La transplantation pulmonaire est une alternative thérapeutique ultime dans de nombreuses maladies pulmonaires sévères, en particulier chez des patients atteints de mucoviscidose (Cystic Fibrosis) , de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF idiopathie pulmonary fibrosis), delymphangioléiomyomatose (LAM) ou d'hypertension pulmonaire. Cependant, les besoins en greffe dépassent largement le nombre de transplantations pratiquées en France. Les causes de ce déséquilibre incluent un trop faible nombre de donneurs potentiels en raison de critères actuels pour l'acceptation du greffon qui sont restreints car les biomarqueurs biologiques de qualité et de viabilité du greffon n'ont pas été décrits à ce jour. L'une des possibilités d'augmenter le nombre de donneurs, est de mettre en évidence des biomarqueurs de la qualité du greffon et d'étendre les critères d'acceptabilité du greffon en permettant les prélèvements à partir de donneurs à coeur arrêté est une possibilité. Les prélèvements pulmonaires après arrêt cardiaque sont effectués, en clinique expérimentale chez l'homme, en Espagne depuis trois ans. Il existe dans ce pays une législation très favorable et surtout une conscience collective qui rend le don d'organes extrêmement facilité. Il est donc essentiel d'optimiser l' utilisation de cette ressource. Pour cela, la mise en place de critères de validation de la qualité du greffon est une donnée clé pour palier à ce manque de transplantation pulmonaire. Les critères d'acceptabilité d'un greffon pulmonaires sont basés sur des données cliniques n'existant pas de biomarqueurs biologiques de qualité et de viabilité du greffon. Nous proposons ici l'utilisation de la métabolomique par spectroscopie en Résonance Magnétique Nucléaire à haute résolution par rotation à angle magique (RMN HRMAS) pour mettre en évidence des biomarqueurs de la qualité du greffon. La métabolomique par la spectroscopie RMN HRMAS, est une technique d'analyse rapide (20 minutes) et originale, caractérisée par l'analyse directe d'un tissu biologique intact sans nécessité d'extraction. Cette technique étudie les profils métaboliques dans le but de mettre en évidence des biomarqueurs métaboliques. La métabolomique a été largement utilisée dans des études en cancérologie pour la détermination de la malignité d'un tissu (Bertini 1. et coll. , Canser Res. 2012/ Griffin JL et coll ., Nat Rev Cancer, 2004/ Li M. et coll. , PLoSOne, 2011/ O'connell TM. Bioanalysis. 2012/ Ma Y. et coll. Mol Biol Rep. 2012). Cependant, très peu de publications dans la littérature s'intéressent au domaine de la transplantation et à la qualité du greffon (Rocha C. et coll. , Journal of Proteome Research, 2011/ RobertR. et coll. J Critical Ca re 2010/ Stenlund H. et coll., Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 2009/ Du a rte F.L. et coll. , Anal.Chem.2005). Ce projet de thèse avait pour objectifs de :1. Etudier la faisabilité d'utiliser la métabolomique par la spectroscopie RMN HRMAS pour évaluer la qualité du greffon pulmonaire.2. Mettre en évidence de potentiels biomarqueurs de la qualité du greffon pulmonaire.3. Evaluer une éventuelle introduction de cette technique en pratique courante dans un environnement hospitalier. Pour répondre à ces objectifs, il a été entrepris :• Etudier les métabolomes pulmonaires de différentes espèces animales, puis de les comparer au métabolome du poumonhumain afin d'identifier le modèle expérimental le plus adapté à la transplantation pulmonaire.• Evaluer la qualité du greffon chez un modèle animal (porc Large White) pour la transplantation pulmonaire (modèle expérimental de préservation pulmonaire en in situ chez le donneur à coeur arrêté, modèle de perfusion pulmonaire en ex vivo sur machine ocs™).• Evaluer l'effet de la perfusion de deux solutions de conservation sur la qualité du greffon pulmonaire chez le porc. / Lung transplantation is a therapeutic alternative in many severe pulmonary diseases, especially in patients suffering from CF (CysticFibrosis), idiopathie pulmonary fibrosis (IPF), lymphangioleiomyomatosis (LAM) or pulmonary hypertension . However, the need fortransplantation far outweighs the number of transplants performed in France. The causes of this imbalance include an insufficient number of potential donors because of the current criteria for the acceptance of the graft that are restricted as biomarkers of quality and viability of the graft have not been described so far.One of the possibilities to increase the donor pool is to identify biomarkers of the quality of the graft and expand the criteria foracceptability of the graft allowing withdrawals from non-heart-beating donors. The lung taking were performed after cardiac arrest inclinical trials carried out on humans for three years in Spain.lt is therefore essential to optimize the use of this resource. For this, the establishment of criteria for validating the quality of the graft isgiven a key to solve this problem of lung transplantation. The criteria for acceptability of a lung transplant are based on clinical data inabsence of biomarkers of quality and viability for the lung graft.We propose the use of the metabolomics by high-resolution magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectroscopy (HRMASNMR) to highlight potential biomarkers for the quality of the graft.The Metabolomics by NMR HRMAS spectroscopy is an original analytical technique characterized by a rapid analysis (20 minutes)performed on intact biopsy samples without extraction prior to analysis. This technique studies the metabolic profiles in arder to identifymetabolic biomarkers. Metabolomics has been widely used in studies in oncology for the determination of malignancy of a tissue (Bertini et al. , Canser Res. 2012/ Griffin JL et al., Nat Rev Cancer, 2004/ Li M. et al. , PLoS One, 2011/ O'connel! TM. Bioanalysis. 2012/ Ma Y. et al. Mol Biol Rep. 2012). However, very few papers in the literature combine the use of the metabolomics NMR HRMAS and the assessment of the quality of the graft (Rocha C. et al. , Journal of Proteome Research, 2011/ Robert R. et al. J Critical Care 2010/ Stenlund H. et al, Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 2009/ Duarte F.L. et al. , Anal. Chem. 2005).The purposes of this research work were:1. Studying the feasibility of using the metabolomics by NMR HRMAS for the assessment of the quality of the lung graft2. Assess the metabolome of the lung in degradation conditions and highlight potential biomarkers of the quality of the graft3. Assess the possible use of the metabolomics by NMR HRMAS as a tool in clinical practice within a hospital environment.To answer to these purposes we made experimental experiences as follows:- Studying the lung metabolome of various animal species, and compare them to the human metabolome to identify the most suitableexperimental model for lung transplantation.- Assessing the quality of the graft in an animal model (pig Large White) for lung transplantation (experimental model of lung preservation in situ in the case of non-heart-beating donor, lung model for an ex vivo perfusion using OCS ™ Machine)- Evaluating the effect of perfusion with two preservation solutions on the quality of lung graft in pig model.

L’ischémie reperfusion pulmonaire et sa traduction clinique la dysfonction primaire du greffon sont responsables d’une morbi-mortalité importante en transplantation pulmonaire aussi bien à court terme qu’à long terme. Nous avons voulu faire la démonstration de la pertinence des microparticules comme marqueur de l’ischémie reperfusion pulmonaire. Nous avons reproduit et validé la stabilité d’un modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumon de rat aussi bien en conditions normales (pas d’ischémie pulmonaire avant reperfusion) qu’en conditions extrêmes (1 h d’ischémie chaude avant reperfusion pulmonaire). Nous avons étudié la génération de microparticules par des poumons soumis à des conditions variables d’ischémie froide et d’ischémie chaude. Les poumons soumis à de fortes conditions d’ischémie froide (20h) produisent un pic précoce de microparticules d’origine épithéliale alvéolaire, leucocytaire et endothéliale. Nous en concluons que le modèle de perfusion ventilation ex vivo de poumons de rats est un modèle pertinent pour l’étude des réactions d’ischémie reperfusion. Les microparticules apparaissent comme un marqueur précoce des lésions d’ischémie reperfusion pulmonaires dans ce modèle. / Lung ischemia reperfusion and its clinical expression as primary graft dysfunction are provider of immediate and long term morbidity and mortality for patients. We aimed at demonstrating the usefulness and relevance of microparticles as biomarkers for lung ischemia reperfusion injury. We first reproduced an ex vivo rat lung perfusion and ventilation experimental model. Stability of the model was validated for normal conditions (no ischemia before reperfusion) as well as for extreme conditions (1 hour warm ischemia before reperfusion). The generation of microparticles was studied in that model for variable conditions of cold ischemia and for warm ischemia. Lung submitted to strong ischemic injury (20hours cold ischemia) generate an early pike of microparticles originated from leukocyes, endothelial cells, and epithelial alveolar cells. We may conclude the ex vivo model of rat lung perfusion and ventilation is relevant for the study of lung ischemia reperfusion injury. Microparticles are relevant markers of rat lung ischemia reperfusion injury in our model.

La pénurie d'organes a amené les équipes de transplantation à élargir l'acceptation des greffons à des organes provenant de donneurs marginaux.Le recours aux greffons marginaux impose de réduire les lésions induites durant l'IR, et doit conduire à une prise en charge optimisée de façon à limiter le risque de PNF et de RRF.C'est face à cette situation, que la question de la perfusion d'organe et de l'utilisation des machines de perfusion s'est posée et a justifié la réalisation de ce travail.Un modèle d'autotransplantation chez le porc a été choisi car il permet d'évaluer les effets de l'IR sur le rein.Les reins ont subi une ischémie contrôlée. La conservation des reins a été randomisée soit en incubation statique dans IGL-1 ou Belzer MPS soit sur machine de perfusion.Nous avons utilisé comme paramètre d'étude : la survie des animaux, différents dosages biologiques, une analyse histologique et une évaluation immunologique par RTqPCR des certains gènes impliqués dans le mécanisme lésionnel d'IR.Nos résultats montrent au total :-Que la machine de perfusion RM3 diminue le risque de RRF et PNF post greffe.-La supériorité de l'IGL-1 sur le Belzer MPS ; il existe un effet propre de la solution IGL-1 pour moduler les mécanismes inflammatoires et immunologiques liés aux lésions d'IR.-Que la reprise de fonction et la PNF dépendent du liquide utilisé et qu'il existe un effet d'addition entre l'IGL-1 et la machine de perfusion. / Organ shortage has led transplant teams to re-evaluate their acceptance criteria and to increase their use of marginal donor organs (ECD and DDAC). For this reason, it is necessary to reduce the lesions due to IR. By optimizing organ conservation, the risk of PNF and RRF can be limited, and organ survival increased. The question of organ perfusion and the use of perfusion machines arose in this context, leading to the work we present here.We chose to evaluate the effects of IR on a porcine auto-graft model, that being the gold standard for the study of IR lesions.The kidneys were subject to hot ischemia for 60 minutes, and then to cold ischemia for 22 hours, during which they were randomly conserved either through static incubation in IGL-1 or Belzer MPS or on a perfusion machine.We studied the animal survival rate, various bioassays, histological analysis and immune reactions though RTqPCR of certain genes involved in IR lesion mechanisms.Our results show:-That the RM3 perfusion machine decreases the RRF and PNF post-graft risk and thus the perfusion machine conservation is better than static conservation.-IGL-1 superiority over Belzer MPS; IGL-1 solution independently modulates inflammatory and immunological mechanisms linked to IR lesions.-That function recovery and PNF depend on the liquid used where there is an additive effect between the use of IGL-1 and the use of a perfusion machine.

This thesis documents the work of Andrew I. M. Greer undertaken for the fulfilment of the requirements for the Degree of Doctor of Philosophy. The project, funded by the EPSRC and MRC, is to develop a nanofabrication processing strategy compatible with titanium based orthopaedic implants. Such a development will facilitate the translation from current and historical in vitro analysis of cell-stimulating nanotopographical cues to in vivo studies upon an implant relevant material. The work presented opens by summarising the social motives and consequences before contextualising the project aims with reference to existing approaches in the field. The thesis progresses through a series of different nanofabrication approaches until an effective strategy satisfying the goals of the project is devised. Thereafter the strategy is explored with its results characterised from a material level through to a biological level. Ultimately the primary goal of the project is realised through the development of novel sol-gel chemistry capable of retaining a nanopattern and transforming into titania, the natural composition at the surface of a titanium based implant. Furthermore, nanofeatures previously too stringent to fabricate for a comprehensive biological study are readily achievable using the documented strategy and fundamental studies have been carried out which indicate that the features concerned are highly effective at up-regulating early indicators of bone formation.

Vascularized composite allotransplantation has developed as a specialty at the interface of reconstructive and transplant surgery, offering restoration of function and form in scenarios where options for autologous reconstruction are limited, and for which the burden of donor-site morbidity may be high. Over the past 15 years some 28 patients have received face, and 85 patients upper extremity transplants. Results have been encouraging, with good functional outcomes, and the majority of patients reporting return to independence, employment and improved quality of life. However, the immunological management of these patients remains a significant challenge. While conventional immunosuppressive regimens have proven effective in preventing graft loss to rejection, they have failed to protect patients from acute rejection episodes, which have been reported in 85% during the first year post-transplant. When considered alongside the burden of comorbidity associated with life-long immunosuppression, the impetus for development of novel approaches to the prevention of rejection is clear. Induction of hematopoietic mixed chimerism has successfully achieved transplant tolerance, defined as specific unresponsiveness to donor antigens permitting life-long acceptance of transplanted tissues without maintenance immunosuppression, in numerous animal models and recently, of renal allografts in clinical trials. The work presented in this thesis investigates mixed chimerism for induction of tolerance of vascularized composite allografts (VCAs) across class I and II major histocompatibility (MHC) barriers in the Massachusetts General Hospital miniature swine model; a large animal model with defined MHC immunogenetics, and skin closely analogous to that of humans. The data presented demonstrate development of a reproducible model of VCA tolerance and stable hematopoietic mixed chimerism in a preclinical model. Importantly, tolerance extended to all components of VCAs including the epidermis and dermis, a previously un-reproducible finding. In vitro analysis demonstrated no evidence for either IL-2 reversible anergy or cellular regulation as mechanisms of donor-specific unresponsiveness, suggesting that at a systemic level, tolerance in this model may be primarily mediated by clonal deletion. In contrast, characterization of the cutaneous immune system demonstrated rapid infiltration of VCAs with recipient T cells and Langerhans’ cells, which in chimeric recipients did not cause rejection but rather established stable chimerism in all tissue-resident populations including dermal T cells with the phenotype of Tregs (CD25+FoxP3+); findings which suggest tissue-specific, and regulatory, mechanisms may play important roles. These data support the hypothesis that mixed chimerism is sufficient for whole-skin tolerance of VCAs, but further work is required to demonstrate the necessity of stable, rather than transient, chimerism and to confirm the necessity of other systemic or tissue-specific factors for prevention of epidermal rejection.

La réponse alloimmune de type humorale et en particulier l'apparition de novo d’anticorps anti HLA dirigés contre le donneur (dnDSA) après une transplantation rénale sont maintenant reconnues comme la principale cause de perte de greffon d’origine immunologique. Définir les meilleures stratégies immunosuppressives pour prévenir ou limiter leur apparition est donc devenu un objectif majeur en pratique clinique. Des études cliniques récentes utilisant le nouvel agent immunosuppresseur bloquant le signal de co-stimulation, le CTLA4-Ig (Belatacept), ont montré que les patients transplantés rénaux traités par Belatacept présentaient de meilleures survies et fonctions des greffons associées à une incidence réduite de dnDSA par rapport aux receveurs contrôles traités par anticalcineurines. Les mécanismes impliqués dans le contrôle des réponses humorales par le CTLA4-Ig n’ont pas encore été élucidés. Notre travail de thèse a pour objectif d’analyser l'effet du CTLA4-Ig sur différentes étapes de la réponse B in vitro et in vivo chez l'homme. Nous montrons d'abord que le CTLA4-Ig diminue la différenciation des plasmablastes et la production d'immunoglobulines, sans intervention des lymphocytes T in vitro. L'expression du principal facteur de transcription impliqué dans différenciation et la fonction des plasmablastes, Blimp-1, est également significativement diminuée en présence du CTLA4-Ig. De plus, l'expression de CD86 sur les plasmablastes après activation est également significativement diminuée en présence de CTLA4-Ig. Dans un second temps, nous nous sommes attachés à étudier l’effet du CTLA4-Ig sur la collaboration entre les TFH et les lymphocytes B. Nous montrons que le CTLA4-Ig bloque l'activation des TFH dépendante de la molécule CD28 en présence de lymphocytes B mémoires. Enfin, nous confirmons in vivo que les patients traités par CTLA4-Ig présentent une expression significativement plus faible de CD80 à la surface des LB comparativement au groupe de patients traités par CNI. De plus, la fréquence et le nombre de TFH circulants totaux et activés (TFH PD1+ICOS+) sont significativement diminués dans le groupe de patients traités par CTLA4-Ig par rapport aux patients traités par anticalcineurines. Au total, nos résultats suggèrent deux modes d’action originaux permettant au CTLA4-Ig de contrôler efficacement les réponses humorales allogéniques (i) d’une part par leur action sur la capacité de sécrétion d’Ig des LB effecteurs exprimant le CD86, et donc en particulier des plasmablastes mais également (ii) par leur action sur la synapse TFH-LB permettant de diminuer l’activation des TFH et d’inhiber la différenciation terminale des LB. Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques en transplantation mais également dans le domaine de l’autoimmunité. / Generation of de novo DSAs (dnDSAs) after renal transplantation is recognized as the leading cause of late transplant failure. Hence there is a need to define the best immunosuppressive strategies to limit their development. Recent clinical trials using the novel co-stimulatory blockade agent CTLA4-Ig (Belatacept) have shown that kidney transplanted recipients (KTR) treated with Belatacept exhibit better graft survival and function, and lower proportion of dnDSAs compared with control recipients. Mechanisms involved in the control of humoral responses by CTLA4-Ig remain to be investigated. Here, we analyzed the effect of CTLA4-Ig on different steps of the B cell mediated response in human. In vitro, we showed that CTLA4-Ig reduced plasmablast differentiation and immunoglobulin production in a T cell-independent manner. The expression of the transcription factor Blimp-1, mainly involved in plasma cell differentiation and function, was significantly decreased in the presence of CTLA4-Ig. Moreover the reduced expression of CD86 after CTLA4-Ig treatment suggested a direct intracellular signaling in B cells. Additionally, we showed that CTLA4-Ig blocked CD28-mediated activation of T follicular helper cells (Tfh) in an autologous Tfh-memory B cells model. We validated these observations in KTR treated with Belatacept by showing reduced proportion of blood effector B-cells and activated Tfh (PD1+ICOS+) compared with control recipients. Our in-vitro and in-vivo results suggest that CTLA4-Ig modulates B-cells function at two levels, directly on B cells and at the B cell-Tfh crosstalk level. These mechanisms likely account for the optimal control of humoral responses observed in KTR treated with Belatacept.

Cette étude a pour but d’étudier la compliance et le vieillissement des prothèses artérielles dans des conditions in-vitro réalistes. Une technique de mesure de la compliance statique et dynamique des prothèses artérielles sans ajout de membrane étanche, a été mise au point, contrairement aux essais pratiqués par tous les dispositifs actuels. Les résultats obtenus montrent que les prothèses sont bien moins compliantes qu’annoncé par les fabricants et présentent une compliance très éloignée des artères saines de l’hôte. Il a été démontré que l’ajout d’une membrane même très souple, introduit des couplages entre la structure prothétique et la membrane. La caractérisation physico-chimique des prothèses ayant subi le vieillissement accéléré a permis d’en comprendre les mécanismes liés à la détérioration de la « durée de vie utile » de ces prothèses. Ce processus est marqué essentiellement par une modification de la structure textile de la prothèse (surtout une forte atténuation de cosselage) et une chute de la compliance longitudinale et de la compliance radiale. De plus, une diminution légère des propriétés dynamométriques des filaments constituant les prothèses a été mise en évidence. La dégradation s’est aussi manifestée par une variation du taux de cristallinité des fibres. / The goal of this work is to study the compliance and the ageing of arterial prostheses under in vitro realistic conditions. A technique for measuring the static and dynamic compliance of arterial grafts without internal compliant membrane (ICM) was developed, contrary to the tests performed by all the current devices. Results have show that the prostheses are less compliant than announced by the manufacturers and have a very remote compliance than the healthy host arteries. It was demonstrated that the addition of an ICM introduces coupling between the prosthetic structure and the balloon. The physico-chemical characterization of the prostheses having undergone the accelerated ageing allowed to understand the mechanisms related to the deterioration of the "useful life" of these prostheses. This process is essentially marked by a modification of the textile structure of the prosthesis (particularly a high attenuation of crimping) and a fall of the longitudinal compliance and the radial compliance. In addition, a slight decrease of tensile properties of the filaments constituting the prosthesis was highlighted. Degradation is also appeared by a change in the rate of crystallinity of fibers.

Le patient de réanimation est dans la plus part des cas un patient vulnérable et dépendant. Les principes fondamentaux de l’éthique sont bousculés et le réanimateur est face à des de nombreuses interrogations éthiques qui jalonnent le parcours du patient de son admission à sa sortie. Malgré une réflexion éthique formalisée guidant les décisions d’admission et de non-admission en réanimation pour les malades à haut risque de mortalité, la part laissée à la subjectivité est importante. Il n’y a pas cependant de situation figée pour laquelle un patient ne doit pas bénéficier de la réanimation. Une décision de non-admission en réanimation s'apparente à une décision de limitation thérapeutique. Ce schéma éthique s’accorde avec les principes éthiques : autonomie, bienfaisance, non malfaisance et justice distributive mais l'urgence rend souvent difficile l'analyse complète du dossier du patient.Le manque de lits de réanimation disponibles est susceptible d’influer sur la stratégie de triage soulignant l’impact de critères subjectifs dans le processus décisionnel. Ceci peut conduire à une sur-mortalité. Les études princeps réalisées sur les décisions de limitations et d’arrêt thérapeutiques (LAT) ont été à l’origine du débat sur la non-obstination déraisonnable aboutissant à terme à la promulgation de la Loi Leonetti. Ces données ont permis de corriger des dysfonctionnements éthiques lors des décisions de LAT. A la suite des questionnements récents de notre société nous avons analysé la réflexion des réanimateurs sur l’euthanasie.La réalisation de prélèvements d’organe chez des patients décédés d’arrêt cardiaque impose l’admission en réanimation de patients pour les quels les traitements n’ont plus l’objectif de les sauver, mais de préserver leurs organes pour le bien d’autrui. Ces situations soulignent les interrogations sur : la définition de la mort, l’instrumentalisation du corps, le consentement au don, l’information des proches et plus largement du public. / The critically ill patient is a vulnerable and dependent patient. The fundamental principles of ethics are rushed and the physician is faced with many ethical issues along the route of the patient from the discussion of his admission to discharge.Despite a formal ethical reflection guiding decisions of admission and non ICU admission these decisions of patients at high risk of mortality, the part left to subjectivity is important. The evolution of medical knowledge and advances in supported patients that there are no fixed position for which a patient should not receive resuscitation. A determination of non-ICU admission is similar to a decision of withholding or withdrawing therapies. This ethical scheme fits well with the ethical principles autonomy, beneficence , non-maleficence and distributive justice. The urgency makes it difficult to complete analysis of patient records because the data are not always available. The lack of available beds is likely to affect the sorting strategy highlighting the impact of subjective criteria in decision-making. This could induce excess mortality. The initial studies dedicated to withholding and withdrawing therapies have been the source of debate on the non-unreasonable obstinacy leading eventually to the enactment of the Leonetti's Law. These data were used to correct malfunctions in real ethical decisions of withholding or withdrawing. Following the recent issues of our society on euthanasia, we completed our reflection and asked if intensivists would support a law of exception euthanasia.The realization of organ harvesting in patients who died of cardiac arrest requires taking in resuscitation of patients for which treatments have more goals to save for, but to preserve their bodies for the sake of other patients. These situations highlight the questions: the definition of death, the manipulation of the body, the implicit or explicit consent and the information aspects of family and wider public.

Le contexte de cette thèse est la conception d'assistants robotiques aux gestes chirurgicaux guidés par IRM. Cette conception est rendue délicate par l’environnement qui impose des contraintes de compacité, de légèreté et de compatibilité. La présence du patient dans cet environnement impose également des impératifs de sécurité qui limitent les architectures robotiques viables. Cette thèse vise à évaluer le potentiel applicatif des mécanismes de tenségrité, et plus généralement des systèmes précontraints, qui présentent de nombreuses propriétés intéressantes qui justifient d’envisager leur emploi dans ce contexte, notamment pour leur capacité de raideur variable bénéfique à la sécurité du patient. Afin de juger de la pertinence de leur utilisation, nous nous concentrons sur l’analyse, la conception et la commande de ces systèmes peu connus des roboticiens, étapes nécessaires à leur évaluation. Nos contributions incluent le développement d’outils numériques pour permettre leur analyse, de méthodes de synthèse pour générer des architectures à raideur variable adéquates, et de stratégies de commande pour piloter leur configuration et leur raideur. / This thesis is focused on the design of robotic assistants for MRI-guided surgeries. This design is submitted to several constraints due to the MR-environment, such as compactness, lightness, or compatibility. Safety issues related to the patient within the scanner also restrict the choice of suitable robotic solutions. This thesis thus aims at evaluating the applicative potential of tensegrity mechanisms, and more generally prestressed systems, that exhibit numerous interesting properties for this context. In particular, their stiffness can be adjusted, which is opportune for the patient safety. The relevance of our approach is assessed through the analysis, the design and the control of these systems that are required to fulfil their evaluation. Our contributions include the development of numerical tools for their analysis, synthesis methods for the generation of suitable variable stiffness designs, and control strategies for the simultaneous control of their configuration and their stiffness.

Un bio-marqueur est un paramètre biologique absent ou exprimé à un taux basal en situation physiologique, et présent ou surexprimé en cas d'altération de la fonction tissulaire correspondante. Le dosage de certain bio-marqueurs permet de suivre voire d'anticiper la survenue d'une complication en post-opératoire, et permet la prise en charge rapide et adaptée de cette complication. Les patients opérés cardiaques sont exposés à plusieurs types de complications. Les plus importantes sont l'ischémie myocardique résiduelle voire l'infarctus péri-opératoire, les complications respiratoires, l'insuffisance rénale et les infections de la cicatrice sternale. Chacune de ces complications augmente la morbi-mortalité post-opératoire. Le dosage de la TROPONINE I CARDIAQUE a montré son intérêt dans la détection des ischémies myocardiques résiduelles et le diagnostic d'infarctus péri-opératoire. Nous avons testé l'intérêt du ratio Troponine I cardiaque à 12h / Troponine I cardiaque à 6h dans la détection des ischémies myocardiques résiduelles post-opératoires. Nous avons démontré qu'un rapport de troponine H 12/H6> 1.3 permet de détecter les lésions des greffons au décours de pontages coronariens. Leur détection précoce permet de prévenir l'évolution péjorative des greffons. La NEUTROPHIL GELATINASE-ASSOCIATED LIPOCALIN (NGAL), est un marqueur de l'insuffisance rénale jamais encore testé chez les patients insuffisants rénaux chroniques en pré-opératoire de chirurgie cardiaque. Nous avorn démontré que la NGAL plasmatique est un marqueur robuste de l'apparition d'une insuffisance rénale aigüe en post­opératoire de chirurgie cardiaque, chez des patients déjà insuffisants rénaux en pré-opératoire. Un taux de NGAL à la 6ème heure supérieur à l 55ng/ml est un facteur de risque indépendant de survenue d'une insuffisance rénale aigüe post­opératoire. L'ENDOCAN est un marqueur de l'atteinte pulmonaire, qui n'a jamais été testé dans le cadre de la chirurgie cardiaque. Nous proposons de: 1) Déterminer la cinétique de L'Endocan dans le contexte inflammatoire de la CEC, 2) Evaluer le lien entre la diminution du taux d'Endocan circulant et le risque d'évolution vers une défaillance respiratoire d'origine septique ou inflammatoire, 3) Comparer la cinétique de l'Endocan à celle d'autres marqueurs de l'inflammation et de l'infection: Protéine C Réactive (CRP) et procalcitonine (PCT), et 4) Evaluer la valeur pronostique du taux d'Endocan dans la survenue des décès postopératoires d'origine respiratoire. Nous avons réalisé une étude pilote qui a mis en évidence que 6 heures après l'intervention, les patients ayant présenté une infection pulmonaire post-opératoire avaient des niveaux significativement plus élevés d'Endocan que les patients sans infection pulmonaire. Cette étude pilote a montré un intérêt potentiel pour concevoir une étude spécifique, qui a été soumise pour publication. Nous avons réalisé secondairement une étude prospective incluant 155 patients. Les résultats confirment ceux de l'étude pilote à savoir que le taux d'Endocan en préopératoire et à 6 heures est prédictif de l'atteinte pulmonaire post-opératoire. / A biomarker is a biological parameter absent or expressed at a basal Ievel in physiological situation, and present or overexpressed in the event ofalteration of the corresponding tissue function. The dosage ofsome biomarkers makes it possible to follow or even anticipate the occurrence of a postoperative complication, and allows a rapid and adapted management ofthis complication. Patients with heart surgery are exposed to several types of complications. The most important are residual myocardial ischemia and perioperative infarction, respiratory complications, renal insufficiency and sternal wound infections. Each c these complications increases post-operative morbidity and mortality. The determination of the cardiac TROPONINE I has shown its interest in the detection ofresidual myocardial ischemia and the diagnosis ofperioperative infarction. We tested the cardiac Troponin I ratio at 12 h / cardiac Troponin I at 6 h in the detection ofpost-operative residual myocardial ischemia. We have demonstrated that a ratio oftroponin Hl2 / H6> 1.3 makes it possible to detect the lesions of the grafts after coronary bypass surgery. Their early detection makes it possible to prevent the pejorative evolution of the grafts. NEUTROPHIL GELATINASE-ASSOCIATED LIPOCALIN (NGAL), is a marker ofrenal failure never tested in patients with chronic renal failure in preoperative cardiac surgery. We have demonstrated that plasma NGAL is a robust marker for the development of acute renal failure in postoperative cardiac surgery in patients with pre-operative renal failure. An NGAL level at the 6th hour above 155ng / ml is an independent risk factor for the occurrence of post­operative acute renal failure. ENDOCAN is a marker ofpulmonary involvement, which has never been tested in cardiac surgery. We propose to: 1) Determine the kinetics ofEndocan in the inflammatory context of the CEC, 2) Assess the Iink between the decrease in circulating endocan and the risk ofprogress towards respiratory failure ofseptic origin or Inflammatory, 3) Compare endocan kinetics with other markers of inflammation and infection: Protein C Reactive (CRP) and procalcitonin (PCT), and 4) Assess the prognostic value of the rate of inflammation, Endocan in the occurrence ofpostoperative respiratory deaths. We conducted a pilot study that found that 6 hours after the procedure, patients with postoperative pulmonary infection had significantly higher levels ofEndocan than patients without pulmonary infection. This pilot study showed a potential interest in designing a specific study, which was submitted for publication. We performed a prospective study, which included 155 patients. The results confirm the results of the pilot study, namely that the preoperative and 6-hour Endocan is predictive ofpostoperative pulmonary involvement