<p><strong>Syfte:</strong> Syftet med arbetet var att utvärdera effekten av ett års behandling med Lucentis hos patienter med exsudativ åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) på ögonkliniken i Kalmar.</p><p><strong>Metod:</strong> Ett brev skickades till de 41 patienter som någon gång under 2008 eller januari 2009 hade fått minst en behandling med Lucentis på ögonkliniken i Kalmar. I brevet tillfrågades patienterna om uppgifter fick hämtas ur deras journaler. Följande data inhämtades från de 33 patienter som godkände detta: kön, ålder, visus (avstånd och nära) före behandlingens början, visus (avstånd och nära) omkring ett år efter första behandlingen samt antal erhållna injektioner. Dessutom efterfrågades den subjektiva upplevelsen av visus via telefonsamtal med patienterna.</p><p><strong>Resultat:</strong> Den genomsnittliga synskärpan före behandlingens början och ett år senare var i princip oförändrad både på avstånd och nära håll. Denna utvärdering visar därmed inte någon signifikant förändring av visus efter ett års behandling med Lucentis. Det noterades dock hög standardavvikelse, vilket pekar på stora individuella skillnader mellan patienterna. 65,6% (avstånd) och 59,4% (nära) av patienterna upplever att synskärpan är förbättrad eller den samma efter behandlingen med Lucentis.</p><p><strong>Slutsats:</strong> Utvärderingen visar inte någon signifikant förändring av visus efter ett års behandling med Lucentis på ögonkliniken i Kalmar. Eftersom visus hos patienter med AMD sjunker utan behandling, tyder detta på att Lucentisbehandlingen på ögonkliniken i Kalmar har effekt och fördröjer synnedsättningen. Behandlingen på ögonkliniken i Kalmar är dock inte lika effektiv som den har varit i studier med månatliga injektioner eller månatliga återbesök med OCT och visuskontroll inför beslut om ytterligare Lucentisinjektion ska ges.</p>

Heritable retinal degenerations dramatically affect individuals across the lifespan. Heritable degenerations with onset in childhood or young adulthood, such as the ABCA4- associated maculopathies, generally obey Mendelian segregation and are attributable to mutations within a single gene. Retinal degenerations with onset in late adulthood, such as age-related macular degeneration, are usually influenced by a complex constellation of genetic and environmental factors. This thesis applies several complementary, high-throughput genotyping platforms to identify relationships between specific heritable retinal phenotypes and genetic variation. This findings of this thesis will aid in the development of guidelines for inclusion in retinal gene therapy trials and help physicians refine their prognoses based on genetic information.

Bakgrund: Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) är den vanligaste orsaken till allvarlig synnedsättning hos den äldre delen av befolkningen i Europa, och övriga högutvecklade delar av världen. Sjukdomen finns i två olika former, en torr och en våt. De främsta riskfaktorerna för sjukdomen är åldern och hereditet, och dessa faktorer kan man inte påverka själv. Påverkbara riskfaktorer som diskuterats är bl.a. rökning, högt blodtryck, övervikt, kostsammansättning och exponering av UV-ljus. Av dessa faktorer är rökning den riskfaktor som är starkast sammankopplad med sjukdomen. Syfte: Studiens syfte är att med hjälp av litteratur ta reda på hur sambandet mellan rökning och AMD ser ut. Det som undersökts i de vetenskapliga studierna och som tas upp i det här arbetet är hur mycket risken att drabbas av AMD ökar för en rökare jämfört med en icke-rökare, samt om det hjälper att sluta röka för att minska denna risk. Metod: Arbetet har gjorts i form av en litteraturstudie. Vetenskapliga artiklar har sökts via sökmotorerna PubMed, Web of science och Google Scholar. Resultat: 9 artiklar som presenterar resultatet från studier som gjorts på relationen mellan rökning och AMD har valts ut och presenteras i detta arbete. Slutsats: Flertalet av studierna pekar på att det finns ett samband mellan rökning och AMD.  Risken ökar med antalet cigaretter som rökts under livstiden. Den ökade risken för AMD verkar finnas kvar upp till 20 år efter att en rökare slutat röka. Detta är en anledning för en person som röker att sluta röka redan vid tidig ålder.

Syfte: Syftet med arbetet var att utvärdera effekten av ett års behandling med Lucentis hos patienter med exsudativ åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) på ögonkliniken i Kalmar. Metod: Ett brev skickades till de 41 patienter som någon gång under 2008 eller januari 2009 hade fått minst en behandling med Lucentis på ögonkliniken i Kalmar. I brevet tillfrågades patienterna om uppgifter fick hämtas ur deras journaler. Följande data inhämtades från de 33 patienter som godkände detta: kön, ålder, visus (avstånd och nära) före behandlingens början, visus (avstånd och nära) omkring ett år efter första behandlingen samt antal erhållna injektioner. Dessutom efterfrågades den subjektiva upplevelsen av visus via telefonsamtal med patienterna. Resultat: Den genomsnittliga synskärpan före behandlingens början och ett år senare var i princip oförändrad både på avstånd och nära håll. Denna utvärdering visar därmed inte någon signifikant förändring av visus efter ett års behandling med Lucentis. Det noterades dock hög standardavvikelse, vilket pekar på stora individuella skillnader mellan patienterna. 65,6% (avstånd) och 59,4% (nära) av patienterna upplever att synskärpan är förbättrad eller den samma efter behandlingen med Lucentis. Slutsats: Utvärderingen visar inte någon signifikant förändring av visus efter ett års behandling med Lucentis på ögonkliniken i Kalmar. Eftersom visus hos patienter med AMD sjunker utan behandling, tyder detta på att Lucentisbehandlingen på ögonkliniken i Kalmar har effekt och fördröjer synnedsättningen. Behandlingen på ögonkliniken i Kalmar är dock inte lika effektiv som den har varit i studier med månatliga injektioner eller månatliga återbesök med OCT och visuskontroll inför beslut om ytterligare Lucentisinjektion ska ges.

Syfte: Att undersöka ifall ett ökat intag av antioxidanter via kost eller supplement kan förhindra uppkomst och progression av åldersrelaterad makuladegeneration, AMD. Metod: Granskning och sammanställning av publicerade forskningsresultat inom området. Resultat: Av 7 granskade studier visade 5 på en skyddande effekt mot uppkomst eller progression av AMD vid ett ökat intag av antioxidanter. Resterande 2 studier kunde inte finna något signifikant samband. Resultatet varierar för specifika antioxidativa ämnen i olika studier. Slutsats: Forskningen tyder på att ett ökat intag av antioxidanter, antingen via kosten eller supplement, skulle kunna förebygga och bromsa de skador som uppkommer vid AMD. Man bör dock ytterligare utreda eventuella negativa bieffekter vid höga doser av bland annat β-karoten och E-vitamin. Det behövs fler långtidsstudier för att fullt ut förstå samspelet mellan hur olika livsmedel och specifika antioxidanter tas upp och metaboliseras och hur dessa kan påverka uppkomst och progression av AMD.

No description available.

Zusammenfassung Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Erfahrungen mit intravitrealem Bevacizumab (Avastin®) bei exsudativer, altersabhängiger Makuladegeneration eingereicht von Roland Gib, geboren am 17.01.1981 in Homburg/Saar angefertigt an der: Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universität Leipzig betreut von: Prof. Dr. med. Peter Wiedemann eingereicht im April 2013 Einleitung Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) stellt mit der choroidalen Neovaskularisation (CNV) die häufigste Ursache für eine Erblindung in den westlichen Industrienationen dar. Bei der Erforschung der pathophysiologischen Entstehung hat man große Fortschritte gemacht. Durch multifaktorielle Alterungsprozesse und genetische Veranlagung kommt es zu einer Störung der funktionalen Einheit aus Photorezeptoren, retinalem Pigmentepithel und Bruch-Membran. Gesicherte Risikofaktoren stellen das zunehmende Alter, weibliches Geschlecht, genetische Prädisposition und Nikotinkonsum dar. Das Leitsymptom der CNV, der zentrale Gesichtsfeldausfall, entsteht überwiegend durch Einsprossen neugebildeter Gefäße aus der Choriokapillaris durch die Bruch-Membran in den subretinalen oder subpigmentepithelialen Raum. Diese neu einsprossenden Gefäße sind von minderer Qualität und schädigen durch Undichtigkeiten und Austritt von Blut die sensorische Netzhaut sowie das retinale Pigmentepithel. Das therapeutische Prinzip der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor- (VEGF-) Hemmung hat sich auch in der Behandlung der choroidalen Neovaskularisation bei altersabhängiger Makuladegeneration etabliert. Unter VEGF fasst man eine Gruppe von Proteinen zusammen, die in ihrer Funktion als Signakmoleküle unter anderem das Gefäßwachstum im Auge regulieren. Inhibitoren des VEGF, zu denen auch Avastin® (Bevacizumab) gehört, hemmen die Angiogenese und wirken der Ödembildung entgegen. Zahlreiche, durchgeführte Studien über den Einsatz von VEGF- Hemmern belegen das Potential in der Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration. In 58 der hier vorliegenden Arbeit wird über die Erfahrungen mit intravitrealem Bevcizumab (Avastin®) bei altersabhängiger Makuladegeneration an der Augenklinik des Universitäts-klinikums Leipzig berichtet. Material und Methoden 201 Augen von 201 Patienten (79 Männer, 122 Frauen) im mittleren Alter von 77 Jahren wurden in eine retrospektive, nicht randomisierte Studie eingeschlossen und vor Therapie mit Avastin®, nach zweieinhalb Monaten, nach fünf Monaten sowie nach acht Monaten untersucht. Die Auswahl der retrospektiv untersuchten Patienten erfolgte mit Hilfe des Zentralcomputers der Universitätsaugenklinik Leipzig unter Eingabe der ICD – 10 Verschlüsselung „Degeneration der Makula und des hinteren Pols“ (H35.5), des Such-begriffes „Avastin“ in den Operationsberichten und der Angabe des Zeitraumes März 2006 bis Dezember 2006. Die Akten der unter Nutzung des Zentralcomputers gefundenen Patienten wurden dann manuell ausgewertet. Bei 111 der 201 Patienten erfolgte eine Avastininjektion in das erkrankte Auge, bei 71 der 201 Patienten erfolgten zwei Avastininjektionen in das erkrankte Auge. Die übrigen 19 Patienten wurden nicht mit in die statistische Auswertung aufgenommen, da sie nicht an allen Nachuntersuchungen teilnahmen. Das Hauptaugenmerk bei der Auswahl der Parameter lag auf der Verlaufsbeschreibung von Visus und Läsionsgröße. Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte anhand nichtparametrischer (Spearman-Rho) Korrelation und unter Anwendung des U-Tests und des Wilcoxon-Tests. Ergebnisse Durch die intravitreale Behandlung mit Avastin® kam es in den therapierten Augen zu keiner signifikanten Änderung des Visus oder der Läsionsgröße. Der Visus bzw. logMAR blieb in der Gruppe mit einer Injektion zur ersten Nachkontrolle annähernd konstant (Visus 0,22 ≙ logMAR 0,77 zur präoperativen Untersuchung und Visus 0,23 ≙ logMAR 0,753 zur ersten Nachkontrolle nach zweieinhalb Monaten). Der Visus in der Gruppe mit zwei Injektionen blieb bis zur zweiten Nachkontrolle annähernd konstant (Visus 0,24 ≙ logMAR 0,68 zur präoperativen Untersuchung und Visus 0,26 ≙ logMAR 0,69 zur zweiten Nachkontrolle nach fünf Monaten). Ebenfalls blieb die Läsionsgröße in der Gruppe mit einer Injektion zur ersten Nachkontrolle annähernd konstant (Läsionsgröße 11,12 mm² zur präoperativen Untersuchung und 11,25 mm² zur ersten Nachkontrolle nach zweieinhalb Monaten). Ähnlich verhielt sich auch der Verlauf der Läsionsgröße in der Gruppe mit zwei 59 Injektionen (13,18 mm² zur präoperativen Untersuchung bzw. 11,65 mm² zur zweiten Nach-kontrolle nach fünf Monaten). Schlussfolgerungen Die hier vorliegende Arbeit entstand in einem Zeitraum, in dem noch keine einheitlichen therapeutischen Richtlinien zur Anti-VEGF-Therapie bei der neovaskulären, altersabhängigen Makuladegeneration vorlagen und die Behandlung als off-label-Therapie erfolgte. Obwohl keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Visus sowie der Läsionsgröße vor und nach intravitrealer Avastininjektion bestehen, erscheint die Therapie der AMD mit Avastin® dennoch klinisch sinnvoll, da der naturgemäß progrediente Verlauf der feuchten AMD deutlich verlangsamt oder sogar gestoppt werden konnte. So kann dem behandelten Patienten eine drohende Erblindung erspart werden. Weiter bleibt zu beachten, dass die Besserung des Visus bzw. logMAR sowie die Abnahme der Läsionsgröße in der hier vorliegenden Arbeit nicht nachzuweisen war, da die vergleichbaren Studien in der Regel über strikte Einschlusskriterien und Behandlungsanweisungen verfügten. Die Patienten der Leipziger Universitätsaugenklinik hat man dagegen retrospektiv untersucht. Es wurden auch Patienten mit viel schlechteren Ausgangswerten von Visus sowie Läsionsgröße therapiert und in dieser Arbeit untersucht. Hierdurch wurden sowohl der in anderen Studien berichtete Visusgewinn als auch die Läsionsgrößenreduktion unter Avastintherapie nicht erreicht. Durch intravitreale Injektionsverfahren von Avastin® wurden keine wesentlichen Komplikationen verursacht. Auch wurde über keine unerwünschten Nebenwirkungen berichtet, die man Avastin ® zuschreiben könnte. Zusammenfassend bot Avastin zum damaligen Zeitpunkt erstmalig eine sichere Therapie zur Stabilisierung der altersabhängigen Makuladegeneration. Mit der Zulassung von Lucentis Ende Januar 2007 und regelmäßigen Injektionen kam es zu einer Änderung der Therapieoptionen der CNV bei exsudativer AMD. Die Einjahres- und Zweijahresergebnisse der CATT- Studien zeigten, dass sich Lucentis und Avastin nicht signifikant bezüglich der Wirkung unterscheiden. Lucentis bietet jedoch aufgrund seiner Zulassung eine größere Sicherheit.

The purpose of this study is to examine the association between serum bilirubin and the development of age-related macular degeneration (AMD). The study design includes the utilization of a USA-nationally representative population based cross-sectional study in the National Health and Nutrition Examination Survey: specifically, the NHANES III and continuous NHANES from years 2005-2008. 15,501 survey participants from the NHANES studies chosen for this analysis were interviewed for demographic, behavioral, and medical information, put through a comprehensive medical examination segment, and a laboratory analysis portion. The 15,501 participants were chosen based on their age (40 and above) and the presence of fundus photographs. Fundus photographs were graded using standardized protocol to diagnose early and later AMD, which were combined to form the outcome "AMD" in a binary variable. Serum bilirubin levels were measured using spectrophotometry. Of the 15,501 participants in the study, 1305 (8.9%) were diagnosed with AMD. In a multivariate logistic regression adjusted for age, sex, smoking status, race, and serum C-reactive protein (CRP) levels, bilirubin was significantly associated with AMD (odds ratio, 0.728; confidence interval, 0.547-0.969; P value, 0.0296). The findings of this study indicate that the antioxidative effects of bilirubin may play protective role in the pathology of AMD.

Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness worldwide, affecting an estimated 50 million individuals aged over 65 years. Environmental and genetic risk-factors contribute to the development of AMD. An AMD-risk locus on chromosome 10q26 spans two genes, ARMS2 and HTRA1, and controversy exists as to which variants are responsible for increased risk of disease. Recent work suggests that HTRA1 expression levels are significantly increased in carriers of the risk haplotype associated with AMD. However, relatively little is known about the interactions, substrate specificity and roles in disease played by this secreted serine protease. This thesis aims to elucidate the potential role played by HTRA1 in AMD pathogenesis. A combination of tandem affinity purification (TAP) and yeast two-hybrid techniques was used to identify interacting partners of HTRA1. A number of proteins, with diverse roles in the alternative complement pathway, cell signaling, cell-matrix interactions, inflammation, angiogenesis and fibrosis, were identified. These are attractive candidates for further study as such processes are disturbed in AMD, implicating HTRA1 and its binding partners in disease development. One interacting partner, Complement Factor D (CFD), is a key activator in the alternative complement pathway. CFD, a 24 kDa serine protease, is expressed as an inactive zymogen, from which a signal peptide and activation peptide are cleaved before release of the mature, active protein into the circulation. In vitro studies show that CFD interacts with, and can be a substrate for, HTRA1. The interacting domain between the two proteins is localised to a region of 30 amino acids at the N-terminal end of proCFD. The 5 amino acid pro-peptide of CFD appears to be both necessary and sufficient for proteolysis of CFD by HTRA1. Investigation of the functional relevance of the interaction between HTRA1 and CFD shows that proCFD is cleaved by HTRA1, whilst mature CFD is not subjected to proteolysis. HTRA1-mediated cleavage of CFD forms an active protease, leading to activation of factor B in the alternative complement pathway in in vitro assays. Furthermore, a normal complement response is restored to CFD-depleted serum by addition of proCFD activated by HTRA1. Thus, an HTRA1- mediated increase in alternative complement pathway activity may explain a proportion of the AMD-risk attributed to the chr10q26 locus. Genetic and protein-based approaches were used to study the potential role of CFD in AMD pathogenesis, independent of an interaction with HTRA1. An intronic SNP, rs3826945, was significantly associated with increased risk of AMD in two British case-control cohorts, and in a combined meta-analysis with 4 additional cohorts from North America and Europe (p-value = 0.032, Odds Ratio = 1.112 in 4765 cases and 2693 controls). Assessment of copy number variation and sequencing of CFD did not identify any functional variants which may explain the association with disease. However, plasma levels of CFD were measured by ELISA in 751 AMD cases and 474 controls, and were found to be significantly elevated in AMD cases compared to controls (p-value = 0.00025). This further implicates complement activation in AMD pathogenesis, and makes CFD an attractive candidate for therapeutic intervention. An alteration in the level of activated CFD, possibly mediated via an interaction with HTRA1, either at the systemic or local tissue level, may play a role in disease development and progression.

The aims of this research were to investigate polymer fibre morphology, overall mat morphology, mechanical properties and general handling of the mats, and ideal mat thickness in order to fabricate a suitable substrate for potential use in cell transplantation for application as a permanent substrate for the treatment of dry age-related macular degeneration (AMD). Polystyrene (PS), poly(ethylene terephthalate) (PET) and polyurethane (PU) were electrospun to ascertain the ideal electrospinning parameters to reproducibly obtain fibres to construct a mat as a potential candidate for a replacement Bruch’s membrane (BM). After identifying the ideal spinning parameters, mats were fabricated, their fibre morphology, overall mat morphology, and handling during processing were examined. This allowed the shortlisting of PS and PET substrates, which were suitable to be taken forward for further testing and cell culture. PU was found to be unsuitable as it had a tendency to become entwined and stick to itself, which would destroy the gross mat morphology. Therefore PU was excluded from further testing. Further handling, both quantitative and qualitative, and thickness and porosity were tested for PS and PET mats. Electrospun PET demonstrated greater handling and durability properties compared to PS mats, which were more fragile. PET was able to withstand twisting, folding, and rolling, whereas PS could not undergo twisting and fell apart. PS mats were thicker and more porous compared to PET mats, which was attributed to the widely spaced placement of the larger PS fibres and the fluffy gross morphology of the PS mats, in comparison to the closer fibre placement of the smaller PET mats which had a smooth gross mat morphology. Considering this, PS mats were compressed and thickness and porosity was reduced, while maintaining its fibrous structure. However the compressed PS mats became extremely fragile and could not withstand much handling. Although PET mats were thinner than PS mats, it did not match the native BM thickness and so experiments in varying collection time during electrospinning to match the native BM thickness were undertaken. Tensile tests, thickness and porosity measurements showed that PET tensile properties, thickness, and porosity reduced with reduced collection time. For the purposes of surface treatment and cell culture, uncompressed mats collected for 60 minutes were used since sufficient PS fibres were able to be collected to form a mat that was able to withstand processing at this collection time. Effect of UV/ozone surface treatment was tested for both PS and PET mats. Treatment of both substrate types affected protein adsorption, with evidence of aminolysis observed on PET substrates. Short-term initial growth and survival of retinal pigment epithelial cells (RPE cells) on electrospun, surface oxidised PS and PET was investigated. Untreated PS did not support cell proliferation and although treated PS did, the resultant RPE cell morphology was undesirable, therefore was not taken forward to long term cell culture. Treated and untreated PET supported cell proliferation, and was taken forward to the long term culture study, where cells exhibited the desired monolayer morphology. In this work it has been demonstrated that electrospun PET may potentially be a suitable candidate as cell carrier substrate for subsequent implantation in application towards AMD treatment.