Parmi les tumeurs cérébrales primaires, les gliomes sont les tumeurs les plus fréquemment rencontrées. Les glioblastomes (GBM) représentent 60 à 70% de ces tumeurs et malgré de récents progrès dans leur traitement, leur pronostic reste sombre. Les gliomes malins sont caractérisés par une prolifération cellulaire importante, un taux élevé de néo-angiogenèse et une migration diffuse des cellules tumorales gliales dans le parenchyme cérébral, ce qui rend impossible une résection chirurgicale complète. De plus, les cellules gliales tumorales migrantes opposent une résistance particulière aux traitements chimiothérapiques de type pro-apoptotique, causant une récidive quasi inévitable de ce type de tumeur. La compréhension des aspects moléculaires à la base de la prolifération, de la migration et de la chimiorésitance des cellules gliales tumorales est donc essentielle pour élaborer des approches ciblées capables d’entraver ces processus. La littérature mentionne plusieurs stratégies qui permettraient, en théorie, de court-circuiter la résistance à l’apoptose des cellules tumorales gliales migrantes. Il s’agirait entre autres :<p>- de réduire le taux d’activation des voies de signalisation contrôlées par PI3K /Akt /mTOR et NFkappaB, qui diminuerait le taux de croissance des gliomes malins, ainsi que le taux de migration des cellules tumorales isolées dans le parenchyme cérébral;<p>- de réduire le taux de migration des cellules tumorales gliales afin de restaurer un certain degré de sensibilité à des agents chimiothérapiques pro-apoptotiques;<p>- d’endiguer l’export des agents chimiothérapiques par les pompes à efflux surexprimées dans les gliomes <p>- d'induire d’autres processus de mort cellulaire que l’apoptose, car les cellules tumorales gliales migrantes sont plus sensibles à d’autres formes de mort cellulaire.<p>Ces besoins de nouvelles stratégies thérapeutiques ont motivé ce travail qui se focalisera sur le potentiel antitumoral des ligands du R-sigma1 dans les glioblastomes. Ainsi, nous montrerons que les ligands des Rs-sigma sont capables de produire certains des effets visés dans les stratégies ci-dessus, dont la réduction de la prolifération et de la migration des cellules cancéreuses avec une certaine potentialisation des chimiothérapies. Ces propriétés ouvrent de nouvelles perspectives en thérapie anticancéreuse pour cette famille de ligands, dont plusieurs membres sont déjà utilisés depuis de nombreuses années comme antipsychotique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

<p>Anti-psychotic drug (APD) administration can induce movement disorders including tardive dyskinesia (TD), characterized by abnormal movements of the oro-facial region and occasionally the trunk and limbs. The most widely accepted model of TD is the APD-induced vacuous chewing movement (VCM). While the mechanism of induction of TD remains unclear, there are two prevailing hypothesis: oxidative stress and dopamine supersensitivity. Currently available APDs antagonize dopamine D2 receptors (D2R) which can result in excessive dopamine accumulation and oxidation which was demonstrated to induce striatal neurodegeneration and increased oxidative stress. The dopamine supersensitivity hypothesis proposes that APD treatment causes an up-regulation of high affinity D2Rs to compensate for D2R antagonism. Curcumin, a derivative of turmeric, has been demonstrated to affect dopamine levels and hold significant anti-apoptotic potential. Thus, the goal of this study was to investigate curcumin’s potential to prevent haloperidol-induced behavioural and biochemical abnormalities. Four groups of rats were treated daily: control; haloperidol (at 2mg/kg intra-peritoneally); curcumin (at 200mg/kg orally in jello) and curcumin plus haloperidol. VCMs, catalepsy and locomotor activity were assessed. Animals were sacrificed and tissues removed for qPCR, immunoblot, receptor binding, and UPLC assessments. At day14 there was a significant increase in VCMs and catalepsy following haloperidol treatment, which was prevented by curcumin treatment. However, curcumin did not alter locomotor activity. Curcumin was demonstrated to increase the expression of the anti-apoptotic molecule BclXL and to increase striatal D2Rs. These investigations support the potential of curcumin in the prevention of TD and provide insight into the complex pathophysiology of this disorder.</p> / Doctor of Philosophy (Medical Science)