entre des assemblages fonctionnels locaux et l'hétérogénéité spatiale de propriétés écosystémiques complexes au niveau du paysage. Une synthèse de cette étude conduit à proposer un modèle conceptuel qui intègre le rôle des structures spatiales végétales, des traits des plantes et de leurs interactions, dans le fonctionnement des communautés végétales en lien avec leurs niveaux adjacents (n+1 : le paysage ; n-1 : le voisinage de la plante). Enfin, les résultats qui ressortent de ce travail ouvrent des perspectives d'application pour l'évaluation et la gestion des projets de restauration.

Les protéines kinases de la voie de signalisation de l'Epidermal Growth Factor Receptor sont l'objet d'une dérégulation au cours des cancers broncho-pulmonaires. Les gènes encodant ces protéines sont porteurs de mutations oncogéniques mutuellement exclusives induisant la transformation tumorale des cellules de l'épithélium respiratoire. Ces mutations définissent autant de sous-groupes moléculaires spécifiques caractérisés sur le plan clinique, histologique, et biologique. Notre travail a consisté en l'étude de ces mutations dans trois situations cliniques spécifiques, les cancers broncho-pulmonaires du non-fumeur, les cancers bronchopulmonaires multiples, et les tumeurs thymiques. L'évaluation des polymorphismes génétiques chez les patients non-fumeurs atteints de cancer broncho-pulmonaire suggère le rôle de gènes spécifiques, différents de ceux impliqués chez le patient fumeur. L'étude génomique des cancers broncho-pulmonaires multiples montre la possibilité d'utiliser les mutations oncogéniques pour évaluer le degré de clonalité des lésions tumorales multiples, avec une corrélation significative avec leur analyse histo-pathologique détaillée. L'analyse génomique intégrative des tumeurs thymiques indique l'existence de sous-groupes moléculaires spécifiques, corrélés à la classification histologique, et caractérisés par des mutations oncogéniques prédictives de l'efficacité de certains traitements ciblés. Nos données illustrent les principes de la médecine personnalisée en oncologie thoracique, consistant en l'analyse des caractéristiques moléculaires de chaque tumeur individuelle, pour permettre une meilleure personnalisation de la prise en charge des patients

Bien moins médiatisées que la déforestation ou le changement climatique, les invasions biologiques n’en demeurent pas moins problématiques pour la conservation de nombreux écosystèmes ou le bon déroulement de nombreuses activités socio-économiques.Comprendre la façon dont les espèces exotiques envahissantes s’étendent dans les différents milieux qu’elles colonisent c’est permettre à la fois de mieux appréhender leurs impacts, de pouvoir de prédire leur expansion, et de trouver les endroits stratégiques où agir pour contrer ou atténuer les effets indésirables de ces espèces. Le problème est que dynamiques d’invasions d’une espèce regroupent en fait une hiérarchie de processus se produisant simultanément à différentes échelles spatiotemporelles et qui sont contrôlés par des facteurs qui changent en fonction du temps et du contexte d’invasion. Pour acquérir une compréhension profonde de ces dynamiques, il faut donc étudier leurs manifestations et leurs causes aux diverses échelles spatiales et temporelles auxquelles elles se produisent.Présentes sur les cinq continents et très envahissante sur au moins deux, les renouées asiatiques (Reynoutria spp.) sont reconnues comme faisant partie des espèces les plus invasives de la planète. Dotées d’une grande tolérance environnementale et d’importantes capacités de multiplication végétatives, ces plantes herbacées géantes peuvent former rapidement de grandes monocultures clonales qui excluent les autres espèces végétales, modifient les cycles biogéochimiques des zones envahies et perturbent diverses activités anthropiques. Cibles de campagnes de gestion depuis des décennies, elles affichent cependant une résilience insolente qui désespère de nombreux gestionnaires. Bien que très étudiées, de nombreux détails concernant leurs dynamiques nous échappent toujours. Dans ce travail de thèse, nous avons donc cherché à identifier quels sont les facteurs qui contrôlent les dynamiques spatiotemporelles des renouées à différentes échelles, et comment une meilleure compréhension de ces dynamiques clés pourrait profiter à leur gestion ?Pour ce faire, nous nous sommes donc d’abord intéressés à leur dynamiques clonales et à leurs variations en fonction de différentes conditions de stress (ombrage) ou de perturbation (fauchage répétée). Nous avons montré que si les renouées sont bien affectées par des conditions stressantes ou perturbées, cela ne les empêche ni de s’établir, ni de croître. En fait, les renouées semblent pouvoir adopter différentes stratégies de croissance pour pallier ces contraintes, soulevant différentes questions liées à la gestion. Dans une deuxième étude, nous avons cherché quels étaient les variables qui expliquaient l’expansion des taches de renouées le long d’un gradient altitudinal. Si nous avons montré que les dynamiques d’expansion des taches étaient principalement contrôlées par leur taille (et donc potentiellement leur âge) ainsi que par la proximité de routes et de rivières, nous avons également apporté des indices qui suggèrent que les renouées pourraient être potentiellement capables d’envahir les montagnes. Ensuite, pour tenter d’aider à résoudre le problème de l’acquisition des données de distribution des renouées à large échelle, nous avons développé une méthode pour détecter et cartographier les populations de renouées à partir d’images satellites et issues de drones. Notre méthode a montré des résultats encourageants et celle-ci pourrait être utile à l’étude des invasions ainsi qu’à la détection des nouveaux foyers d’invasion pour une gestion plus précoce et efficace des renouées.Enfin, nous avons tenté de dresser un portrait global de la compréhension actuelle des dynamiques d’invasion des renouées en réalisant, en guise de discussion, une grande revue de littérature sur les mouvements de ces plantes à travers les échelles spatiales et temporelles et en y intégrant les apports des autres travaux de cette thèse. / Although less mediatized than deforestation or climate change, biological invasions remain problematic for the conservation of many ecosystems and the maintenance of various socio-economical activities.Understanding the way invasive non-native species spread in their introduced range is enabling a better apprehension of their impacts, the possibility to predict their expansion, and the development of better management strategies. A problem is that a species invasion dynamics are actually composed of a hierarchy of processes occurring simultaneously at various spatiotemporal scales and which are controlled by drivers that are time- or context-dependent. To gain more profound insights into these dynamics, one has to study the patterns they create and their underlying processes at all relevant scales.Occurring on the five continents and highly invasive on at least two of them, Asian knotweeds (Reynoutria spp.) are acknowledged as being among the most invasive species in the world. Gifted with a large environmental tolerance and high abilities for vegetative multiplication, these giant herbaceous plants can quickly form large clonal monocultures that exclude the other plant species, modify biogeochemical cycles, and affect various anthropic activities. Target of management campaigns for decades, knotweeds display an insolent resilience to the great despair of many stakeholders. Despite having been extensively studied, many aspects of their dynamics are still elusive. Consequently, in this thesis, we have tried to highlight what the drivers of the spatiotemporal dynamics of knotweeds across scales are, and how their management could benefit from a better understanding of these dynamics?To answer these questions, we first focused our attention on the clonal dynamics of knotweeds and on their variations when they experience differing conditions in terms of light availability and disturbance (repeated mowing). We have shown that although shade or mowing affects the vigour and the development of clones, it does not prevent their establishment or their growth. In fact, knotweeds seem able to adopt different growth strategies to cope with environmental heterogeneity, suggesting some management avenues. In a second study, we tried to identify the drivers that controlled the expansion of knotweed stands along an elevational gradient. If we showed that the lateral expansion of stands is mostly constrained by their size (and thus, possibly their age) and the vicinity of roads and rivers, we also brought evidences that knotweeds could have the potential to invade mountain regions. Then, to help for the acquisition of large-scale datasets on knotweeds’ distribution, we developed a procedure to accurately detect and map knotweeds using satellite or drone imagery. Our results were quite encouraging and could be useful to both the basic research and to the detection of newly invaded areas, enabling earlier control operations and more efficient management.Finally, we tried to draw a full picture of the current knowledge on the invasion dynamics of knotweeds by reviewing the literature on the movement of these plants across spatial and temporal scales, to discuss and expand the reach of the insights gained in the various chapters of this thesis.

L'influence de la diversité génétique sur la stabilité démographique des populations constitue un paradigme de l'écologie évolutive. Au sein des populations naturelles, l'étude de cette relation est complexifiée par l'influence réciproque de la stabilité sur la diversité, et leur degré d'interconnexion. Ces interrelations ont été explorées chez la plante marine Zostera marina et les coraux d'eau froide Lophelia pertusa et Madrepora oculata, des espèces partiellement clonales. Ce trait d'histoire de vie, influençant profondément la dynamique démographique et la trajectoire évolutive des espèces, a constitué le fil d'Ariane de ce travail. L'échantillonnage dans l'espace (échelle régionale) et le temps (un pas de trois ans) d'herbiers de Zostère a permis de mieux comprendre la dynamique clonale de ces plantes. L'architecture et la diversité clonale apparaissent comme la résultante de l'équilibre entre dispersion/recrutement de nuages de graines dispersées collectivement, et la compétition pour l'espace entre clones. Les perturbations affectent localement l'équilibre de l'herbier. Cette dynamique originale rend impossible l'identification des contours populationnels. En revanche, nos résultats semblent indiquer que la diversité génétique au sens strict (hétérozygotie et nombre d'allèles) des herbiers de Zostères constitue un facteur de stabilité démographique, via sa potentielle influence sur les capacités de résistance aux perturbations saisonnières. Les coraux d'eau froide, quant à eux, présentent des patrons biogéographiques en accord avec l'hypothèse d'une extinction dans le Golfe de Gascogne, lors des derniers épisodes glaciaires. Les marques visibles des activités de pêche posent la question des capacités de résilience de ces écosystèmes, qui dépendent entre autres du potentiel de dispersion de ces espèces. L'absence de structure génétique observée chez L. pertusa suggère, au moins pour cette espèce, un fort degré d'interconnexion entre les récifs, tandis que M. oculata montre davantage de structure régionale. La sensibilité de ces espèces aux variations climatiques et à la pression des activités anthropiques souligne la nécessité d'études approfondies, pour leur conservation.Les résultats obtenus pendant cette thèse permettent de mieux comprendre la dynamique populationnelle des herbiers et récifs profonds, le taux de clonalité et la connectivité des populations. Ces informations sont essentielles pour avancer vers une meilleure compréhension de la dynamique et la résistance de ces espèces structurantes, et sont donc primordiales pour la conservation de ces écosystèmes clé.

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) assurent une production constante des cellules sanguines tout au long de la vie, mais sont vulnérables à l’acquisition de mutations pouvant mener à une transformation maligne. Les mutations qui confèrent un avantage de croissance entraîneront une prolifération clonale. L’étude de la clonalité est centrale à la compréhension de ces phénomènes. Historiquement, l’analyse de la clonalité a été possible grâce au principe de l’inactivation du chromosome X (ICX) chez les femmes qui entraîne la création de deux populations cellulaires, celle avec le X-paternel actif et celle avec le X-maternel actif. Une déviation (biais) de la proportion théorique de 1 :1 entre ces deux populations peut supposer une dominance clonale. Nous avons démontré un biais significatif de l’ICX chez les femmes avec l’âge. Ce phénomène peut être expliqué par plusieurs causes dont la sélection hémizygote (un des deux X possède des allèles plus forts que l’autre) et l’acquisition de mutations dans une CSH. Nous posons l’hypothèse que ces deux phénomènes coexistent et peuvent être distingués par une approche génomique. Nous avons recruté une cohorte de 2996 femmes canadiennes-françaises âgées entre 37 et 101 ans composée de 2172 individus issus de 321 familles et de 824 individus non apparentés. Deux tissus biologiques ont été recueillis : le sang périphérique (PMN, monocytes, lymphocytes T, lymphocytes B) et des cellules buccales. Le ratio de l’ICX a été déterminé par la méthode HUMARA, l’analyse de gènes associés à l’hématopoïèse clonale (19 gènes) a été faite par la méthode de séquençage NGS, et la cohorte a été génotypée à 700 625 loci polymorphiques de l’ADN (SNP). Des analyses bioinformatiques ont été - iv - appliquées pour étudier la contribution génétique au biais de l’ICX. Nous démontrons que : (i) le biais de l’ICX est plus prévalent dans les cellules sanguines par rapport aux cellules épithéliales et maximal dans les cellules myéloïdes; (ii) le biais augmente avec l’âge seulement dans les cellules sanguines et que cette influence est plus marquée pour les neutrophiles; (iii) la concordance du biais est très importante pour les différents types cellulaires sanguins, suggérant un mécanisme opérant au niveau de la CSH ; (iv) il y a une composante héréditaire liée au biais de l’ICX; (v) la présence de mutations acquises (TET2, DNMT3A, etc.) explique seulement une partie du biais ; (vi) à l’aide d’analyses par liaison génétique la présence d’une région sur le chromosome X à Xq21 (LOD score 4.9) qui est associée au biais des lymphocytes T et une autre sur le chromosome 1 à 1q21 (LOD score 6) qui est associée au biais des neutrophiles. Nous avons départagé la contribution liée à l’acquisition de mutations somatiques et identifié pour la première fois des régions liées à une prédisposition génétique. Nos travaux se poursuivront d’une part par l’analyse de gènes candidats dans les régions identifiées, et d’autre part nous tenterons d’identifier les cibles génétiques qui confèrent un potentiel de transformation maligne en utilisant une approche basée sur l’analyse du méthylome, de l’hydroxyméthylome et du transcriptome que nous venons de valider. Notre étude démontre la complexité de l’adaptation de l’hématopoïèse au vieillissement et ouvre des portes sur l’identification de facteurs prédisposant aux cancers hématologiques. / Hematopoietic stem cells (HSC) ensure a constant lifelong production of blood cells, but are vulnerable to acquisition of mutations, which may lead to malignant transformation. Mutations that confer a growth advantage will lead to clonal derivation of cells. The study of clonality is central to the understanding of hematopoiesis adaptation to aging. Historically, the first clonality assays were based on the principle of X-chromosome inactivation (XCI) in women. Women are mosaics with half the cells with the paternal X active and the other half with the maternal one. A skewing from the theoretical 1:1 ratio between these two populations of cells could infer clonal derivation of cells. More than 20 years ago, our team demonstrated, through analysis of (XCI) in women, that skewing increases with age. This intriguing phenomenon can be explained by several etiology including hemizygous selection (one of the 2 Xs has stronger alleles) or the acquisition of mutations giving a growth advantage. The first etiology is genetically predetermined and the second, acquired in somatic cells of bone marrow. We hypothesize that these two phenomena coexist and can be distinguished with a genomic approach. To test our hypothesis, we investigated skewing in a cohort of 2996 French-Canadian women aged 37 to 101 comprised of 2172 related individuals from 321 families and 824 unrelated individuals. We analyzed XCI ratios at the HUMARA locus in epithelial cells, neutrophils, T-cells, monocytes, B-lymphocytes. We genotyped the cohort for clonal hematopoiesis and looked for germline heritable components by genome wide association studies and linkage analyses. We document that skewing was more prevalent in blood cells than in epithelial cells, and maximal in myeloid cells. Skewing increases with age only in blood cells. Intra- vi - individual correlation of skewing blood cell types was strongly correlated, suggesting selection influences operating at the HSC. Sibship analyses demonstrated heritability which was strongest when parental origin of skewing was taken into account. Clonal hematopoiesis accounted only for a small proportion of the skewing trait but its importance increased in the very old. Linkage analysis identified a region at Xq21 for skewing occurring in T-cells (LOD score 4.9) suggesting a hemizygous cell selection influence. We also identified a region at 1q21 for skewing in neutrophils (LOD score 6) suggesting a gene-gene interaction with Xlinked genes. We have demonstrated that age-associated skewing is a complex trait caused in part by acquired mutations and genetic predisposition variants. We will pursue our investigation using a candidate gene approach in the two identified regions and will try to identify genetic targets of oncogenic potential by a method based on analysis of the methylome, hydroxymethylome and transcriptome that was have validated in this cohort. This thesis demonstrates the complexity of the adaptation mechanisms of hematopoiesis to aging and set the stage to identification of factors predisposing to hematological cancers.