La chimiorésistance est un enjeu majeur dans la prise en charge des patients atteints de cancers digestifs et peut se manifester par l’efflux de molécules cytotoxiques via la surexpression des transporteurs ABC. Le facteur de transcription CDX2 est un régulateur important de l’identité intestinale et agit comme gène suppresseur de tumeur dans le côlon. Il pourrait être impliqué dans des phénomènes de chimiorésistance des cancers colorectaux (CCR) car le transporteur MDR1/ABCB1 correspond à un de ses gènes cibles. Nous avons confirmé le rôle de CDX2 dans la chimiorésistance des CCR. Nous avons montré par une approche translationnelle, que la surexpression de CDX2 était impliquée dans la résistance au 5-fluorouracile (5-FU) dans les CCR. Le transporteur du 5-FU ABCC11 a été identifié comme gène cible de CDX2 dont l’activité contribue à la résistance au 5-FU des cellules cancéreuses coliques. L’expression d’ABCC11 corrèle avec celle de CDX2 dans les CCR humains mais également avec celle de la DYPD, enzyme impliquée dans le catabolisme du 5-FU. Cette étude montre pour la première fois que CDX2 contribue à la chimiorésistance au 5-FU en impliquant des mécanismes régulant son métabolisme. / Chemoresistance represents a major drawback in digestive cancers’ management and may be achieved particularly through active efflux of the drug through overexpression of ABC transporters The transcription factor CDX2 is a master regulator of intestinal identity that acts as a tumor suppressor in the colon and may be important for drug resistance in colorectal cancer (CRC) as MDR1/ABCB1 was recently identified as one of its target genes. Here, we confirmed the role of CDX2 in the chemoresistance of CRC. We showed through a translational approach that CDX2 overexpression is implicated in 5-fluorouracil (5-FU) chemoresistance in CRC and described the molecular mechanisms implicated in this finding. We identified the 5-FU transporter ABCC11 as a new transcriptional target of CDX2 whose activity contributes to the 5-FU-chemoresistance of colon cancer cells. Remarkably, CDX2 expression correlates with the expression of ABCC11 in human colon tumors, but also with the one of the DPYD, enzyme involved in the 5-FU break down. Thus, our study links for the first time CDX2 to the 5-FU metabolism and provides a molecular mechanism for its impact on 5-FU-based chemotherapy.

Parmi les tumeurs cérébrales primaires, les gliomes sont les tumeurs les plus fréquemment rencontrées. Les glioblastomes (GBM) représentent 60 à 70% de ces tumeurs et malgré de récents progrès dans leur traitement, leur pronostic reste sombre. Les gliomes malins sont caractérisés par une prolifération cellulaire importante, un taux élevé de néo-angiogenèse et une migration diffuse des cellules tumorales gliales dans le parenchyme cérébral, ce qui rend impossible une résection chirurgicale complète. De plus, les cellules gliales tumorales migrantes opposent une résistance particulière aux traitements chimiothérapiques de type pro-apoptotique, causant une récidive quasi inévitable de ce type de tumeur. La compréhension des aspects moléculaires à la base de la prolifération, de la migration et de la chimiorésitance des cellules gliales tumorales est donc essentielle pour élaborer des approches ciblées capables d’entraver ces processus. La littérature mentionne plusieurs stratégies qui permettraient, en théorie, de court-circuiter la résistance à l’apoptose des cellules tumorales gliales migrantes. Il s’agirait entre autres :<p>- de réduire le taux d’activation des voies de signalisation contrôlées par PI3K /Akt /mTOR et NFkappaB, qui diminuerait le taux de croissance des gliomes malins, ainsi que le taux de migration des cellules tumorales isolées dans le parenchyme cérébral;<p>- de réduire le taux de migration des cellules tumorales gliales afin de restaurer un certain degré de sensibilité à des agents chimiothérapiques pro-apoptotiques;<p>- d’endiguer l’export des agents chimiothérapiques par les pompes à efflux surexprimées dans les gliomes <p>- d'induire d’autres processus de mort cellulaire que l’apoptose, car les cellules tumorales gliales migrantes sont plus sensibles à d’autres formes de mort cellulaire.<p>Ces besoins de nouvelles stratégies thérapeutiques ont motivé ce travail qui se focalisera sur le potentiel antitumoral des ligands du R-sigma1 dans les glioblastomes. Ainsi, nous montrerons que les ligands des Rs-sigma sont capables de produire certains des effets visés dans les stratégies ci-dessus, dont la réduction de la prolifération et de la migration des cellules cancéreuses avec une certaine potentialisation des chimiothérapies. Ces propriétés ouvrent de nouvelles perspectives en thérapie anticancéreuse pour cette famille de ligands, dont plusieurs membres sont déjà utilisés depuis de nombreuses années comme antipsychotique. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished